CN103120691B - 附子灵在制备预防和治疗休克药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
摘要本发明涉及附子灵及其可药用酸加成盐的制备方法及其用途，本发明附子灵具有式（Ⅰ）结构，其可作为预防或治疗休克药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及附子灵及其可药用酸加成盐在制备预防和治疗休克药物中的应用。
背景技术
休克是机体在受到强烈有害的因子的作用后出现的以组织灌流量急剧减少为主要特征的急性血液循环障碍。引起休克的原因有：失血与失液，烧伤，创伤，感染，过敏 ，急性心力衰竭，强烈的神经刺激。大量的失血可引起失血性休克，常见于外伤出血，上消化道出血，宫外孕破裂，产后大出血等急性大出血。休克的发生取决血量丢失的速度和丢失的量，15分钟内失血少于全血的10%时，机体一般可以通过代偿使血压和组织灌流量保持稳定。若快速失血 失血量超过全血的20%左右，可引起休克，失血超过全血的50%常导致迅速死亡。因此，人们一直致力于寻找有效的治疗药物，使患者减轻症状，降低死亡率。
附子是毛莨科植物乌头子根的加工品，其性大热，味辛、甘，有毒，入心、脾、肾，通行十二经，具有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛的功效。而附子灵是从附子的生物碱部位分离得到的一种C19型二萜类化合物，结构如式Ⅰ所示。虽然国内外已见附子在抗心律失常、抗心力衰竭和镇痛的活性以及用途，但是，目前关于其天然提取物附子灵在缺血性休克方面的用途还未见报道。
式Ⅰ
发明内容
本发明的目的是提供附子灵或其可药用酸加成盐在制备预防和治疗休克药物中的应用。
其中所述附子灵是从毛莨科乌头属植物附子的生物碱部位分离得到的一种C19型二萜类化合物，具有如式Ⅰ所示的分子结构，白色固体，熔点202-204℃，分子量453，IR（KBr）3459，2929，1112，1098cm-1 。
其中所述休克为失血与失液、烧伤、创伤、感染、过敏、急性心力衰竭、强烈的神经刺激所致休克；而缺血性休克为由外伤出血，上消化道出血，宫外孕破裂，产后大出血等急性大出血所引起的缺血性休克；感染性休克为由急性梗阻性化脓性胆管炎、急性腹膜炎（急性阑尾炎穿孔、胃十二指肠溃疡穿孔、急性坏疽性胆囊炎穿孔、各种原因引起的小肠及结肠穿孔）、绞窄性肠梗阻、急性重症胰腺炎、肛周脓肿、气性坏疽、各种原因引起的腹腔脓肿、伴尿路梗阻的化脓性肾盂脓肿、大面积烧伤等引起的感染性休克。
所述药用酸加成盐是与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、硼酸、氢卤酸、卤酸、次卤酸、羧酸、磺酸、亚磺酸、甲酸、酒石酸或草酸形成的盐。
本发明的另一目的是提供含有附子灵或其可药用酸加成盐的药物制剂，如口服固体制剂、口服半固体制剂、口服液体制剂或注射剂；
所述口服固体制剂可为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、滴丸剂、固体分散剂、散剂、颗粒剂、微颗粒剂、微丸剂、微囊剂、微球剂、或者其他药学上可接受的口服固体制剂；
所述口服液体制剂可为口服液或者其他药学上可接受的口服液体制剂；
所述注射剂可为注射用冻干制剂、注射用无菌分装制剂、葡萄糖注射液、氯化钠注射液或者其他药学上可接受的注射剂。
上述药物制剂中可以加入一种或多种药学上可接受的辅料，所述辅料包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、吸收促进剂、表明活性剂、润滑剂、稳定剂等，必要时还可以加入香味剂、甜味剂及色素等。
本发明的又一目的是提供附子灵或其可药用酸加成盐的制备方法，具体包括如下方法：
方法一：
a.取生附片，粉碎，用有机溶剂提取，将提取液减压浓缩至浸膏，加水溶解，加酸调pH至2~5，用乙酸乙酯萃取1~4次，优选3次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位，再加碱调pH至8~10，优选pH至9~10，用乙酸乙酯萃取1~4次，优选3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位；
