CN101301289A - 小檗碱及其结构类似物在逆转多药耐药泵中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了小檗碱及其结构类似物在逆转多药耐药泵中的应用。本发明提供了小檗碱或其药学上可接受的盐，以及具有此类扁平结构的化学类似物在制备多药耐药泵逆转剂和多药耐药菌和/或多药耐药细胞株抑制剂中的应用。本发明还提供了小檗碱的结构类似物或其药学上可接受的盐在制备多药耐药泵逆转剂和多药耐药菌和/或多药耐药细胞株抑制剂中的应用。本发明有利于解决真菌的耐药性问题，对于抗微生物药物的研发和深部真菌感染的治疗具有重大意义。

Description

小檗碱及其结构类似物在逆转多药耐药泵中的应用

技术领域

本发明涉及小檗碱及其结构类似物在逆转多药耐药泵中的应用。

背景技术

病原菌、肿瘤细胞等对已知药物的耐药性给疾病的治疗带来了极大的困难，耐药性所造成的治疗过程中用药量增加，不仅造成更大的药物毒副作用，给病人带来极大的痛苦；同时也造成药物滥用、引发病原菌更大的抗性，导致对某些病原菌无有效药物治疗的可怕局面；同时也增加了医疗费用，引起广泛的经济问题和不良的社会效应。一味的寻找新的作用靶点或者对已知药物进行改造以增强药物活性所需周期长、见效慢、且不能从根本解决以上的问题。

以真菌感染为例，它是威胁人类健康和生存的严重疾病，被确定为人类第三大感染性疾病。真菌感染可分为浅部和深部感染两类，前者常由各种癣菌引起，主要侵犯皮肤、毛发、指(趾)甲等；深部感染常由念珠菌和新型隐球菌引起，主要侵犯内脏器官和深部组织，发病率虽低，但危害性大，40％的感染病人死亡。尤其对于免疫系统遭到破坏的病人，真菌感染常常夺去他们的生命。近年来，由于慢性消耗性疾病(如恶性肿瘤、糖尿病和尿毒症等)蔓延；临床上大量使用广谱抗生素；癌症放疗、化疗和器官移植患者人数的增加，引起皮质激素和免疫抑制剂广泛使用；艾滋病的流行等，真菌感染的发病率呈上升趋势，已逐渐成为一种严重威胁人类健康与生命的传染性疾病。随着真菌感染发病人数迅速增长，抗真菌感染药物的需求也越来越大。深部真菌感染可以侵犯心、肝、脾、肺、肾、脑、血液、胃肠、骨骼等器官和系统，死亡率高，抗深部真菌药的研究是目前抗微生物药物的研究热点之一(Zhang L，et al.High-throughput synergy screening identifies microbialmetabolites as combination agents for the treatment of fungal infections.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.104：4606-4611)。

由于真菌和哺乳动物细胞相似，同属真核细胞，抗真菌药物一般毒性很大，在抗菌的过程中对人体细胞也造成相当的伤害。两性霉素B为多烯类抗深部真菌药，对多种深部真菌如新型隐球菌、白色念珠菌、皮炎芽生菌及组织胞浆菌等有效，但常在滴注开始或滴注后数小时发生寒战、高热、头痛、恶心和呕吐。咪唑类(imidazoles)是最常用的抗真菌药，然而这类药物能够引起胃肠道反应，血清转氨酶升高，偶有严重肝毒性及过敏反应等，可导致肝坏死。氮唑类(Azoles)抗真菌药物是一类较为重要的合成类抗真菌药物，其代表药物氟康唑(Fluconazole)为临床上治疗深部真菌感染的一线用药。然而，正是由于近年来氮唑类抗真菌药物在各类患者中长期大量地使用，真菌的耐药性问题变得日益突出，对氮唑类药物产生的耐药性也较为突出。在过去十年中，抗真菌治疗最令人担忧的问题就是对氮唑类药物的耐药性，已经影响了大量使用氮唑类药物作预防的治疗。对氟康唑具有耐药性的白色念珠菌几乎全部在艾滋病人身上发现。真菌的耐药性问题已经极大地限制了氮唑类抗真菌药物在临床上的应用及进一步的发展，成为困扰抗真菌药物研究的主要难题。因此，自上世纪80年代以来，氮唑类抗真菌药物的耐药性问题成为抗真菌研究的热点问题(Zhang L.(2005)PCT patent WO 2005/051303)。

