CN101302208B - 抑制谷胱甘肽s-转移酶活性的化合物、其制备方法、其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了已知的5个化合物具有抑制谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)创新活性，及其在辅助治疗肿瘤中的应用。已知化合物系GSTs抑制活性化合物，包括：(Z)-藁本内酯、当归酸(z)-藁本内酯-11-醇酯、藁本内酯的二聚体、阿魏酸松伯醇酯、(3Z，3Z′)-6.8′，7.3′双藁本内酯。体外筛选试验表明，这些化合物对GSTs有较好的抑制活性，且抑制类型明确。由于GST在肿瘤多药耐药逆转中起到的重要作用，通过抑制GST的活性，化合物增强抗肿瘤药物的敏感性，逆转肿瘤细胞对抗肿瘤药物的耐药性。
Description
技术领域
本发明涉及几种有效活性成分在GSTs活性抑制及肿瘤多药耐药逆转方面的新的药理作用及其在肿瘤治疗和预防中的作用，涉及化合物在医药中的应用，属于西药领域。
背景技术
肿瘤多药耐药(MDR)指肿瘤细胞接触某种化疗物后，不仅对该药物产生耐药性，而且对其他化学结构、药理机制完全不同的药物产生交叉耐药性，属于独特的广谱耐药现象。MDR逆转剂一直是解决化疗药物治疗肿瘤的热点，其可作为化疗增敏剂，缩短癌症治疗周期，节约治疗成本，明显改善癌症病人的生存质量，提高病人生存率。
谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)在MDR敏感的肿瘤细胞中高度表达，参与还原型谷胱甘肽(GSH)分子上硫原子对各种内源和外源性底物(包括各种抗癌药物)的亲核进攻，催化GSH与底物的结合，形成一种易排泄的水溶性复合物，促进抗癌药物从胆汁或肾脏排泄，所以GST表达增加或活性增强，引发耐药性。
人胞质GST具有基因多态性，它们根据基因结构的不同又具体分为π、μ、α、ω、ξ、θ、δ七个亚型。其中和MDR关系最密切的
GST-π型和GSTp1-1型，在恶性肿瘤组织中高表达，常作为恶性肿瘤的标志物和逆转多药耐药的靶点。
谷胱苷肽-S-转移酶-π(GST-π)的活性在某些类型的癌症患者中有显著的升高并且在癌症细胞对抗癌药物抗药性的形成过程中起着重要的作用。抑制过量表达的GST-π酶的活性将有助于克服肿瘤细胞的耐药性，因此，GST-π被认为是一个潜在的筛选抗癌药物增敏剂的靶位点。
发明内容
本发明首先要解决的技术问题是提供一类能够有效抑制谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)的活性(尤其是可有效抑制GST-π和GSTp1-1的活性)的化合物。
本发明首先要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
能够有效抑制谷胱甘肽S-转移酶(GSTs)活性的化合物，其结构式为式(I)-(V)所示：
其中，式(I)化合物为(Z)-藁本内酯((Z)-ligustilide)；式(II)化合物为当归酸(z)-藁本内酯-11-醇酯(angeloylsenkyunolide F)；式(III)化合物为藁本内酯的二聚体(Tokinolide B)；式(V)化合物为阿魏酸松伯醇酯(coniferylfemlate)；式(IV)化合物为(3Z，3Z′)-6.8′，7.3′-双藁本内酯[(3Z，3Z′)-6.8′，7.3′-Diligustilide]。
上述(I)-(V)所示的化合物可按照文献所公开的方法进行制备(LU xin-hua，ZHANG Jin-ju，LIANG Hong.Chemical Constituentsof Angefica sinensis.Journal of Chinese PharmaceuticalSciences 21304，13(1)：1-3；路新华，梁鸿，赵玉英。当归中藁苯内酯类化合物的分离与结构鉴定中国中药杂志2003，28(5)：423-425)。
作为参考，也可按照以下方法制备得到上述(I)-(V)所示的化合物。
一种制备上述(I)-(V)所示化合物的方法，包括：
