CN107812011A - 一种抗真菌的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种抗真菌的药物组合物，该药物组合物包括抗真菌性的A药物以及协同性的B药物；其中，该药物组合物的真菌抑制浓度系数FICI＝(药物组合物中A药物的MIC/A药物单独使用时的MIC)+(药物组合物中B药物的MIC/B药物单独使用时的MIC)≤0.5，其中，A药物包括两性霉素B，B药物包括青蒿素。本发明能够有效减少抗真菌药物两性霉素B的最小抑菌浓度(MIC)，能够显著提高两性霉素B的抗真菌效果，从而减少治疗过程中两性霉素B的用量，进而减少其毒副作用。

Description

一种抗真菌的药物组合物
技术领域
本发明属于抗真菌治疗技术领域，尤其涉及一种抗真菌的药物组合物。
背景技术
真菌感染包括发病率高但危害较轻的浅部真菌感染和发病率较低但危害严重的深部真菌感染。由于近些年抗生素的滥用，尤其是免疫力低下患者机会性真菌感染的发病率不断上升，使真菌感染的治疗面临严峻的挑战。虽然不断有新的抗真菌药物问世，为抗真菌治疗提供了新的契机，但同时有关药物治疗的耐药报道也逐渐增加。因此需要发展新的抗真菌治疗方法。
以两性霉素B为代表的多烯类抗真菌药物，被广泛用于治疗表浅和深部真菌病，由于其抗真菌谱广，疗效确切，半衰期长，曾一度成为某些致命性全身真菌感染性疾病的唯一有效药物。但两性霉素B的毒性较大、不良反应较多，即便含脂两性霉素B的肾毒性降低，依旧存在即刻肝毒性、肾毒性、恶心、呕吐、食欲不振、发热、畏寒、头痛、血栓性静脉炎、白细胞下降、贫血、血压波动、周围神经炎、复视等危害。因此针对真菌感染性疾病的治疗亟待更好的治疗方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗真菌的药物组合物，旨在解决现有技术中存在的抗真菌药物组合匮乏、抗真菌药物毒副作用大的问题。
本发明是这样实现的，一种抗真菌的药物组合物，该药物组合物包括抗真菌性的A药物以及协同性的B药物；其中，该药物组合物的真菌抑制浓度系数FICI＝(药物组合物中A药物的MIC/A药物单独使用时的MIC)+(药物组合物中B药物的MIC/B药物单独使用时的MIC)≤0.5。
优选地，所述A药物包括多烯类抗生素、多烯类抗生素类似物、多烯类抗生素衍生物、多烯类抗生素前药、多烯类抗生素代谢物和/或多烯类抗生素药物活性盐。
优选地，所述B药物包括倍半萜内酯类药物、倍半萜内酯类类似物、倍半萜内酯类生物、倍半萜内酯类前药、倍半萜内酯类代谢物和/或倍半萜内酯类药物活性盐。
优选地，所述A药物为两性霉素B，所述B药物为青蒿素。
优选地，所述两性霉素B、青蒿素的质量比范围为(0.03125～0.125)：(0.78125～100)。
优选地，所述两性霉素B、青蒿素的质量比0.03125：100。
优选地，所述真菌包括对机体危害较轻的浅部真菌和危害严重的深部真菌。
优选地，所述真菌包括白色念珠菌。
相比于现有技术的缺点和不足，本发明具有以下有益效果：本发明能够有效减少抗真菌药物两性霉素B的最小抑菌浓度(MIC)，能够显著提高两性霉素B的抗真菌效果，从而减少治疗过程中两性霉素B的用量，进而减少其毒副作用。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
应当明确的是，下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
白色念珠菌Candida albicans SC5314购自美国标准生物品收藏中心(AmericanType Culture Collection)，保藏号为ATCC MYA-2876。
青蒿素购自百灵威公司(产品目录号949289-1g)。
两性霉素B购自AMRESCO公司(产品目录号为E437)。
一、青蒿素和两性霉素B的互动抗真菌活性测试
应用棋盘法对青蒿素和两性霉素B的互动抗真菌(白色念珠菌，Candida albicansSC5314)活性进行测试。
1、将白色念珠菌Candida albicans SC5314在RPMI1640培养基中，35℃，湿度为80％，5％CO2的条件下孵育。
2、将青蒿素和两性霉素B分别溶于DMSO中，至浓度分别为20mg/ml与10mg/ml，于冰箱中贮存待用。
3、测定最小抑菌浓度(MIC)
(1)参照临床和实验室标准化协会(CLSI)M27-A3方案，即“酵母菌液体培养基稀释法抗真菌药物敏感试验方案”。用液体培养基(RPMI 1640培养基)将贮存的20mg/ml的青蒿素和10mg/ml的两性霉素B溶液配制成一系列稀释浓度的青蒿素和两性霉素B药液。