多药耐药泵(MDR)是药物外排泵的一种，能够对多种结构不相关的药物进行外排，使药物的效果降低。在细菌，真菌等各种病原体，以及肿瘤细胞内都有存在。该蛋白的过量表达与真菌耐药性成正相关。药物外流泵的过量表达，致使真菌细胞膜对氮唑类药物通透性发生改变，是药物耐药的主要原因。多药耐药由一种药物诱发，对该药耐药的同时，对其结构和作用机制无关的化疗药物都产生交叉耐药。

有两类外排泵的过度表达与白色念珠菌耐药有关，ATP结合盒转运蛋白(ATPbinding cassette transporter，ABC转运蛋白)超家族和主要易化扩散载体(majorfacilitator superfamily，MFS)超家族。ATP结合盒转运蛋白超家族的特征是都含有保守的结合和水解ATP的一致序列，需要ATP提供能量，目前发现的与白色念珠菌耐药有关的有CDR1和CDR2，依赖ATP进行主动运输。主要易化扩散载体超家族是存在于真菌细胞膜上的另一类外排泵，其中MDR1编码的蛋白mdr1p以细胞膜两侧的质子梯度为能量来源，将细胞内的药物转运至细胞外，使细胞内药物浓度降低，导致抗真菌药物敏感性降低(White TC，et al.Clinical，cellular，and molecularfactors that contribute to antifungal drug resistance.Clin Microbiol Rev.1998 Apr；11(2)：382-402)。白色念珠菌中ATP结合盒转运蛋白超家族成员CDR1，CDR2和主要易化扩散载体超家族成员MDR1对于白色念珠菌的耐药，尤其是对于唑类药物的耐药十分重要，这些外排泵表达量的降低会使唑类药物的效果增强。

PFALLER等在连续两年的时间里，自一位艾滋病患者分离到了1#-17#白色念珠菌(Pfaller MA，et al.Variations in fluconazole susceptibility andelectrophoretic karyotype among oral isolates of Candida albicans frompatients with AIDS and oral candidiasis.J Clin Microbiol.1994Jan；32(1)：59-64.)，具体的分离方法为：擦拭病人的口咽处感染部位，涂布在Sabouraud dextrose琼脂培养基上，25℃培养48h。酵母状真菌被挑出并划线，用标准方法进行鉴定(Warren NG，et al.Yeasts of medical importance.1991.p.617-629.In A.Balows，W.J.Hausler，Jr.，K.L.Herrmann，H.D.Isenberg，and H.J.Shadomy(ed.)，Manual of clinical microbiology，5th ed.AmericanSociety for Microbiology，Washington，D.C.)。根据病源真菌鉴定的标准方法该患者被确诊为白色念珠菌感染。随着患者每天服用抗真菌药物氟康唑剂量的增加，所分离出菌株的耐药性也逐渐增强。分离1#-17#菌株时病人的用药阶段见图1(B)，1#，2#，4#，7#，11#为用药量为100mg/天时分离得到的；13#，14#，16#为用药量为400mg/天时分离得到的；17#为用药量为800mg/天时分离得到的。THEODOREWHITE等对分离出的菌株进行了体外药物敏感性检测，发现从1#菌株至17#菌株对临床常用抗真菌药物氟康唑的敏感度逐渐减弱，耐药性逐渐增强。利用等强度均一电场(Contour-clamped Homogeneous Electric Field，CHEF)凝胶电泳技术分析，发现这些菌株都是同一株菌演化而来，说明病人对药物的抗性不是因为另外的抗性菌感染，而是因为原始感染菌的衍化(Warren NG，et al.Yeasts of medicalimportance.1991.p.617-629.In A.Balows，W.J.Hausler，Jr.，K.L.Herrmann，H.D.Isenberg，and H.J.Shadomy(ed.)，Manual of clinical microbiology，5th ed.American Society for Microbiology，Washington，D.C.)(WhiteTC.Increased mRNA levels of ERG16，CDR，and MDR1 correlate with increasesin azole resistance in Candida albicans isolates from a patient infectedwith human immunodeficiency virus.Antimicrob Agents Chemother.1997Jul；41(7)：1482-7.)(White TC.Stable azole drug resistance associated witha substrain of Candida albicans from an HIV-infected pat ient.Oral Dis.1997May；3Suppl 1：S 102-9.)。通过RT-PCR方法对MDR1，CDR1这两种外排泵在mRNA水平上的表达进行分析，发现1#菌株没有MDR1，CDR1的表达；2#，4#，7#，11#的MDR1表达水平逐渐升高，而没有CDR1的表达；16#，17#除具有MDR1的表达外，还有CDR1的高表达，见图1(A)(White TC.Increased mRNA levels of ERG16，CDR，and MDR1correlate with increases in azole resistance in Candida albicansisolates from a patient infected with human immunodeficiency virus.Antimicrob Agents Chemother.1997Jul；41(7)：1482-7.)(White TC.Stableazole drug resistance associated with a substrain of Candida albicans froman HIV-infected patient.Oral Dis.1997May；3Suppl 1：S102-9.)。结果表明，氟康唑对临床敏感菌株的最低抑菌浓度显著低于对MDR1超表达菌株和CDR超表达菌株的最低抑菌浓度，也就是说多药耐药泵相关基因超表达的菌株对氟康唑抗性变高。

