CN101297791A - 一种前列地尔组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种组合物及其制备方法。本发明公开的前列地尔组合物组份及重量配比如下：50－80份的羟乙基淀粉130/0.4、22－33份的抗氧化剂、20－30份的络合剂、0.05－0.2份的前列地尔、1000－2000份的0.01－0.05M磷酸盐缓冲液。所述抗氧化剂中亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或其组合的重量配比不大于3。本发明还提供制备所述前列地尔组合物的方法。本发明所述前列地尔组合物安全有效，质量稳定，副作用小，可用于制备治疗高血脂、高血糖、高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中的药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种组合物及其制备方法。
背景技术
前列地尔，曾用名前列腺素E1，是人体各组织细胞均能合成的具有调节细胞功能作用的物质，作用广，活性强。前列地尔对血管等部位作用尤强，直接作用于血管平滑肌，扩张血管提高血流量，改善末梢循环，可抑制血小板聚集和血栓素A2生成，防止血栓的形成，保护血小板，延长细胞寿命，抑制动脉粥样硬化斑块形成，保护缺血性心肌，缩小梗死面积，还可抑制免疫复合物的作用。
前列地尔对肝细胞、肝细胞膜有保护作用，又可稳定溶酶体膜，对内质网膜和线粒体膜也有保护作用。防止肝细胞脂肪浸润，对肝炎病毒感染后激起的免疫性损伤有一定的抑制作用，对肝细胞的再生作用尚待进一步研究。
前列地尔尚有抑制胃酸分泌、兴奋子宫、引起宫缩、扩张宫颈、抗早孕、以及恢复男性性功能等作用。因此可用于治疗闭塞性动脉硬化症、血栓性脉管炎、脑动脉硬化、脑血栓、心肌梗塞、心力衰竭、心绞痛、视网膜及中央静脉血栓、糖尿病、肾炎、急性胰腺炎，还用于治疗重症性甲、乙、丙肝炎；以及抑制胃及十二指肠溃疡患者胃酸分泌；也可用于中止早期妊娠以及治疗功能性阳萎。
现有的前列地尔制成脂肪乳剂或制成脂质体载药制剂等靶向制剂对治疗肝炎，肿瘤很有效，但是治疗心脑血管病，治疗糖尿病及其并发症，脉管炎，动脉硬化闭塞症等，则不需要制成靶向制剂。因为这些病实质是全身血管发生病变。脑血管病变，冠状动脉病变，肺动脉病变，肢体动脉的病变，都是全身血管病变在局部的反应。
前列地尔本身无毒、无损害性副作用，但是，现有的前列地尔制剂中夹有杂质及辅料对人体有毒及有损害性副作用。本发明研究过程中发现，前列地尔在滴注时产生的疼痛程度和溶血程度成正相关。现有的前列地尔制剂包括脂肪乳剂和脂质体靶向制剂都有不同程度的注射疼痛的副作用，这主要是由于杂质引起。
现有的前列地尔制剂采用的原料药都含有0.1％氢醌(原料药制备中需加氢醌)，以及在制备过程中不可避免带来0.01％的铁离子，氢醌及亚铁离子在氧及光作用下，分别转化成对苯二醌及三价铁离子，将前列地尔氧化产生羧酸及酮类物质后，它们分别还原成氢醌及亚铁离子，氢醌及亚铁离子在氧及光作用下，又转化成对苯二醌及三价铁离子，再一次将前列地尔氧化产生羧酸及酮类物质，这样周期性自动氧化还原反应，使现有前列地尔制剂在储藏、运输、使用过程中纯度递降，而且其氧化产物羧酸及酮类物质带来毒副作用，甚至有溶血损害性。在无氧条件下，前列地尔发生脱水反应，产生前列腺素A1。前列地尔脱水产物前列腺素A1及对苯二醌是致痛物质。对苯二醌及前列地尔的氧化产物羧酸及酮类物质可带来溶血损害。
因为氢醌晶型和吸收峰都和前列地尔及其相似，只有检测对苯二醌的量才能确定前列地尔制剂的纯度。现有的静脉滴注的前列地尔制剂几乎都没考滤消除前列地尔在溶解于输液中的不稳定性产生的质变。另外，现有的前列地尔制剂一般控制pH值在7.5-8.0，但是经本发明研究获知前列地尔在此pH值范围内易转化为前列腺素A1，进而转化为前列腺素B1。