(1)将归根粉碎后，用95％乙醇渗滤，提取液减压浓缩至浸膏，备用；
(2)将浸膏依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取，回收溶剂；将所回收的石油醚部分上常压硅胶柱色谱，用正己烷-丙酮进行梯度洗脱，依次收集洗脱液，得到9份洗脱液；
(3)将第1份洗脱液经硅胶柱色谱，高效液相色谱(HPLC)制备得式(I)化合物(P2)((Z)-藁本内酯)，式(IV)化合物(P3)((3Z，3Z′)-6.8′，7.3′-双藁本内酯，56.5mg)；将第2份洗脱液经硅胶柱色谱，高效液相色谱(HPLC)制备得化合物式(III)化合物(P14)(Tokinolide B)；将第3份洗脱液经硅胶柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱和制备型薄层色谱(TLC)得化合物式(II)化合物(P7)(当归酸(z)-藁本内酯-11-醇酯)；将第6份洗脱液经硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶色谱得式(V)化合物(P16)(阿魏酸松伯醇酯)。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种辅助治疗肿瘤的药物组合物，该药物组合物由治疗上有效量的(I)-(V)所示的任意一种化合物和药学上可接受的赋形剂或载体组成。
将本发明的上述(I)-(V)所示的任意一种化合物中加入制备不同剂型时所需的各种辅料或药学上可接受的赋形剂或载体后，以常规的药物制剂方法可制备成任何一种适宜的临床制剂，例如可以是注射剂(粉针、冻干粉针、水针、输液等)、片剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊、滴丸等。其中，所述的辅料可以是抗氧络合剂、填充剂、骨架材料等；所述的药学上可接受的载体是木糖醇、甘露醇、乳糖、果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚乙烯吡咯烷酮、低分子右旋糖酐、氯化钠、葡萄糖酸钙或磷酸钙中的一种或几种，优选为甘露醇或乳糖。
本发明通过一系列体外筛选试验表明，本发明化合物具有对GSTs，尤其是对于GSTπ、GSTp1-1型谷胱甘肽S-转移酶有较好的抑制活性。由于GSTπ和GSTp1-1在肿瘤多药耐药逆转中起到的重要作用，通过抑制GSTπ和GSTp1-1的活性，在癌症治疗中，本发明化合物可与抗肿瘤用药联合使用，可有效增强肿瘤对抗肿瘤药物的敏感性，在肿瘤的辅助治疗中发挥重要作用，具有重要的药物应用前景。
附图说明
图1人源谷胱甘肽转移酶酶标曲线；
图2阳性对照依他尼酸(EA)抑制曲线；
图3酶动力学Harnes曲线；
图4当归酸(z)-藁本内酯-11-醇酯(P7)-对人源(A)和鼠源GSTs(B)抑制曲线(作为摘要附图)；
图5Tokinolide B(P14)对人源和鼠源GSTs抑制曲线；
图6阿魏酸松伯醇酯(P16)对人源和鼠源GSTs抑制曲线；
图7阿魏酸松伯醇酯(P16)对谷胱甘肽S-转移酶动力学抑制类型试验结果；
图8藁本内酯二聚体(P14)对谷胱甘肽S-转移酶动力学抑制类型试验结果；
图9当归酸(z)-藁本内酯-11-醇酯(P7)对谷胱甘肽S-转移酶动力学抑制类型试验结果；
图10EA(阳性药依他尼酸)的harnes曲线；
图11P7对双底物中1-氯-2，4-二硝基苯(CDNB)底物抑制类型结果；
图12P14对双底物中1-氯-2，4-二硝基苯(CDNB)底物抑制类型结果；
图13P16对双底物中1-氯-2，4-二硝基苯(CDNB)底物抑制类型的结果；
图14P16对双底物中谷胱甘肽(GSH)底物抑制类型结果；
图15P7对双底物中谷胱甘肽(GSH)底物抑制类型结果；
图16P16对双底物中谷胱甘肽(GSH)底物抑制类型结果；
图17以数据库文件1GLP结果为参照，P14与酶分子活性位点对接打分结果；P14与酶分子活性位点形成三个氢键，化合物五元环上的氧和ARG13生成两个氢键，另一个五元环的氧与GLN5 1生成一个氢键。打分为-11.8；