白色念珠菌G2和G5菌株是由RENATE FRANZ等分离自一位艾滋病患者G。在不同剂量氟康唑的服药阶段，该患者用生理盐水漱口，通过分离培养以及鉴定，被确定为白色念珠菌。其中，白色念珠菌G2是在1990-12-04分离于服用氟康唑药量为100mg/天时的阶段，白色念珠菌G5是在1991-07-30分离于服用氟康唑药量为400mg/天时的阶段(Franz R，et al.Multiple molecular mechanisms contributeto a stepwise development of fluconazole resistance in clinical Candidaalbicans strains.Antimicrob Agents Chemother.1998Dec；42(12)：3065-72.)。通过体外药物敏感性检测和MDR1，CDR1，CDR2外排泵的mRNA水平上的表达进行分析，氟康唑敏感白色念珠菌G2没有MDR1表达，对氟康唑的MIC为0.39ug/ml；氟康唑抗性白色念珠菌G5的MDR1高表达，对氟康唑的MIC为≥50ug/ml，而二者的CDR1，CDR2表达无明显差距，说明药物的抗性是由于MDR1大量表达引起的(FranzR，et al.Multiple molecular mechanisms contribute to a stepwise developmentof fluconazole resistance in clinical Candida albicans strains.AntimicrobAgents Chemother.1998Dec；42(12)：3065-72.)。Davina Hiller等在G5的基础上将MDR1敲除掉，使之不表达，得到G5M432。重新向G5M432中导入MDR1使之重新表达，得到G5MDR1E4A和G5MDR1E4B(Hiller D，et al.Overexpression of theMDR1 gene is sufficient to confer increased resistance to toxic compoundsin Candida albicans.Antimicrob Agents Chemother.2006Apr；50(4)：1365-71.)。通过提取G2、G5、G5M432、G5MDR1E4A和G5MDR1E4B的总蛋白，经过蛋白电泳并用anti-Mdr1p的多克隆抗体检测MDR1蛋白水平的表达量，见图2。由图2可见，菌株G2和G5M432没有MDR1编码蛋白Mdr1p的条带；菌株G5、G5MDR1E4A和G5MDR1E4B高表达Mdr1p，表明菌株G5M432的MDR1基因成功被敲除，菌株G5MDR1E4A和G5MDR1E4B的MDR1基因成功被导入(Hiller D，et al.Overexpression of the MDR1gene is sufficient to confer increased resistance to toxic compounds inCandida albicans.Antimicrob Agents Chemother.2006Apr；50(4)：1365-71.)。

盐酸小檗碱(盐酸黄连素，Berberine Hydrochloride)是我国的传统药物，小檗碱是从黄连中提取的一种季胺生物碱，可以从小檗科植物黄小檗的茎、似月桂树小檗、全缘小檗、匍匐十大功劳的茎和根、毛莨科植物狭叶唐松草的根、小唐松草的根、樟科植物三蕊莲桂的茎、防己科植物长叶密花藤的根等分离提取，是传统中药黄连的主要有效成分。盐酸小檗碱具有广谱抗菌作用，体外对多种革兰氏阳性及阴性菌均具抑制作用，其中对溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌、霍乱弧菌、脑膜炎奈瑟菌、志贺菌属、伤寒杆菌、白喉杆菌等具有较强抑制作用。盐酸小檗碱主要用于治疗肠道细菌感染性疾病、肠胃炎、眼部和皮肤感染，还具有抗阿米巴原虫、抗利什曼原虫的效用，针对某些肿瘤细胞具有细胞毒效应，此外盐酸小檗碱还具有降血脂的效果。