b.将总生物碱部位的浸膏过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，分去结晶状样品，将粘稠状样品合并在一起，得总浸膏；
c.将总浸膏过碱化硅胶柱，用石油醚-乙酸乙酯(1:1)、纯乙酸乙酯进行洗脱，收集乙酸乙酯洗脱液，浓缩，重结晶。
方法二：
a.取生附片，粉碎，用酸水提取，浸提2~4次，每次1.5~2.5天，优选浸提3次，每次2天，过滤，合并滤液，减压浓缩至适量体积，用乙酸乙酯萃取1~4次，优选3次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位，再加碱调pH至8~10，优选pH至9~10，用乙酸乙酯萃取1~4次，优选3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位；
b.将总生物碱部位的浸膏过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，分去结晶状样品，将粘稠状样品合并在一起，得总浸膏；
c.将总浸膏过碱化硅胶柱，用石油醚-乙酸乙酯(1:1)、纯乙酸乙酯进行洗脱，收集乙酸乙酯洗脱液，浓缩，重结晶。
方法三：
a.取生附片，粉碎，用有机溶剂提取，将提取液减压浓缩至浸膏，加水溶解，加酸调pH至2~5，用乙酸乙酯萃取1~4次，优选3次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位，再加碱调pH至8~10，优选pH至9~10，用乙酸乙酯萃取1~4次，优选3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位；
b.先将总生物碱部位过中性氧化铝柱，用石油醚-乙酸乙酯(1:1)、乙酸乙酯洗脱，收集乙酸乙酯洗脱液，浓缩，重结晶，得晶体部分和母液浸膏部分，①将浸膏部分用弱酸水调pH至5.0~6.5，优选pH至5.4~6.0，用乙酸乙酯萃取1~3次；②用氨水调节步骤①萃取后的酸水液的pH至8.0~10.0，优选pH值至9.0~10.0，用乙酸乙酯萃取1~3次，合并萃取液，浓缩，重结晶。所述有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、石油醚或乙醚；
所述酸化溶剂为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、醋酸、丁酸或其混合物；
所述碱化试剂为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或其混合物。
本发明通过动物急性毒性实验和药效实验表明，附子灵的LD50较大，安全剂量范围较大。并且对抗大鼠缺血性休克、抗LPS致大鼠感染性休克具有显著的效果，可作为预防和治疗休克疾病的药物。
以下通过实验数据说明本发明所述附子灵或其可药用酸加成盐在预防和治疗休克方面的有益效果。
一、实验材料
1.
药物与试剂
附子灵（盐酸盐），分子量489.5，由本发明方法获得（纯度>95%）。
配制方法：用0.9%氯化钠注射液溶解定容至所需浓度。
0.9%氯化钠注射液：山东鲁抗辰欣药业有限公司，批号：1005319012，规格：250ml/瓶。
盐酸多巴胺：上海禾丰制药有限公司，批号：091203，规格：20mg/2ml
配制方法：用0.9%氯化钠注射液溶解定容至所需浓度。
乌拉坦配制方法：取1.2g乌拉坦用10ml生理盐水配成0.12g/ml溶液。
LPS(脂多糖)配制方法：取15mgLPS用10ml生理盐水配成1.5mg/ml溶液。
实验仪器
MP150型生理记录仪：美国BIOPAC公司产品。
BT50－1J型蠕动泵：保定兰格恒流泵有限公司产品。
LE5001型无创血压测量系统：西班牙Panlab公司产品。
电子天平：北京赛多利斯仪器系统有限公司产品。
试验动物
清洁级SD大鼠，雌雄各半，180～250g 。由浙江省实验动物中心提供，生产许可证号：SCXK(浙)2008-0033。
清洁级ICR小鼠，雌雄各半，18～22g 。由浙江省实验动物中心提供，生产许可证号：SCXK(浙)2008-0033。
二、实验方法与结果
1.