现有的前列地尔制剂一般都用低分子右旋糖酐作赋形剂，但是由于低分子右旋糖酐可产生过敏反应严重时导致休克，使用低分子右旋糖酐作前列地尔作赋形剂是不安全的。
发明内容
本发明的主要目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种安全、有效、稳定、副作用小的前列地尔组合物。本发明还提供所述前列地尔组合物的制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
参照本发明人的中国专利00109233.2制备高纯度的彻底清除了氢醌和铁离子的前列地尔原料药，用于制备本发明的前列地尔组合物。
本发明所述前列地尔组合物组份重量配比如下：
羟乙基淀粉130/0.4 50-80
抗氧化剂 22-33
络合剂 20-30
前列地尔 0.05-0.2
0.01-0.05M磷酸盐缓冲液 1000-2000
所述抗氧化剂中亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或其组合的重量配比不大于3。
所述络合剂为EDTA二钠盐，或枸橼酸，或酒石酸，或以上任意两种或两种以上的组合；
所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠，或亚硫酸钠，或硫脲，或维生素C，或谷胱甘肽，或半胱氨酸，或丙氨酸，或硫代甘油，或以上任意两种或两种以上的组合；优选维生素C与亚硫酸氢钠的组合。
本发明所述前列地尔组合物在pH值为4.5-6.5范围内溶解更稳定，加入中分子羟乙基淀粉130/0.4(706代血浆原料)为赋形剂，其平均分子量为13万，置换度为0.4，形状好，不易成粉状。
2005年版中国药典中规定前列地尔制剂中前列腺素A1含量不超过10％，本发明所述前列地尔组合物用高效液相色谱法测定前列腺素A1含量不超过3％，前列腺素A1与前列腺素B1含量不超过5％，因此可大大减少不良反应的发生。动物实验测定本发明所述前列地尔组合物溶血反应为阴性。
本发明还提供所述前列地尔组合物的制备方法，包含以下步骤：
(1)将羟乙基淀粉130/0.4与0.01-0.05M的磷酸盐缓冲液混合，搅拌直至完全溶解；
(2)将步骤(1)步所得溶液湿热除菌后，冷却至室温，调pH值至8.0，溶液过滤，收集滤液，调溶液pH值至4.5-6.5；
(3)依次将抗氧化剂、络合剂与步骤(2)步所得溶液混合，搅拌直至完全溶解；
(4)用无水乙醇溶解前列地尔配制饱和溶液；
(5)将步骤(4)所得溶液滴加到步骤(3)所得溶液中，调溶液pH值至4.5-6.5；
(6)将步骤(5)所得溶液除菌。
本发明所述前列地尔组合物可制成冻干剂。
本发明所述前列地尔组合物还可制成药剂学允许的各种制剂。
本发明所述前列地尔组合物可用于制备治疗高血脂、高血糖、高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中的药物。
本发明所述前列地尔组合物有如下的优点：
(1)降低了前列地尔制剂的过敏休克风险；
(2)减少了注射用前列地尔制剂疼痛的不良反应，病人耐受性提高；
(3)消除了前列地尔制剂的溶血的损害性副作用；
(4)提高了前列地尔的疗效。
具体实施方式
实施例1
本发明的前列地尔组合物原料重量配比如下：
羟乙基淀粉130/0.4 50
维生素C 20
亚硫酸氢钠 2.0
EDTA二钠盐 20
前列地尔 0.05
磷酸盐缓冲液(0.01M) 1000
制备方法如下：
(1)将定量好的羟乙基淀粉130/0.4与0.01M的磷酸盐缓冲液混合，搅拌直至完全溶解；