盐酸小檗碱的化学名称为：5，6-二氢-9，10-二甲氧苯基[β]-1，3-苯并间二氧杂环戊烯[5，6-α]喹嗪氯化二水合物，分子式为C₂₀H₁₈ClNO₄·2H₂O，分子量为407.85，结构式如式(I)：

盐酸小檗碱的药代动力学：药物分布广，以心、骨、肝、肺等组织中为多。在组织中滞留的时间短暂，24小时后仅剩微量，绝大部分药物在体内代谢清除，48小时内以原形排出仅占给药量的5％以下。口服300mg盐酸小檗碱，服药2～3小时可达血药浓度峰值，血药浓度峰值平均可达0.5ug/ml。

盐酸小檗碱的剂量与用法：口服，成人0.1g～0.4g/次，2～3次/日；儿童每日5mg～10mg/kg，分3次。

盐酸小檗碱的不良反应：不良反应较少，偶有恶心、呕吐、皮疹和药热，停药后即消失。过敏者、溶血性贫血患者禁用，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的儿童禁用。妊娠期头三个月慎用。禁止注射给药，因静注可引起血管扩张、血压下降及抑制心跳等严重反应。

发明内容

本发明的目的是提供小檗碱及其结构类似物的一种新用途。

本发明提供了小檗碱或其药学上可接受的盐在制备多药耐药泵逆转剂中的新用途。

上述小檗碱药学上可接受的盐具体可为盐酸小檗碱(盐酸黄连素)。

小檗碱结构类似物或其药学上可接受的盐在制备多药耐药泵逆转剂中的应用也属于本发明的保护范围；

上述小檗碱结构类似物具体可为溴乙啶(Ethidium Bromide)、吖啶橙(AcridineOrange)、原黄素(Proflavine)、巴马汀(Palmatin)、药根碱(Jatrorrhizine)。

本发明的另一个目的是提供小檗碱或其药学上可接受的盐在制备多药耐药菌抑制剂中的新用途以及小檗碱或其药学上可接受的盐在制备多药耐药细胞株抑制剂中的新用途。

上述小檗碱药学上可接受的盐具体可为盐酸小檗碱(盐酸黄连素)。

小檗碱结构类似物或其药学上可接受的盐在制备多药耐药菌抑制剂中的应用和小檗碱结构类似物或其药学上可接受的盐在制备多药耐药细胞株抑制剂中的应用也属于本发明的保护范围；

上述小檗碱结构类似物具体可为溴乙啶(Ethidium Bromide)、吖啶橙(AcridineOrange)、原黄素(Proflavine)、巴马汀(Palmatin)、药根碱(Jatrorrhizine)。

上述多药耐药菌具体为多药耐药白色念珠菌。

实验证明，上述盐酸小檗碱及其结构类似物能够在多药耐药泵(MDR)高表达的情况下，引起病原菌或者肿瘤细胞对药物积累量的增加，从而产生更强的作用效果；上述盐酸小檗碱及其结构类似物对多药耐药菌和/或多药耐药细胞株具有良好的抑制作用。

在实际应用中，可将小檗碱及其结构类似物作为多药耐药泵的逆转剂，与其它药物联合用药或者化学偶联，增加其它药物在靶细胞中的积累量，使其它药物(如抗生素和抗癌药物)的用量更低而且更加有效。盐酸小檗碱及其结构类似物与其它药物可复合在一起，制成合剂，同时给药。盐酸小檗碱及其结构类似物与其它药物也可分别给药，可先服用其它药物，再服用盐酸小檗碱。

将小檗碱及其结构类似物作为多药耐药泵的逆转剂，与其他的药物联合使用，可预防和/或治疗由于耐药菌所引起的浅部和深部微生物感染，由于耐药菌引起的其他病原微生物感染，如：结核杆菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、霍乱弧菌等等，以及预防和/或治疗肿瘤的耐药性。所述浅表感染包括皮肤和指甲感染；所述深部感染包括胃肠道感染、肾脏感染、肝脏感染、肺部感染、血液感染、胆道与泌尿生殖道感染以及全身感染。