(2)将白色念珠菌细胞接种到96孔板中，每孔96ul(约1×104个细胞)，分别加入2ul青蒿素和两性霉素B药液，药液的组合方法如下：
第一个药物两性霉素B在96孔板上按稀释浓度从上到下纵向排布(每一横排的两性霉素B浓度相同)，每孔2ul，第二个药物青蒿素按稀释浓度从左到右横向排布(每一纵排的青蒿素浓度相同)，每孔2ul，记录每一个空的青蒿素和两性霉素B的浓度，同时设单独加入梯度稀释的青蒿素或两性霉素B药液每孔2ul的组，以及不加任何药物的空白对照组，做三个平行的96孔板，结果取平均值。
(3)将96孔板于35℃孵育16～20小时后600nm测试OD值。
(4)MIC值定义为能100％抑制真菌生长的最低药物浓度。各药物组合的孔通过与空白对照的OD值进行比较来确定MIC值。
此处设如下定义：通过抑制浓度系数FICI来判断两个药物A和B之间是协同、相加还是拮抗作用。
其中，FICI＝(MIC药物组合中的A/MICA单独)+(MIC药物组合中的B/MICB单独)，如果FICI值≤0.5，则表明药物A和B之间存在协同作用，若FICI值在0.5～4.0之间，则表明药物A和B的活性相加，若FICI值＞4.0，则表明药物A和B之间存在拮抗作用。
该方法为临床及实验室标准化协会(CLSI)公认有效方法，使用范围广而普遍，能够在短时间内快速实现对药物相互作用效果的检测，并可以通过对实验数据进一步分析得出可靠结论，结果稳定，可重复性高。
通过以上定义检测青蒿素和两性霉素B的相互作用，由于青蒿素本身抗白色念珠菌活性较差，其(MIC药物组合中的青蒿素/MIC青蒿素)可忽略不计，结果如表1所示。
表1青蒿素和两性霉素B组合后的FICI
表1表明，两性霉素B终浓度为0.125ug/ml、青蒿素终浓度为0.78125ug/ml；两性霉素B终浓度为0.125ug/ml、青蒿素终浓度为1.5625ug/ml；两性霉素B终浓度为0.0625ug/ml、青蒿素终浓度为3.125ug/ml；两性霉素B终浓度为0.0625ug/ml、青蒿素终浓度为6.25ug/ml；两性霉素B终浓度为0.0625ug/ml、青蒿素终浓度为12.5ug/ml；两性霉素B终浓度为0.0625ug/ml、青蒿素终浓度为25ug/ml；两性霉素B终浓度为0.03125ug/ml、青蒿素终浓度为50ug/ml；两性霉素B终浓度为0.03125ug/ml、青蒿素终浓度为100ug/ml这八组药物组合中，两性霉素B和青蒿素存在协同抗真菌作用。其中随着青蒿素终浓度升高，两性霉素B和青蒿素的协同抗真菌活性不断增强。
二、多烯类抗生素与半萜内酯类药物的互动抗真菌
两性霉素B可使用多烯类抗生素或其类似物、衍生物、前药、代谢物和药物活性盐替代。青蒿素可使用倍半萜内酯类药物及其类似物、衍生物、前药、代谢物和药物活性盐替代。
多烯类抗生素与半萜内酯类药物之间更具体组分的选择根据所需要抑制的真菌类型进行选择和确定，本发明药物组合物所能抑制的真菌来源广泛，包括当不限于对机体危害较轻的浅部真菌和危害严重的深部真菌，对药物组合物对真菌的最佳抑制效果还可通过上述实施方法确定两者之间的最佳混合比例来获得。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种抗真菌的药物组合物，其特征在于，该药物组合物包括抗真菌性的A药物以及协同性的B药物；其中，该药物组合物的真菌抑制浓度系数FICI＝(药物组合物中A药物的MIC/A药物单独使用时的MIC)+(药物组合物中B药物的MIC/B药物单独使用时的MIC)≤0.5。
2.如权利要求1所述的抗真菌的药物组合物，其特征在于，所述A药物包括多烯类抗生素、多烯类抗生素类似物、多烯类抗生素衍生物、多烯类抗生素前药、多烯类抗生素代谢物和/或多烯类抗生素药物活性盐。
3.如权利要求2所述的抗真菌的药物组合物，其特征在于，所述B药物包括倍半萜内酯类药物、倍半萜内酯类类似物、倍半萜内酯类生物、倍半萜内酯类前药、倍半萜内酯类代谢物和/或倍半萜内酯类药物活性盐。
4.如权利要求1所述的抗真菌的药物组合物，其特征在于，所述A药物为两性霉素B，所述B药物为青蒿素。
5.如权利要求4所述的抗真菌的药物组合物，其特征在于，所述两性霉素B、青蒿素的质量比范围为(0.03125～0.125)：(0.78125～100)。
6.如权利要求5所述的抗真菌的药物组合物，其特征在于，所述两性霉素B、青蒿素的质量比0.03125：100。
7.如权利要求1所述的抗真菌的药物组合物，其特征在于，所述真菌包括对机体危害较轻的浅部真菌和危害严重的深部真菌。
8.如权利要求7所述的抗真菌的药物组合物，其特征在于，所述真菌包括白色念珠菌。
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