CN101297971B

CN101297971B - 一种含油性药物的注射液及其制备方法

Info

Publication number: CN101297971B
Application number: CN2008100288704A
Authority: CN
Inventors: 魏刚; 何建雄; 刘东辉
Original assignee: Guangzhou University of Chinese Medicine
Current assignee: Guangzhou University of Chinese Medicine
Priority date: 2008-06-17
Filing date: 2008-06-17
Publication date: 2011-12-14
Anticipated expiration: 2028-06-17
Also published as: CN101297971A

Abstract

本发明提供一种含油性药物的注射液，该注射液主要由油性药物、增溶剂和水组成，其特征在于所述的增溶剂为吐温-80和泊洛沙姆，所述的吐温-80与泊洛沙姆二者的质量比为1∶4～4∶1，二者在注射液中的浓度之和为0.5％～1.5％，其中吐温-80在注射液中的浓度为0.2％～0.6％；所述的泊洛沙姆为注射用泊洛沙姆188。本发明所述的注射液同时使用吐温-80和泊洛沙姆作为增溶剂，可在使注射液澄明的基础上降低吐温-80的用量，进而降低吐温-80所致溶血的风险。

Description

一种含油性药物的注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药配制品，具体涉及注射液，特别是含油性药物的注射液。

背景技术

许多油性药物的水溶性差，制成注射液往往浑浊且质量不稳定。吐温-80，又称聚山梨酯-80，为含油性药物的注射液常用的增溶剂，用以提高油性药物在水中的溶解度，常用量为0.5％～1％。吐温-80有降压与轻微的溶血作用，在肌肉注射液中应用较多，在静脉注射液中应慎用。研究表明，当注射液中吐温-80含量超过0.5％时，用于静脉注射有可能出现溶血现象，如醒脑静注射液中含0.8％吐温-80。周燕文等人的研究发现在11种中药注射剂中，醒脑静的溶血作用较强，3种实验方法结果显示其均在3h内产生溶血(周燕文，何淑华，莫武宁.中药注射剂溶血度测定的3种方法比较.中国中药杂志，2002，27(6)：465.)；又如鱼腥草注射液中含0.5％的吐温-80，张广求等人的研究发现鱼腥草注射液有明显溶血现象，不宜作静脉射用。鱼腥草注射液出现溶血现象是由聚山梨酯-80引起的，并提出鱼腥草注射液生产工艺中助溶剂聚山梨酯-80应作调整(张广求，王树平.鱼腥草注射液的溶血实验.时珍国医国药，2004，15(12)：812.)。但是，吐温-80的用量过低，则注射液的澄明度达不到要求。有学者分析莪术油葡萄糖注射液的不良反应提出，一般莪术油葡萄糖注射液中吐温-80的含量不应＞0.5％，但现有个别生产厂家为减少该注射剂的乳化现象，提高药液的澄明度，而超量添加吐温-80，过量的吐温-80在体内除有溶血作用以外，还会引起其他的毒副作用如红肿热痛等炎症反应(李校堃，林华权，潘建春，等.莪术油葡萄糖注射液的不良反应及防治.药物不良反应杂志，2005(5)：348.)。

泊洛沙姆(poloxamer)是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，平均分子量约为1000～16000，其中的聚氧乙烯链具有相对亲水性，聚氧丙烯链具有相对亲油性，因此是一种非离子型高分子表面活性剂，在药物制剂中主要用作乳化剂和增溶剂。有学者研究了泊洛沙姆108的溶血作用，当泊洛沙姆108在注射液中的浓度达2％时，无溶血现象，浓度提高到10％仍未见溶血现象。而加入吐温-80 0.4％浓度便有轻微溶血，1.6％溶血作用增强，达2％则造成完全溶血(马孔琛，黄永军，王珉，等.新型辅料——泊洛沙姆108毒性及一般药理研究.沈阳药学院学报，1993，10(2)：105)；而泊洛沙姆188在0.001～10％浓度范围内，用人血细胞在25℃观察18h以上无溶血作用，做静脉乳化剂和稳定剂很安全(罗明生，高天惠.药剂辅料大全.四川科学技术出版社.1993：544)；此外，泊洛沙姆188也常用作静脉脂肪乳剂的乳化剂，但单独使用F68增溶，溶液呈乳白色。