本发明所提供的小檗碱及其结构类似物在制备多药耐药泵逆转剂中的新用途、小檗碱及其结构类似物在制备多药耐药菌和/或多药耐药细胞株抑制剂中的新用途，有利于解决真菌的耐药性问题，对于抗微生物药物的研发和深部真菌感染的治疗具有重大意义。

以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。

附图说明

图1为不同耐药性的菌株对Fluconazole的敏感性。

图2为MDR1基因表达量不同的白色念珠菌菌株的蛋白电泳图。

图3为浅蓝菌素(Cerulenin)、氟康唑(FLuconazole)和盐酸小檗碱对不同菌株的最低抑菌浓度。

图4为根据小檗碱的荧光值检测比较不同菌株中盐酸小檗碱的积累量。

图5为盐酸小檗碱结构类似物对不同菌株的最低抑菌浓度。

具体实施方式

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。

实施例1、盐酸小檗碱作为多药耐药泵逆转剂及多药耐药菌抑制剂

G2为敏感性菌株、G5为MDR1过量表达菌株、G5M432为在G5的基础上敲除MDR1的菌株、G5MDR1E4A和G5MDR1E4B为在G5M432的基础上重新导入MDR1的菌株。

G2、G5、G5M432、G5MDR1E4A和G5MDR1E4B菌株可从中国科学院微生物所获得。

1、菌株对盐酸小檗碱的最低抑菌浓度

采用CLSIM27A方法检测盐酸小檗碱对白色念珠菌G2、G5、G5M432、G5MDR1E4A和G5MDR1E4B的最低抑菌浓度，具体操作如下：

1)盐酸小檗碱溶于DMSO，配成10mg/ml的储液。

2)转接白色念珠菌菌株至YEPD培养基(每升培养基包含10g酵母粉，20g蛋白胨，20g葡萄糖，15g琼脂粉)，35℃培养48小时，连续转接三次备用。

3)挑取5个单菌落到5ml PBS(0.1％)，用血球计数器检测计数。

4)用RPMI1640(美国GIBCO，不含碳酸氢盐，添加2％葡萄糖并用0.165M的Mops调整为pH值7.0)稀释菌液到10⁴cfu/ml，每孔80μl，加入96孔板。

5)加入2μl样品，2倍梯度稀释，使药物浓度范围为128μg/ml-0.1μg/ml，35℃培养24小时，确定MIC50(与不加入任何药物的负对照相比，抑菌百分比为50％)。

实验重复三次，同时以抗真菌药物氟康唑(FLuconazole)和浅蓝菌素(Cerulenin)为对照。结果见图3。结果的数据为3次重复实验的平均值。

对于菌株G2，Fluconazole的MIC50为0.4μg/ml，Cerulenin的MIC50为0.12μg/ml，盐酸小檗碱的MIC50为＞32μg/ml；对于菌株G5，Fluconazole的MIC50为＞32μg/ml，Cerulenin的MIC50为8μg/ml，盐酸小檗碱的MIC50为1μg/ml；对于菌株G5M432，Fluconazole的MIC50为6μg/ml，Cerulenin的MIC50为0.25μg/ml，盐酸小檗碱的MIC50为16μg/ml；对于菌株G5MDR1E4A，Fluconazole的MIC50为8μg/ml，Cerulenin的MIC50为4μg/ml，盐酸小檗碱的MIC50为8μg/ml；对于菌株G5MDR1E4B，Fluconazole的MIC50为8μg/ml，Cerulenin的MIC50为4μg/ml，盐酸小檗碱的MIC50为8μg/mi。

上述结果说明，菌株中MDR1基因的表达量与菌株对氟康唑和浅蓝菌素的抗性正相关；菌株中MDR1基因的表达量与菌株对盐酸小檗碱的抗性负相关。

2、菌株中盐酸小檗碱的积累量

盐酸小檗碱具有自发荧光，能被360nm波长的光激发产生520nm的发射光，并可以被检测到。而盐酸小檗碱的量与所测量得到的荧光值成线性正相关。所以可以利用测量荧光的方法比较盐酸小檗碱的含量。