(2)将步骤(1)步所得溶液湿热除菌后，冷却至室温，调pH值8.0，溶液经0.22μm的膜过滤，除去重金属离子的沉淀物，收集滤液，调溶液pH值至4.5；
(3)依次将维生素C、亚硫酸氢钠、EDTA二钠盐与步骤(2)步所得溶液混合，搅拌直至完全溶解；
(4)用无水乙醇溶解前列地尔配制饱和溶液；
(5)将步骤(4)所得溶液在100-120转/分条件下缓缓滴加到步骤(3)所得溶液中，调溶液pH值至4.5；
(6)将步骤(5)所得溶液经0.22μm膜滤过除菌。
(7)将步骤(6)所得药液按药剂学允许的剂量用西林瓶分装，放入冷冻干燥机中冷冻干燥，制成冻干针剂。
药效学验证试验：
高血压动物治疗试验：
模型及方法：选用自发性高血压大鼠(SHR)模型先测血压及心率，时间一周，当血压稳定后给药，每天一次。尾静脉注射给药，第一次给药时测定给药前和给药后不同时间的血压，以确定以后每日测压时间，每日测定2次。给药期为3周。临床上常规将血压下降值不小于20mmHg视为有效。大鼠疼痛判断指标：注射后有竖毛、翻滚、躁动现象视为疼痛反应。
分组及剂量：
对照组为现有注射用前列地尔组：100μg/kg，每组10只大鼠。
本发明前列地尔冻干针剂组：100μg/kg，每组10只大鼠。
试验结果：
组别 给药3周血压下降值mmHg 注射疼痛率％
对照组 20±2 60
本发明前列地尔组合物冻干针剂组 26±2 10
实施例2
本发明所述前列地尔组合物原料重量配比如下：
羟乙基淀粉130/0.4 80
维生素C 30
亚硫酸钠 3.0
EDTA二钠盐 30
前列地尔 0.2
磷酸盐缓冲液(0.02M) 2000
制备方法如下：
(1)将定量好的羟乙基淀粉130/0.4与0.02M的磷酸盐缓冲液混合，搅拌直至完全溶解；
(2)将步骤(1)步所得溶液湿热除菌后，冷却至室温，调pH值8.0，溶液经0.22μm的膜过滤，除去重金属离子的沉淀物，收集滤液，调溶液pH值至5；
(3)依次将维生素C、亚硫酸钠、EDTA二钠盐与步骤(2)步所得溶液混合，搅拌直至完全溶解；
(4)用无水乙醇溶解前列地尔配制饱和溶液；
(5)将步骤(4)所得溶液在100-120转/分条件下缓缓滴加到步骤(3)所得溶液中，调溶液pH值至5；
(6)将步骤(5)所得溶液经0.22μm膜滤过除菌。
(7)将步骤(6)所得药液按药剂学允许的剂量用西林瓶分装，放入冷冻干燥机中冷冻干燥，粉碎60-80目压片，包肠衣，制成口服肠溶片。
药效学验证试验：
脑卒中动物实验治疗试验：
模型及方法：选用6-7周龄脑卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)模型，每组10只。每天饮一定量1％盐水，以促进脑卒中发生。给药时间3周，每天一次。对照组尾静脉注射给药。试药组口服给药。3周后计算存活率。
分组及剂量：
阳性对照组为现有注射用前列地尔组：100μg/kg，每组10只大鼠。
空白对照组为注射用水：0.5ml/次。
试药组为本发明前列地尔组合物肠溶片组：200μg/kg，每组10只大鼠。
试验结果：
分组 存活率％
空白对照组 0
阳性对照组 70
试药组 90
实施例3
本发明所述前列地尔组合物原料重量配比如下：
羟乙基淀粉130/0.4 63
谷胱甘肽与硫代甘油任意重量比的组合 28
枸橼酸 25
前列地尔 0.13
磷酸盐缓冲液(0.03M) 123 6
制备方法如下：
(1)将定量好的羟乙基淀粉130/0.4与0.03M的磷酸盐缓冲液混合，搅拌直至完全溶解；
(2)将步骤(1)步所得溶液湿热除菌后，冷却至室温，调pH值至8.0，
溶液经0.22μm的膜过滤，除去重金属离子的沉淀物，收集滤液，调溶液pH值至5.5；
(3)依次将谷胱甘肽与硫代甘油任意重量比的组合、枸橼酸与步骤(2)步所得溶液混合，搅拌直至完全溶解；
(4)用无水乙醇溶解前列地尔配制饱和溶液；