图18以数据库文件1GLP结果为参照，P16化合物与Trp38，Lys44和GLN51共形成三个氢键，打分为-16.7；
图19以数据库文件1GLP结果为参照，P7-化合物与ARG13形成四个氢键，打分为-10.3；
图20以数据库文件2GSS结果为参照，依他尼酸与酶分子活性位点对接打分结果；打分为-13.3。TYR108和羰基氧，羧基上的羰基氧和Leu52，羟基氧和GLN51形成氢键。2GSS大分子酶中，氧为红色，氢为绿色，氮为蓝色；
图21依他尼酸的结构式；
图22以数据库文件2GSS结果为参照，P14与酶分子活性位点的分子对接打分结果；打分为-4.0五元环上的羰基氧与LYS42，另一个五元环上的氧与GLN1形成氢键；
图23 以数据库文件2GSS结果为参照，P16与酶分子活性位点的分子对接打分结果；打分为-11.0化合物苯环上的羟基氢与VAL35氧形成氢键，苯环甲基氧与TYR106末端氢，苯环上的羟基氧和TYP7的羟基氢形成氢键。能够完全进入酶活性腔，抑制酶活性；
图24 以数据库文件2GSS结果为参照，P7与酶分子活性位点的分子对接打分结果；打分为-3.6，化合物五元环上的氧与ASN形成一个氢键；
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1本发明化合物的制备
当归根(10Kg)粉碎后，用95％乙醇渗滤，提取液减压浓缩至浸膏；浸膏依次用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，回收溶剂，石油醚部分得油状物400g，乙酸乙酯部分油状物得24.6g；将石油醚部分经常压硅胶柱色谱，正己烷-丙酮梯度洗脱得9份洗脱液；第1份洗脱液经硅胶柱色谱，HPLC制备得化合物P2(式(I)化合物：(Z)-藁本内酯，300.9mg；淡黄色油状物，有香味。分子式：C12H14O2，分子量：190.24。UVλmax EtOH：270nm，322nm)，P3(式(IV)化合物：(3Z，3Z′)-6.8′，7.3′-双藁本内酯，56.5mg；无色柱状结晶，分子式：C24H28O4；分子量：380.48)；第2份洗脱液经再次硅胶柱色谱，HPLC(制备得化合物P14(式(III)化合物：Tokinolide B，40.0mg；无色棒状结晶(甲醇)，分子式：C24H28O4；分子量：380.48；UVλmax EtOHnm：202，220(sh)，282)；第3份洗脱液经再次硅胶柱色谱、Sephadex LH-20柱色谱和制备型TLC得化合物P7(式(II)化合物：当归酸(z)-藁本内酯-11-醇酯，46.2mg；为黄色粘稠油状物，UVλmax EtOH：278，326。分子由(Z)-11-羟基蒿本内酯(senkyunolideF)[3]及当归酸(angelic acid)两部分组成，分子量为288)。第6份洗脱液经再次硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶色谱)得化合物P16(式(V)化合物：阿魏酸松伯醇酯，249.0mg；为淡黄色粘稠油状物，分子量为356，分子式为C20H20O6。UVλmax EtOH：272nm，298nm，320nm)。
试验例1高通量GSTs抑制剂筛选和体系验证实验
为了筛选新的抗癌药物增敏剂，本试验建立了一个GST-π酶抑制剂的高通量筛选模型，该模型以CDNB和GSH为底物，选用人源GSTS(fromhuman placemta，主要为GSTπ和θ型)和鼠源(from rat liver)GSTs，在96孔板上通过对340nm处吸光度的变化来检测样品对GST-π酶的抑制活性。经过初筛和复筛，浓度依赖-量效关系曲线验证，从10800个待测化合物中筛选到了5个能够有效抑制谷胱甘肽S-转移酶活性的化合物(实施例1所制备的5个化合物，即P2、P3、P7、P1 4和P16)。
GST活性测定方法