1)转接白色念珠菌菌株至YEPD培养基(每升培养基包含10g酵母粉，20g蛋白胨，20g葡萄糖，15g琼脂粉)，35℃培养48小时，连续转接三次备用。将菌株接种到YEPD液体培养基(每升培养基包含10g酵母粉，20g蛋白胨，20g葡萄糖)30℃培养过夜。

2)离心菌体并用PBS缓冲液(pH 7.0)洗两次。菌体沉淀用RPMI1640(美国GIBCO，不含碳酸氢盐，添加2％葡萄糖并用0.165M的Mops调整为pH值7.0)重悬，浓度为10⁸cells/ml。

3)加入16μg/ml的盐酸小檗碱，200rpm、30℃培养1小时。

4)取出1ml样品离心并用PBS缓冲液(pH 7.0)洗两次，最后用1ml PBS缓冲液(pH 7.0)重悬。

5)各吸取200μl样品到黑色96孔板中(Greiner，Germany)，在360nm激发光/520nm发射光波长下检测荧光值(FLUOstar OPTIMA microplate reader，BMGLABTECH，Offenburg，Germany)。

实验重复三次，结果见图4。

经过360nm波长的光激发产生520nm的发射光被仪器检测，纵坐标为检测得到的荧光值，荧光值越大说明盐酸小檗碱的积累量越大。

上述结果说明，与以往所知的药物外排泵的现象不同，菌株中MDR1基因的表达量与菌株中盐酸小檗碱的积累量正相关，MDR1基因的表达量大，盐酸小檗碱的积累量反而大。

实施例2、盐酸小檗碱的结构类似物作为多药耐药泵逆转剂及多药耐药菌抑制剂

分别检测盐酸小檗碱(Berberine chloride)及其结构类似物溴化乙锭(Ethidium Bromide)、原黄素(Proflavine)、吖啶橙(Acridine Orange)、盐酸巴马汀(Palmatin chloride)、药根碱(Jatrorrhizine)对白色念珠菌G5、G5M432、G5MDR1E4B的最低抑菌浓度，氟康唑(Fluconazole)和浅蓝菌素(Cerulenin)为对照。具体操作同实施例1中的步骤1。上述结构类似物的结构式如下：

检测结果见图5。图5中1为盐酸小檗碱(Berberine chloride)；2为溴化乙锭(Ethidium Bromide)；3为原黄素(Proflavine)；4为吖啶橙(Acridine Orange)；5为药根碱(Jatrorrhizine)；6为盐酸巴马汀(Palmatin chloride)；7为浅蓝菌素(Cerulenin)；8为氟康唑(Fluconazole)。

盐酸小檗碱的结构类似物的最低抑菌浓度见表1。

表1盐酸小檗碱的结构类似物的最低抑菌浓度

由图可见，盐酸小檗碱的结构类似物也具有与盐酸小檗碱相同的功能。

Claims (9)

1、小檗碱或其药学上可接受的盐，以及具有此类扁平结构的化学类似物在制备多药耐药泵逆转剂中的应用。

2、如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述小檗碱药学上可接受的盐为盐酸小檗碱。

3、小檗碱结构类似物或其药学上可接受的盐在制备多药耐药泵逆转剂中的应用；

所述小檗碱结构类似物为溴乙啶、吖啶橙、原黄素、巴马汀或药根碱。

4、小檗碱或其药学上可接受的盐在制备多药耐药菌抑制剂的中的应用。

5、小檗碱或其药学上可接受的盐在制备多药耐药细胞株抑制剂的中的应用。

6、如权利要求4或5所述的应用，其特征在于：所述小檗碱药学上可接受的盐为盐酸小檗碱。

7、小檗碱结构类似物或其药学上可接受的盐在制备多药耐药菌抑制剂中的应用；

所述小檗碱结构类似物为溴乙啶、吖啶橙、原黄素、巴马汀或药根碱。

8、小檗碱结构类似物或其药学上可接受的盐在制备多药耐药细胞株抑制剂中的应用；

所述小檗碱结构类似物为溴乙啶、吖啶橙、原黄素、巴马汀或药根碱。

9、如权利要求4至8中任一所述的应用，其特征在于：所述多药耐药菌为多药耐药白色念珠菌。

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