(5)将步骤(4)所得溶液在100-120转/分条件下缓缓滴加到步骤(3)所得溶液中，调溶液pH值至5.5；
(6)将步骤(5)所得溶液经0.22μm膜滤过除菌；
(7)将步骤(6)所得药液按药剂学允许的剂量用西林瓶分装，放入冷冻干燥机中冷冻干燥。，粉碎至80-100目压片，分装于肠溶胶囊中，制成口服肠溶胶囊剂。
药效学验证试验：
脑卒中动物实验治疗试验：
模型及方法：选用6-7周龄脑卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)模型，每组10只。每天饮一定量1％盐水，以促进脑卒中发生。给药时间3周，每天一次。对照组尾静脉注射给药。试药组口服给药。3周后计算存活率。
分组及剂量：
阳性对照组为现有注射用前列地尔组：100μg/kg，每组10只大鼠。
空白对照组为注射用水：0.5ml/次。
试药组为本发明前列地尔组合物肠溶胶囊剂组：200μg/kg，每组10只大鼠。
试验结果：
组别 存活率％
空白对照组 10
阳性对照组 60
试药组 80
实施例4
本发明所述前列地尔组合物原料重量配比如下：
羟乙基淀粉130/0.4 50
半胱氨酸 30
EDTA二钠盐与枸橼酸任意重量比的组合 25
前列地尔 0.2
磷酸盐缓冲液(0.04M) 1000
制备方法如下：
(1)将定量好的羟乙基淀粉130/0.4与0.04M的磷酸盐缓冲液混合，搅拌直至完全溶解；
(2)将步骤(1)步所得溶液湿热除菌后，冷却至室温，调pH值8.0，溶液经0.22μm的膜过滤，除去重金属离子的沉淀物，收集滤液，调溶液pH值至6.0；
(3)依次将半胱氨酸、EDTA二钠盐与枸橼酸任意重量比的组合与步骤(2)步所得溶液混合，搅拌直至完全溶解；
(4)用无水乙醇溶解前列地尔配制饱和溶液；
(5)将步骤(4)所得溶液在100-120转/分条件下缓缓滴加到步骤(3)所得溶液中，调溶液pH值至6.0；
(6)将步骤(5)所得溶液经0.22μm膜滤过除菌；
(7)将步骤(6)所得药液按药剂学允许的剂量用西林瓶分装，放入冷冻干燥机中冷冻干燥，常法加喷雾溶剂，制成喷雾剂。
药效学验证试验：
高血压动物实验治疗试验：
模型及方法：选用自发性高血压大鼠(SHR)模型先测血压及心率，时间一周，当血压稳定后给药。对照组尾静脉注射给药，，剂量为100μg/kg，每天一次；试药组喷雾给药，剂量100μg每次，每天3次。第一次给药时测定给药前和给药后不同时间的血压，以确定每日测压时间，每日测定2次。给药期为3周。
分组及剂量：
对照组为现有注射用前列地尔组：100μg/kg，每组10只大鼠。
试药组为本发明前列地尔喷雾剂组：300μg/kg，每组10只大鼠。
试验结果：
组别 给药3周血压下降值mmHg
对照组 20±2
本发明前列地尔冻干喷雾剂组 26.5±2
实施例5
本发明的前列地尔制剂原料重量配比如下：
中分子羟乙基淀粉130/0.4 80
维生素C与丙氨酸任意重量比的组合 20
EDTA 钠盐和酒石酸任意重量比的组合 30
前列地尔 0.05
磷酸盐缓冲液(0.05M) 2000
制备方法如下：
(1)将定量好的羟乙基淀粉130/0.4与0.05M的磷酸盐缓冲液混合，搅拌直至完全溶解；
(2)将步骤(1)步所得溶液湿热除菌后，冷却至室温，调pH值8.0，溶液经0.22μm的膜过滤，除去重金属离子的沉淀物，收集滤液，调溶液pH值至6.5；
(3)依次将维生素C与丙氨酸任意重量比的组合、EDTA二钠盐和酒石酸任意重量比的组合与步骤(2)步所得溶液混合，搅拌直至完全溶解；
(4)用无水乙醇溶解前列地尔配制饱和溶液；
(5)将步骤(4)所得溶液在100-120转/分条件下缓缓滴加到步骤(3)所得溶液中，调溶液pH值至6.5；
(6)将步骤(5)所得溶液经0.22μm膜滤过除菌；