根据Habig的GST测活方法，进行修改使成为适合于384孔板高通量筛选的测活方法。GST酶抑制剂活性的测定原理是：以1-氯-2，4-二硝基苯(CDNB)、还原型谷胱苷肽(GSH)为底物，在谷胱苷肽转移酶的作用下，生成复合物CDNB-SG，该复合物在340nm下呈现最大的吸收值，GST酶活性的与反应前后光吸收值的变化(ΔOD)呈线形关系，通过测定加入样品前后酶活性的变化即可测得样品对GST酶的抑制活性。
GSTs酶活性抑制率的计算方法：
对照、空白为4个对照孔、空白孔剔除异常值后的平均值。
取抑制率大于50％的样品作为阳性样品。
体系验证采用酶标曲线绘制。阳性对照化合物依他尼酸(Ethacrynic acid，SigmaE4754)抑制曲线和半数有效抑制浓度(IC50)，以及酶动力学Harnes曲线绘制的方法：酶标曲线见图1，酶标曲线以酶单位/毫升(units/米兰)为横坐标，吸光度(OD)值为纵坐标绘图，呈极好的线性关系，R2＝0.997和0.9969，证明在线性范围内，该方法作为检测酶活性的方法数据可靠。
阳性对照抑制曲线绘制和IC50的测定实验方法：将阳性对照化合物依他尼酸用二甲基亚砜(DMSO)配制成10mM溶液，并逐级稀释8个梯度。使用试验例一测活方法在384孔板的样品测定孔中分别加入逐级稀释的1μl的待测样品、10μl酶液(from human placemta)，一定浓度的GSH底物和(CDNB)底物溶液10ul，设置对照和空白孔。37℃测定30min内测定各孔在340nm波长处的吸光度差值(ΔOD)，进行抑制曲线绘制和IC50的测定，对人源GST酶的抑制曲线分别见附图(图2)。阳性对照化合物依他尼酸显示对GSTs良好的抑制活性，抑制曲线呈好的S型，浓度依赖关系明显，IC50＝5.57μM，与文献报道相一致，证明该方法稳定可靠。
酶动力学曲线按照相关Harnes曲线(图3)绘制方法得到，曲线中酶为来源于人胎盘的GSTs酶。其中，直线关系明显，回归方程R2＝0.9861，米氏常数Km＝51.63μM，Vmax＝25.36μMol/L.min与文献报道相一致。(参考文献：1.Ahokas JT，Nicholls FA，RavenscroftPJ and EmmersonBT，Inhibition of purified rat liver glutathioneS-transferase isoenzymes by diuretic drug；.BiochemPharmacol34：2157-2161.1985；2.王健，任金红，林斌等，谷胱甘肽-S-转移酶π研究进展。中国药物化学杂志2005，15(4)：251-256；3.JAN H.T.M.PLOEMEN，BEN VAN OMMEN，PETER J.VANBLADEREN.INHIBITION OF RAT AND HUMAN GLUTATHIONES-TRANSFERASE ISOENZYMES BY ETHACRYNIC ACID AND ITSGLUTATHIONE CONJUGATE.Biochemical Phormncology.Vol.40.No.7，pp.1631-1635.)
实施例3本发明化合物抑制GSTs活性评价实验
将实施例1所制备的5个本发明化合物(P2、P3、P7、P14和P16)分别用二甲基亚砜(DMSO)配制成10mM溶液，并逐级稀释8个梯度。采用试验例1中阳性对照所用测活方法进行抑制曲线绘制和IC50的测定。经活性测定，5个本发明化合物均显示出对GST良好的抑制活性。P7、P14、P16对鼠源和人源GST(主要是GST-π，来源于人胎盘)的抑制曲线分别见图4-6，它们对GST抑制作用的IC50如下表1所示。
表1本发明化合物抑制人胎盘GSTs活性测定结果
表2本发明化合物抑制鼠肝GSTs活性测定结果
实验结果表明：本发明式(I)-(V)化合物均具有较好抑制GSTs的活性的功效，对人、鼠的GSTs均有很强的抑制活性，IC50较低；特别是阿魏酸松伯醇酯对人源的GSTsIC50仅为0.57μM，是一个难得的抑制剂，(Z)-藁本内酯和Tokinolide B均具有很高的抑制GSTs活性，当归酸(z)-藁本内酯-11-醇酯和(3Z，3Z′)-6.8′，7.3′-双藁本内酯的抑制活性略低于以上各化合物，但也具有很高的抑制活性。