静脉给药小鼠急性毒性实验
小鼠按体重随机分组，每组10只，雌雄各半。小鼠禁食6 h后，静脉给药。分组情况和给药剂量见表1。给药体积为0.4
mL/20g，观察并累计一次给药后14天内动物死亡数，记录，用Bliss法计算LD50及95%可信限，结果见表1。
中毒小鼠给药后1小时开始出现自发活动减少、弓肩、缩背、竖毛、抽搐、最后呼吸困难而死亡，死亡发生在给药后5天之内。对死亡小鼠立即进行解剖，肉眼观察各脏器未见明显病变。
表1 小鼠半数致死剂量LD50测定（Bliss法）
因LD50越大，表明其安全范围越大，由上表可知，附子灵的安全剂量范围较大。
附子灵对抗大鼠缺血性休克试验研究
取清洁级大鼠24只，体重180～250g，按体重随机分为3组，每组8只，雌雄各半。分组情况及给药剂量见表2，给药体积为0.5ml/100g。
表2 附子灵给药剂量情况
| 组别 | 剂量（mg/kg） | 备注 |
| 模型 | — | — |
| 盐酸多巴胺 | 0.06 | 根据人用量折算得到 |
| 附子灵 | 2.9 | LD50十分之一 |
大鼠用乌拉坦1.2g/kg，10ml/kg腹腔麻醉，仰位固定，分离右侧颈总动脉，经颈总动脉插入表面涂有液体石蜡、内径1mm充满肝素心导管至左心室,另一端经换能器与Medlab生物信号采集处理系统相连，观察记录血流动力学指标，并且动物连接无创血压测量系统，之后在股动脉触插管另一头连接一个注射器用于放血造成动物急性缺血休克。稳定10min后，以0.5ml/ min的速度缓慢将大鼠血液抽入注射器内，并且稳定在(40±3)mmHg，停止抽血，持续50min，即为失血性休克模型造模完毕。造模完毕后由股静脉给药观察记录造模前、休克时及给药后5、15、30、60、90、120min测定大鼠动脉收缩压(SAP)、动脉舒张压(DAP)、平均动脉血压(MAP)、心率(HR)、左心室内压峰值(LVSP)、左心室舒张末压(LVEDP)、左心室收缩期内压上升最大速率(+dp/dtmax)、左心室舒张期内压下降最大速率(－dp/dt)。并在受试药组和模型组之间进行比较。
将各时间点变化率进行组间t检验比较，结果见表3到表10。
表3 附子灵对缺血性休克大鼠心率的影响（n＝8，±S）
注： *P<0.05，与模型组比较
表4 附子灵对缺血性休克大鼠SAP的影响（n＝8，±S）
| 组别 | 剂量（mg/kg） | 造模前 | 休克时 | 给药5min | 给药15min | 给药30min | 给药60min | 给药90min | 给药120min |
| 模型 | 155.23±23.46 | 76.45±13.08 | 125.73±9.61 | 121.73±10.24 | 113.57±10.40 | 108.08±7.57 | 107.92±7.57 | 101.43±9.50 | |
| 变化率 | -50.31±7.36 | -17.77±10.41 | -20.35±10.83 | -25.79±9.45 | -29.15±10.27 | -29.30±9.87 | -33.59±10.06 | ||
| 多巴胺 | 1 | 158.67±14.64 | 74.40±11.50 | 137.46±28.59 | 138.65±26.45 | 138.08±32.93 | 132.54±42.07 | 137.25±42.01 | 140.51±39.60 |
| 变化率 | -52.71±8.83 | -13.11±16.36 | -12.45±14.51 | -13.08±17.11 | -17.15±21.48 | -14.31±21.23 | -12.07±20.22* | ||
| 附子灵 | 2.9 | 156.35±17.22 | 67±6.69 | 138.48±18.18 | 140.74±17.23 | 140.85±19.15 | 138.87±19.09 | 135.94±16.63 | 132.97±16.24 |
| 变化率 | -56.55±7.48 | -11.52±4.54 | -9.52±11.06 | -9.11±14.55* | -10.37±14.34** | -11.95±15.35* | -13.92±14.72** |
注： *P<0.05，与模型组比较，**P<0.01，与模型组比较
表5 附子灵对缺血性休克大鼠DAP的影响（n＝8，±S）
| 组别 | 剂量（mg/kg） | 造模前 | 休克时 | 给药5min | 给药15min | 给药30min | 给药60min | 给药90min | 给药120min |
| 模型 | 89.93±17.35 | 28.06±5.70 | 67.76±13.67 | 65.19±10.19 | 61.18±9.34 | 58.32±9.01 | 58.18±9.52 | 53.76±11.71 | |
| 变化率 | -67.50±9.86 | -23.08±15.70 | -25.53±15.57 | -30.25±13.55 | -33.17±15.34 | -33.38±14.89 | -38.89±14.26 | ||