发明内容

本发明要解决的技术问题是在保证含油性药物的注射液澄明度的基础上降低吐温-80的溶血风险。

本发明解决上述技术问题的技术方案是：

一种含油性药物的注射液，该注射液主要由油性药物、增溶剂和水组成，其特征在于所述的增溶剂为吐温-80和泊洛沙姆，所述的吐温-80与泊洛沙姆二者的质量比为1∶4～4∶1，二者在注射液中的浓度之和为0.5％～1.5％，其中吐温-80在注射液中的浓度为0.2％～0.6％；所述的泊洛沙姆为注射用泊洛沙姆188。

本发明注射液，其中所述的吐温-80和泊洛沙姆在注射液中的浓度之和较佳为0.8％～1.2％。

本发明注射液，其中所述的吐温-80和泊洛沙姆在注射液中的浓度之和最佳为1.0％。

本发明注射液，其中所述吐温-80和泊洛沙姆二者的质量比较佳为2∶3～3∶2，最佳为1∶1。

本发明注射液，其中所述的油性药物是可以制成注射剂的各种油性药物，如：鱼腥草挥发油、当归挥发油、莪术油、柴胡挥发油、冰片、麝香酮、细辛醚、榄香烯等。

本发明注射液的制备方法，该方法由以下步骤组成：将油性药物和增溶剂混合均匀，然后用注射用水溶解，最后封装、灭菌即可。

本发明注射剂中含有吐温-80和泊洛沙姆188，其中吐温-80有较好的增溶效果，但其溶血风险较大，用量越大增溶效果越好，同时溶血风险也越大；泊洛沙姆188或68几乎没有溶血风险，但是其增容效果并不理想；将吐温-80和泊洛沙姆188按一定比例组合作为注射液的增溶剂，充分发挥两者的协同增溶作用，不仅可以使吐温-80的用量比单独使用时至少降低一半，大大减少溶血风险，还能使含油性药物的注射液保持较好的澄明度，提高注射液的质量。

为了更好的理解本发明，现在通过几种挥发油注射液的溶血试验及结果来说明本发明方法的技术效果。

1、实验材料的制备：

(1)红细胞悬液的制备：

健康家兔颈静脉放血，将血液放入盛有玻璃珠的三角瓶中振摇10分钟，除去纤维蛋白原，使成脱纤血液。加入适量生理盐水摇匀，离心，弃去上清液。反复操作至上清液不显红色为止。加入适量生理盐水，使成2％的红细胞混悬液。

(2)供试品的制备：

供试品A：25g甘油(渗透压调节剂)加入1000mL注射用水中，得终浓度为2.5％的甘油溶液，取其溶液1mL生理盐水稀释至10mL。

供试品B：石菖蒲挥发油2g、吐温-80 5g、F68 5g、甘油25g加入1000mL注射用水中，制成药液，取其溶液1mL生理盐水稀释至10mL。

供试品C：石菖蒲挥发油2g、吐温-80 6g、F68 2.5g、泊洛沙姆188 5g、甘油25g加入1000mL注射用水中，制成药液，取其溶液1mL生理盐水稀释至10mL。

供试品D：石菖蒲挥发油2g、吐温-80 10g、甘油25g加入1000mL注射用水中，制成药液，取其溶液1mL生理盐水稀释至10mL。

供试品E：石菖蒲挥发油2g、F68 10g、甘油25g加入1000mL注射用水中，制成药液，取其溶液1mL生理盐水稀释至10mL。

供试品F：冰片1g、吐温-80 2g、F68 3g、甘油25g加入1000mL注射用水中，制成药液，取其溶液1mL生理盐水稀释至10mL。

供试品G：鱼腥草芳香水1000mL、吐温-80 3g、泊洛沙姆188 2g、甘油25g，制成澄清液，取其溶液1mL生理盐水稀释至10mL。

(3)实验方法：

药液澄明度按注射液常规灯检法观察，结果见表1。

溶血性观察：取洁净试管，分别加入2％红细胞混悬液2mL，于37℃恒温水浴箱中放置半小时，然后分别加入以上供试样品、生理盐水2mL，混匀，再放置在37℃恒温水浴箱中，每间隔15分钟(1小时内)和1小时(1小时后)肉眼观察试管的颜色，记录试管内是否有溶血，试验结果(见表1)。