试验例3本发明化合物对谷胱甘肽S-转移酶的抑制作用和酶动力学抑制类型确定实验
根据与酶作用方式和反应特征的不同，可将酶抑制剂对酶的抑制作用分为可逆性抑制作用和不可逆抑制作用。可逆性抑制作用是抑制剂与酶分子之间发生可逆性的结合，这种结合一般是通过非共价键或弱键合作用来发挥作用，可用稀释或凝胶过滤方法将抑制剂除去。一般药物与酶的结合应为可逆性抑制，因此判断化合物是否为可逆性抑制是评价化合物的重要指标。
以酶单位/毫升为横坐标，以吸光度(OD)为纵坐标作图，加入使抑制率分别为20％和50％的化合物与未加化合物的直线相交于原点，可判断本发明化合物为可逆性的GSTs抑制剂(图7、图8和图9)。图中化合物P16为阿魏酸松伯醇酯(coniferylfemlate)，P14为藁本内酯二聚体(Tokinolide B)，P7为当归酸(z)-藁本内酯-11-醇酯(angeloylsenkyunolide F)抑制剂类型均为可逆抑制。
酶的可逆性抑制作用的动力学类型：用动力学方法可以来区分抑制剂对酶的可逆性抑制作用，一般分为四种类型：竞争性抑制作用，反竞争性抑制作用，非竞争性抑制作用和混合竞争性抑制作用。
竞争性抑制作用(competitive inhibition)：抑制剂(I)与酶(E)的活性中心结合，可以阻止底物与酶的结合，同时底物与酶活性中心的结合也可以阻止酶与抑制剂的结合，即抑制剂和底物竞争酶的同一结合位点，称为竞争性抑制作用，见图3-6。具有竞争性抑制作用的酶抑制剂称为竞争性可逆抑制剂。
非竞争性抑制作用(noncompetitive inhibition)：底物S和抑制剂I与酶的结合完全地互不相关，既不排斥也不促进。S可和游离的E结合，也可和IE复合体结合。同样I可和游离E结合，也可和ES复合体结合，但IES不能释放出产物，同样，非竞争性抑制作用在单底物反应中不太多见，一般多见于在双底物反应的抑制中。
(1)对双底物中CDNB底物抑制类型确定方法
在384孔板的样品测定孔中分别加入(或不加入)两个浓度的1μl的待测样品(5个本发明化合物和阳性对照药依他尼酸)、10μl酶液(from human placemta)，后各孔中加入浓度为2.5mmol/L的GSH底物10μl和不同浓度的1-氯-2，4-二硝基苯(CDNB)底物溶液10ul，设置对照和空白孔。37℃测定5min内测定各孔在340nm波长处的吸光度差值(ΔOD)，绘制Harnes曲线，如图11-13所示，根据曲线形状可判定本发明所涉及化合物对以CDNB为底物的抑制剂类型为可逆竞争性抑制剂，同时依他尼酸的抑制类型也为竞争性抑制剂，与文献报道一致，再次验证了活性测定方法的可靠性。(参考文献：王健，任金红，林斌等，谷胱甘肽-S-转移酶π研究进展。中国药物化学杂志2005，15(4)：251-256)
(2)对双底物中谷胱甘肽(GSH)底物抑制类型确定方法
在384孔板的样品测定孔中分别加入(或不加入)两个浓度的1μl的待测样品(5个本发明化合物和阳性对照药依他尼酸)、10μl酶液(from human placemta)，后各孔中加入浓度为2.5mmol/L的CDNB底物10μl和不同浓度的谷胱甘肽(GSH)底物溶液10ul，设置对照和空白孔。37℃测定5min内测定各孔在340nm波长处的吸光度差值(ΔOD)，绘制Harnes曲线，如图14-16所示，根据曲线形状可判定本发明化合物对以GSH为底物的抑制剂类型为可逆非竞争性抑制剂，符合双底物抑制类型特征。
试验例4采用药物理性分子设计手段评价本发明化合物的活性
20世纪90年代，药物分子设计(包括分子模拟和计算机辅助药物分子设计)已作为一种实用化的工具介入到了药物研究的各个环节，成为一种与高通量筛选互补的实用化工具，加入到了创新药物研究的工作流程(pipeline)中，并已成为创新药物研究的核心技术之一。