| 多巴胺 | 1 | 102.37±8.86 | 22.32±8.39 | 90.71±17.88 | 91.48±17.36 | 91.18±22.99 | 88.22±29.74 | 92.85±31.20 | 96.50±31.23 |
| 变化率 | -77.70±8.32 | -12.10±14.86 | -11.07±15.90 | -11.50±20.86 | -14.72±26.82 | -10.22±28.34 | -6.83±27.67* | ||
| 附子灵 | 2.9 | 104.23±15.43 | 22.15±4.86 | -88.68±16.31 | 94.36±20.62 | 93.26±18.16 | 91.40±17.93 | 90.40±13.28 | 87.86±12.35 |
| 变化率 | -78.55±5.05 | -15.12±7.49 | -9.19±14.52* | -9.84±14.75* | -11.71±13.81* | -11.99±15.48* | -14.40±15.62** |
注：
*P<0.05，与模型组比较，**P<0.01，与模型组比较
表6 附子灵对缺血性休克大鼠MAP的影响（n＝8，±S）
| 组别 | 剂量（mg/kg） | 造模前 | 休克时 | 给药5min | 给药15min | 给药30min | 给药60min | 给药90min | 给药120min |
| 模型 | 114.98±16.98 | 41.62±7.39 | 92.03±12.21 | 85.00±10.35 | 80.84±10.07 | 76.98±10.41 | 76.06±9.79 | 70.21±11.24 | |
| 变化率 | -62.94±9.01 | -17.86±18.80 | -24.23±16.86 | -27.81±17.05 | -30.95±18.76 | -31.91±17.46 | -37.45±15.67 | ||
| 多巴胺 | 1 | 125.84±9.79 | 40.44±3.44 | 112.92±21.52 | 113.96±21.81 | 111.70±23.83 | 107.46±34.27 | 112.50±32.88 | 112.73±30.40 |
| 变化率 | -68.21±5.24 | -10.13±16.80 | -9.33±16.25 | -11.13±17.84 | -14.97±25.01 | -10.73±24.34 | -10.76±21.41* | ||
| 附子灵 | 2.9 | 125.77±16.94 | 37.25±3.71 | 108.89±15.45 | 111.75±21.13 | 110.96±19.94 | 109.76±15.71 | 104.43±11.65 | 102.42±12.39 |
| 变化率 | -69.78±6.00 | -13.37±5.31 | -10.57±14.63 | -10.98±15.04 | -11.96±11.99* | -15.39±16.45 | -17.26±15.27* |
注：
*P<0.05，与模型组比较
表7 附子灵对缺血性休克大鼠LVSP的影响（n＝8，±S）
表8 附子灵对缺血性休克大鼠LVEDP的影响（n＝8，±S）
表9 附子灵对缺血性休克大鼠+dp/dtmax的影响（n＝8，±S）
注： *P<0.05，与模型组比较，**P<0.01，与模型组比较
表10 附子灵对缺血性休克大鼠-dp/dt的影响（n＝8，±S）
注： **P<0.01，与模型组比较
表3表明，与模型组比较，多巴胺组、附子灵组可显著升高给药120min时大鼠心率变化率（P<0.05）。与多巴胺比较，附子灵组对各时间点心率变化率无显著性改变（P>0.05）。
表4表明，与模型组比较，多巴胺组可显著升高给药120min大鼠SAP变化率（P<0.05），附子灵组可显著升高给药30min、给药90min、给药120min时大鼠SAP变化率（P<0.05），并且可以极显著的升高给药60min时大鼠SAP变化率（P<0.01）。与多巴胺比较，附子灵组对各时间点SAP变化率无显著性改变（P>0.05）。
表5表明，与模型组比较，多巴胺组可显著升高120min大鼠DAP变化率（P<0.05），附子灵组可显著升高给药15min、给药30min、给药60min、给药90min大鼠DAP变化率（P<0.05），附子灵组可极显著的升高给药120min时的大鼠DAP变化率（P<0.01）。与多巴胺比较，附子灵组对各时间点DAP变化率无显著性改变（P>0.05）。
表6表明，与模型组比较，多巴胺组可显著升高给药120min时大鼠MAP变化率（P<0.05），附子灵组可显著性升高给药60min和120min时大鼠MAP变化率（P<0.05）。与多巴胺比较，附子灵组对各时间点MAP变化率无显著性改变（P>0.05）。