表1注射液溶血性试验结果

由表1可见，供试品B、C、D、E同样为石菖蒲挥发油注射液，在石菖蒲挥发油都在2g药量的前提下，供试品D单用10g吐温-80增溶，则出现部分溶血；供试品B中采用5g吐温-80和5g F68同时增溶，则没有溶血现象；如果单用F68增溶(供试品E)，则为乳白色不澄明，溶血试验结果也难以观察；此外，表1还显示，F68、泊洛沙姆188和吐温-80同时增溶也可(供试品C)。供试品F、G则显示0.2％、0.3％的吐温-80在其他油性药物(冰片、鱼腥草)中实施的可能性。从上述结果可知，含1.0％吐温-80的样品部分溶血，试验所用溶剂(水)及单独2.5％的甘油不具有溶血性，药物加入不同比例(浓度)的两种增溶剂后不溶血，提示加入两种增溶剂可降低单独使用吐温-80所造成的溶血的风险。

具体实施方式

例1

取石菖蒲挥发油2g、吐温-80 5g和F68 5g，混合均匀，加注射用水1000mL溶解后，装入药瓶中密封，消毒成产品。

例2

取石菖蒲挥发油2g、吐温-80 2g和F68 8g，混合均匀，加注射用水1000mL溶解后，0.22μm滤膜滤过除菌，装入药瓶成产品。

例3

取冰片1g、吐温-80 2g和泊洛沙姆188 3g混合均匀，加注射用水1000mL溶解后，装入药瓶中密封，消毒成产品。

例4

取细辛醚0.5g、吐温-80 4g和泊洛沙姆188 1g混合均匀，加注射用水1000mL溶解后，0.22μm滤膜滤过除菌，装入药瓶成产品。

例5

取当归挥发油2g、吐温-80 5g、F68 5g和泊洛沙姆188 5g混合均匀，加注射用水1000mL溶解后，装入药瓶中密封，消毒成产品。

例6醒脑静注射液

处方：麝香7.5g郁金30g冰片1g栀子30g

以上四味，郁金、栀子加水约1500mL进行蒸馏，收集蒸馏液1000mL；将麝香加入上述蒸馏液中，并加蒸馏水250mL进行蒸馏，收集蒸馏液1000mL，加入吐温-80 4g混匀，备用；取冰片，加入F68 4g，研匀，加入蒸馏液中，混匀，加入注射用甘油25g，搅拌使溶解，混匀，放置，冷藏过夜，滤过，灌封，灭菌，即得。

例7鱼腥草注射液

取鱼腥草2000g进行水蒸气蒸馏，收集初馏液2000mL，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液约1000mL，加入注射用甘油25g及吐温-80 2.5g、泊洛沙姆188 2.5g，混匀，加注射用水使成1000mL，滤过，灌封，灭菌，即得。

Claims

1.一种含油性药物的注射液，该注射液为石菖蒲挥发油2g、吐温-805g、泊洛沙姆1885g和甘油25g加入1000mL注射用水中制成的药液。

2.一种含油性药物的注射液，该注射液为石菖蒲挥发油2g、吐温-806g、泊洛沙姆1887.5g和甘油25g加入1000mL注射用水中制成的药液。

3.权利要求1或2所述的注射液的制备方法，该方法由以下步骤组成：将石菖蒲挥发油、吐温-80、泊洛沙姆188和甘油混合均匀，然后用注射用水溶解，最后封装、灭菌即可。