药物设计方法可以分成两类，即基于小分子的药物设计(ligand-based drug design，LBDD)和基于受体生物大分子结构的药物设计(structure-based drug design，SBDD)[4]如基于生物大分子三维结构的分子对接(molecular docking)方法和基于药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法等SBDD根据受体或酶生物大分子(蛋白质、核酸等)的三维结构[晶体结构、核磁共振(NMR)结构、低温电镜结构或计算机模拟结构]，用理论计算和分子模拟方法建立小分子-受体或酶复合物的三维结构，预测小分子-受体的相互作用。
20世纪80年代，Kuntz发展了分子对接(docking)方法：一种模拟小分子与生物大分子结合三维结构及其结合强度的计算方法，并发展了第一个分子对接程序DOCK。在DOCK的基础上发展了一系列分子对接方法，如FlexX AutoDock、GOLD和GAsDock等。
分子对接的虚拟筛选方法基本流程如下(1)将本发明中的活性小分子化合物结构的信息进行原子类型和化学键归属，将2D结构转变成三维(3D)结构并进行结构优化，组成3D小分子数据库；(2)对生物大分子(蛋白质)进行质子化和原子电荷归属，并进行结构优化，确定小分子结合位点，构建计算网格；(3)将3D小分子数据库中的每个化合物对接到生物大分子的活性位点，并进行打分——计算小分子-生物大分子的结合强度(结合自由能)；(4)根据打分的结果挑选化合物(打分比较高的分子)，进行类药性评价
本试验例实验设计基于SBDD的虚拟筛选技术SBVS，采用理性药物设计(Rational drug design)Triplos 7.0软件包中FLEX X分子对接打分，对GST蛋白三维数据库文件1GLP(MOUSE LIVERGLUTATHIONE S-TRANSFERASE YFYF(CLASS PI)COMPLEXED WITHGLUTATHIONE SULFONIC ACID)，2GSS(HUMAN GLUTATHIONES-TRANSFERASE P1-1 IN COMPLEX WITH 2 ETHACRYNIC ACID)进行结构优化，选择6.5埃以内的大分子结构，以GLUTATHIONE SULFONIC ACID和依他尼酸作为配体的结构作为参照，将该发明中所涉及化合物与酶分子活性位点进行对接。
通过分子对接结果，可以看出通过实施例2所述筛选方法得到的本发明化合物，能够很好的进入酶分子活性腔，打分结果较高，筛选活性高的化合物其打分结果也高，显示出与高通量筛选结果的很好的互补性，两种方法评价结果一致。
1.以数据库文件1GLP结果为参照的分子对接打分结果。试验结果分别见图17-19。
从试验结果可以看出：P14与酶分子活性位点形成三个氢键，化合物五元环上的氧和ARG13生成两个氢键，另一个五元环的氧与GLN51生成一个氢键。打分为-11.8(图17)；P16化合物与Trp38，Lys44和GLN51共形成三个氢键，打分为-16.7(图18)；P7-化合物与ARG13形成四个氢键，打分为-10.36(图19)；
2.以数据库文件2GSS结果为参照的分子对接打分结果；试验结果分别见图20-24；
从试验结果可见：P14的打分为-4.0，五元环上的羰基氧与LYS42，另一个五元环上的氧与GLN1形成氢键(图22)；P16的打分为-11.0，化合物苯环上的羟基氢与VAL35氧形成氢键，苯环甲基氧与TYR106末端氢，苯环上的羟基氧和TYP7的羟基氢形成氢键。能够完全进入酶活性腔，抑制酶活性(图23)；P7的打分为-3.6，化合物五元环上的氧与ASN形成一个氢键(图24)。
总之，通过以上实施例均可表明本发明化合物具有对GSTs，特别是GSTπ、GSTp1-1型有较好抑制活性，且由于GSTπ和GSTp1-1在肿瘤多药耐药逆转中的重要作用，可在癌症治疗中，作为新的抗癌药增敏剂联合用药和辅助治疗中发挥作用，具有重要的药物应用前景。
Claims (2)
1.一种逆转肿瘤多药耐药性的药物组合物，其特征在于下述式(I)-(V)所示的化合物的任何一种与药学上可接受的赋形剂或载体组成
2.权利要求1所述的化合物在制备增强肿瘤细胞对抗肿瘤药物敏感性药物中的用途。
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