表7表明，与模型组比较，多巴胺组、附子灵组对各时间点LVSP变化率无显著性改变（P>0.05）。与多巴胺比较，附子灵组对各时间点LVSP变化率无显著性改变（P>0.05）。
表8表明，与模型组比较，多巴胺组、附子灵组对各时间点LVEDP变化率无显著性改变（P>0.05）。与多巴胺比较，附子灵组对各时间点LVEDP变化率无显著性改变（P>0.05）。
表9表明，多巴胺组可显著升高给药15min和30min时大鼠+dp/dtmax变化率（P<0.05）并且可极显著升高给药60min时大鼠+dp/dtmax变化率（P<0.01），附子灵组可极显著性升高给药5min、15min、30min、60min、90min和120min时大鼠+dp/dtmax变化率（P<0.01）。与多巴胺比较，附子灵组对各时间点+dp/dtmax变化率无显著性改变（P>0.05）。
表10表明，与模型组比较，多巴胺组可极显著性升高给药5min、15min、30min、60min、90min和120min时大鼠-dp/dtmax变化率（P<0.01），附子灵组可极显著性升高给药5min、15min、30min、60min、90min和120min时大鼠-dp/dtmax变化率（P<0.01）。与多巴胺比较，附子灵组对各时间点-dp/dtmax变化率无显著性改变（P>0.05）。
附子灵对抗
LPS
致大鼠感染性休克试验研究
取清洁级大鼠24只，体重180～250g，按体重随机分为3组，每组8只，雌雄各半。分组情况及给药剂量见表11，给药体积为0.5ml/100g。
表11 附子灵给药剂量情况
| 组别 | 剂量（mg/kg） | 备注 |
| 模型 | — | — |
| 盐酸多巴胺 | 0.06 | 根据人用量折算得到 |
| 附子灵 | 2.9 | LD50十分之一 |
大鼠用乌拉坦1.2g/kg，10ml/kg腹腔麻醉，仰位固定，分离右侧颈总动脉，经颈总动脉插入表面涂有液体石蜡、内径1mm充满肝素心导管至左心室,另一端经换能器与Medlab生物信号采集处理系统相连,观察记录血流动力学指标，并且动物连接无创血压测量系统。各组大鼠分别从股静脉一次性缓慢注射LPS(脂多糖) 15.0mg/kg，控制在3min左右注射完，制作感染性休克模型。造模完毕后由股静脉给药观察记录造模前、休克时及给药后5、15、30、60、90、120min测定大鼠动脉收缩压(SAP)、动脉舒张压(DAP)、平均动脉血压(MAP)、心率(HR)、左心室内压峰值(LVSP)、左心室舒张末压(LVEDP)、左心室收缩期内压上升最大速率(+dp/dtmax)、左心室舒张期内压下降最大速率(－dp/dt)。并在受试药组和模型组之间进行比较。
将各时间点变化率进行组间t检验比较，结果见表12到表19。
表12 附子灵对感染性休克大鼠心率的影响（n＝8，±S）
注： *P<0.05，与模型组比较；**P<0.01，与模型组比较
表13
附子灵对感染性休克大鼠SAP的影响（n＝8，±S）
注： **P<0.01，与模型组比较
表14 附子灵对感染性休克大鼠DAP的影响（n＝8，±S）
注： *P<0.05，与模型组比较；**P<0.01，与模型组比较
表15 附子灵对感染性休克大鼠MAP的影响（n＝8，±S）
| 组别 | 剂量（mg/kg） | 造模前 | 休克时 | 给药5min | 给药15min | 给药30min | 给药60min | 给药90min | 给药120min |
| 模型 | 110.07±10.67 | 108.24±10.80 | 106.80±13.75 | 101.55±13.58 | 89.93±15.62 | 73.89±16.25 | 57.77±19.22 | 46.01±18.47 | |
| 变化率 | -1.34±9.17 | -2.59±12.26 | -7.58±10.65 | -18.13±13.45 | -33.18±11.82 | -47.90±15.96 | -58.56±15.71 | ||
| 多巴胺 | 1 | 107.29±14.40 | 121.81±12.43 | 120.05±17.70 | 121.48±19.17 | 115.81±14.24 | 108.53±11.78 | 94.79±13.62 | 85.51±16.16 |
| 变化率 | 14.41±11.05** | 14.00±23.37 | 14.14±17.33** | 8.91±14.53** | 2.00±11.82** | -11.03±12.34** | -19.93±13.97** | ||
| 附子灵 | 2.9 | 114.99±11.73 | 116.87±8.29 | 116.94±13.91 | 127.95±10.04 | 123.75±7.16 | 108.50±8.60 | 100.84±9.03 | 96.39±13.84 |
| 变化率 | 2.22±9.28 | 2.37±14.26 | 12.53±16.28* | 8.65±13.08** | -4.75±12.81** | -11.52±12.19** | -15.64±14.14** |