(7)将步骤(6)步所得药液按药剂学允许的剂量用西林瓶分装，放入冷冻干燥机中冷冻干燥，制成冻干针剂。
药效学验证试验：
高血压动物实验治疗试验：
模型及方法：选用自发性高血压大鼠(SHR)模型先测血压及心率，时间一周，当血压稳定后给药，剂量为100μg/kg，每天一次。尾静脉注射给药，第一次给药时测定给药前和给药后不同时间的血压，以后每日在相同时间测压，每日测定2次。给药期为3周。
分组及剂量：
对照组为现有注射用前列地尔组：每天注射100μg/kg，每组10只大鼠。
本发明前列地尔冻干针剂组：每天注射100μg/kg，每组10只大鼠。
试验结果：
组别 给药3周血压下降值mmHg 注射疼痛率％
对照组 21±2 70
本发明前列地尔组合物冻干针剂组 26±2 10
可见，本发明所述前列地尔可制备各种剂型的治疗高血脂、高血糖、高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中的药物，疗效好，副作用少。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。
Claims (8)
1、一种前列地尔组合物，其特征在于，所述组合物组份重量配比如下：
羟乙基淀粉130/0.4 50-80
抗氧化剂 22-33
络合剂 20-30
前列地尔 0.05-0.2
0.01-0.05M磷酸盐缓冲液 1000-2000
所述抗氧化剂中亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或其组合的重量配比不大于3。
2、根据权利要求1所述的前列地尔组合物，其特征在于，所述络合剂为EDTA二钠盐，或枸橼酸，或酒石酸之一，或以上任意两种或两种以上的组合。
3、根据权利要求1或2所述的前列地尔组合物，其特征在于，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠，或亚硫酸钠，或硫脲，或维生素C，或谷胱甘肽，或半胱氨酸，或丙氨酸，或硫代甘油之一，或以上任意两种或两种以上的组合。
4、根据权利要求1或2所述的前列地尔组合物，其特征在于，所述抗氧化剂优选为维生素C与亚硫酸氢钠的组合。
5、一种权利要求1所述前列地尔组合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)将羟乙基淀粉130/0.4与0.01-0.05M的磷酸盐缓冲液混合，搅拌直至完全溶解；
(2)将步骤(1)所得溶液湿热除菌后，冷却至室温，调pH值至8.0，将溶液过滤，收集滤液，调溶液pH值4.5-6.5；
(3)依次将抗氧化剂、络合剂与步骤(2)所得溶液混合，搅拌直至完全溶解；
(4)用无水乙醇溶解前列地尔配制饱和溶液；
(5)将步骤(4)所得溶液滴加到步骤(3)所得溶液中，调溶液pH值至4.5-6.5；
(6)将步骤(5)所得溶液除菌。
6、一种有效成分为根据权利要求1至4任一项所述前列地尔组合物的冻干剂。
7、一种有效成分为根据权利要求1至4任一项所述前列地尔组合物的药剂学允许的制剂。
8、根据权利要求1至4任一项所述的前列地尔组合物在制备治疗高血脂、高血糖、高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中药物的用途。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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Granted publication date: 20100714 Termination date: 20160619 |
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