注： *P<0.05，与模型组比较；**P<0.01，与模型组比较
表16 附子灵对感染性休克大鼠LVSP的影响（n＝8，±S）
注： *P<0.05，与模型组比较；**P<0.01，与模型组比较
表17
附子灵对感染性休克大鼠LVEDP的影响（n＝8，±S）
表18 附子灵对缺血性休克大鼠+dp/dtmax的影响（n＝8，±S）
| 组别 | 剂量（mg/kg） | 造模前 | 休克时 | 给药5min | 给药15min | 给药30min | 给药60min | 给药90min | 给药120min |
| 模型 | 12213.97±3089.85 | 10638.90±2376.47 | 10259.85±2050.90 | 10070.92±2982.39 | 9128.70±3012.97 | 8384.92±2856.19 | 6249.31±2712.17 | 4410.05±2535.44 | |
| 变化率 | -11.96±7.83 | -14.19±13.56 | -16.86±14.88 | -25.11±15.87 | -31.72±14.36 | -49.20±20.04 | -65.58±16.22 | ||
| 多巴胺 | 1 | 14425.81±3549.48 | 13628.60±3329.65 | 12829.27±2988.08 | 12041.76±2761.33 | 11338.11±2861.87 | 10391.42±1669.89 | 9652.97±1649.26 | 8275.18±1812.31 |
| 变化率 | -5.34±5.19 | -10.47±8.53 | -15.58±11.61 | -20.62±12.75 | -24.96±17.34 | -30.81±13.73 | -40.34±15.02** | ||
| 附子灵 | 2.9 | 92.27±14.13 | 90.15±12.31 | 92.73±17.89 | 97.00±13.73 | 92.40±15.56 | 73.21±13.26 | 64.51±13.98 | 61.15±18.03 |
| 变化率 | -1.29±14.62 | 1.47±20.52 | 6.71±19.03* | 3.30±29.81* | -19.36±16.34 | -29.36±15.16* | -33.62±16.38** |
注： *P<0.05，与模型组比较；**P<0.01，与模型组比较
表19 附子灵对感染性休克大鼠-dp/dt的影响（n＝8，±S）
| 组别 | 剂量（mg/kg） | 造模前 | 休克时 | 给药5min | 给药15min | 给药30min | 给药60min | 给药90min | 给药120min |
| 模型 | -8714.38±2321.94 | -7508.73±2095.28 | -7354.88±2493.70 | -7576.43±3310.43 | -6194.99±2692.84 | -4797.73±2122.01 | -4036.95±1657.51 | -2439.72±1423.57 | |
| 变化率 | -13.75±7.89 | -16.66±13.19 | -15.30±25.09 | -28.91±22.83 | -45.01±16.95 | -53.59±15.11 | -73.03±13.53 | ||
| 多巴胺 | 1 | -9318.12±2483.50 | -8794.66±2550.47 | -8360.07±2710.67 | -7763.34±2465.22 | -6676.26±2106.32 | -6118.87±1975.41 | -5129.58±1632.06 | -4113.16±1480.93 |
| 变化率 | -6.39±7.41 | -11.66±9.43 | -17.31±11.26 | -28.84±9.61 | -33.71±16.76 | -44.78±10.47 | -56.04±8.64** | ||
| 附子灵 | 2.9 | -10551.85±2837.36 | -9548.08±2605.94 | -9355.19±2677.81 | -8497.73±2744.62 | -7846.13±2609.53 | -7422.00±2290.47 | -6490.74±2266.31 | -5997.67±1936.69 |
| 变化率 | -9.44±4.87 | -11.65±5.62 | -20.17±9.47 | -26.99±8.44 | -30.27±9.67 | -39.06±11.50* | -42.83±13.39** |
注： *P<0.05，与模型组比较；**P<0.01，与模型组比较
表12表明，与模型组比较，多巴胺组可极显著升高给药120min时大鼠心率变化率（P<0.01），可显著升高给药15min、30min、60min、90min时大鼠心率变化率（P<0.05）；附子灵组可极显著升高给药15min、30min、60min、90min 、120min时大鼠心率变化率（P<0.01）。与多巴胺比较，附子灵组对各时间点心率变化率无显著性改变（P>0.05）。
表13表明，与模型组比较，多巴胺组可极显著升高给药0min、15min、30min、60min、90min、120min大鼠SAP变化率（P<0.01），附子灵组可极显著升高给药15min、30min、60min、90min、120min时大鼠SAP变化率（P<0.01）。与多巴胺比较，附子灵组对各时间点SAP变化率无显著性改变（P>0.05）。
表14表明，与模型组比较，多巴胺组可极显著升高90min、120min大鼠DAP变化率（P<0.01），可显著升高30min、60min大鼠DAP变化率（P<0.05）；附子灵组可极显著升高给药60min、90min、120min大鼠DAP变化率（P<0.01），可显著的升高给药15min、30min时的大鼠DAP变化率（P<0.05）。与多巴胺比较，附子灵组对各时间点DAP变化率无显著性改变（P>0.05）。
表15表明，与模型组比较，多巴胺组可极显著升高给药0min、15min、30min、60min、90min、120min大鼠MAP变化率（P<0.01），附子灵组可极显著性升高给药30min、60min、90min、120min时大鼠MAP变化率（P<0.01），可显著性升高给药15min时大鼠MAP变化率（P<0.015）。与多巴胺比较，附子灵组对各时间点MAP变化率无显著性改变（P>0.05）。
表16表明，与模型组比较，多巴胺组可极显著升高给药60min、90min、120min大鼠LVSP变化率（P<0.01）；附子灵组可极显著性升高给药60min、90min、120min大鼠LVSP变化率（P<0.01），可显著性升高给药30min大鼠LVSP变化率（P<0.05）。与多巴胺比较，附子灵组对各时间点LVSP变化率无显著性改变（P>0.05）。
表17表明，与模型组比较，多巴胺组、附子灵组对各时间点LVEDP变化率无显著性改变（P>0.05）。与多巴胺比较，附子灵组对各时间点LVEDP变化率无显著性改变（P>0.05）。
表18表明，与模型组比较，多巴胺组可显著升高给药120min时大鼠+dp/dtmax变化率（P<0.01）；附子灵组可极显著性升高给药120min时大鼠+dp/dtmax变化率（P<0.01），可显著性升高给药15min、30min、90min时大鼠+dp/dtmax变化率（P<0.05）。与多巴胺比较，附子灵组对各时间点+dp/dtmax变化率无显著性改变（P>0.05）。
表19表明，与模型组比较，多巴胺组可极显著性升高给药120min时大鼠-dp/dtmax变化率（P<0.01）；附子灵组可极显著性升高给药120min时大鼠-dp/dtmax变化率（P<0.01），可显著性升高给药90min时大鼠-dp/dtmax变化率（P<0.05）。与多巴胺比较，附子灵组对各时间点-dp/dtmax变化率无显著性改变（P>0.05）。
通过上述实验可得出以下结论：
（1）急性毒性实验中，附子灵的安全剂量范围较大；
（2）药效实验中，附子灵对大鼠缺血性休克和抗LPS所致大鼠感染性休克具有很好的治疗效果。
综上证明，附子灵可作为安全、有效的预防或治疗休克的药物。
具体实施方式
通过以下不同方法制备得到的附子灵及其各种制剂均具有上述抗休克的治疗效果。
实施例1
a.取生附片30kg，粉碎，用95%乙醇提取，浸提3次（每次2天），过滤，合并滤液，减压回收乙醇得浸膏。用浓盐酸调pH至3，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位。再用氨水调pH至9，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位(约128g)；
b.将总生物碱部位的浸膏过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，分去结晶状样品，将粘稠状样品合并在一起，得总浸膏；
c.将总浸膏过碱化硅胶柱，用石油醚-乙酸乙酯(1:1)、纯乙酸乙酯进行洗脱，收集乙酸乙酯洗脱液，进行重结晶可得附子灵(2088mg)。
实施例2
a.取生附片35kg，粉碎，用95%乙醇提取，浸提4次（每次2.5天），过滤，合并滤液，减压回收乙醇得浸膏。用浓盐酸调pH至5，用乙酸乙酯萃取2次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位。再用氨水调pH至10，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位(约145g)；
b.将总生物碱部位的浸膏过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，分去结晶状样品，将粘稠状样品合并在一起，得总浸膏；
c.将总浸膏过碱化硅胶柱，用石油醚-乙酸乙酯(1:1)、纯乙酸乙酯进行洗脱，收集乙酸乙酯洗脱液，进行重结晶可得附子灵(2406mg)。
实施例3
a.取生附片20kg，粉碎，用酸水提取，浸提3次（每次2天），过滤，合并滤液，减压浓缩至适量体积，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位。用氨水调pH至9，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位(约80g)；
b.将总生物碱部位的浸膏过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，分去结晶状样品，将粘稠状样品合并在一起，得总浸膏；
c.将总浸膏过碱化硅胶柱，用石油醚-乙酸乙酯(1:1)、纯乙酸乙酯进行洗脱，收集乙酸乙酯洗脱液，进行重结晶可得附子灵(1220mg)。
实施例4
a.取生附片25kg，粉碎，用酸水提取，浸提4次（每次2.5天），过滤，合并滤液，减压浓缩至适量体积，用乙酸乙酯萃取4次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位。用氨水调pH至11，用乙酸乙酯萃取2次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位(约98g)；
b.将总生物碱部位的浸膏过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，分去结晶状样品，将粘稠状样品合并在一起，得总浸膏；
c.将总浸膏过碱化硅胶柱，用石油醚-乙酸乙酯(1:1)、纯乙酸乙酯进行洗脱，收集乙酸乙酯洗脱液，进行重结晶可得附子灵(1530mg)。
实施例5
a.取生附片20kg，粉碎，用95%乙醇提取，浸提3次（每次2天），过滤，合并滤液，减压回收乙醇得浸膏。加水溶解，加盐酸调pH至3，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位。再用氨水调pH至9，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位(约80g)；
b. 先将总生物碱部位过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，得结晶部分和浸膏部分(约60g)，再将浸膏部分用弱酸水调pH至6，用乙酸乙酯萃取3次，得碱性大的部分生物碱成分，再用氨水调pH至9，用乙酸乙酯萃取3次，然后通过重结晶可得附子灵(1500mg)。
实施例6
a.取生附片25kg，粉碎，用酸水提取，浸提4次（每次2.5天），过滤，合并滤液，减压浓缩至适量体积，用乙酸乙酯萃取4次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位。用氨水调pH至10，用乙酸乙酯萃取1次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位(约98g)；
b. 先将总生物碱部位过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，得结晶部分和浸膏部分(约70g)，再将浸膏部分用弱酸水调pH至6，用乙酸乙酯萃取3次，得碱性大的部分生物碱成分，再用氨水调pH至9，用乙酸乙酯萃取3次，然后通过重结晶可得附子灵(1620mg)。
实施例7
a.取生附片10kg，粉碎，用丙酮回流提取3~5次，合并提取液，减压回收丙酮得浸膏。用浓盐酸调pH至3，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位。再用氨水调pH至9，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位(约50g)；
b.将总生物碱部位的浸膏过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，分去结晶状样品，将粘稠状样品合并在一起，得总浸膏；
c.将总浸膏过碱化硅胶柱，用石油醚-乙酸乙酯(1:1)、纯乙酸乙酯进行洗脱，收集乙酸乙酯洗脱液，进行重结晶可得附子灵(600mg)。
实施例8
a.取生附片15kg，粉碎，用丙酮回流提取3~5次，合并提取液，减压回收丙酮得浸膏。用浓盐酸调pH至4，用乙酸乙酯萃取2次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位。再用氨水调pH至10，用乙酸乙酯萃取4次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位(约72g)；
b.将总生物碱部位的浸膏过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，分去结晶状样品，将粘稠状样品合并在一起，得总浸膏；
c.将总浸膏过碱化硅胶柱，用石油醚-乙酸乙酯(1:1)、纯乙酸乙酯进行洗脱，收集乙酸乙酯洗脱液，进行重结晶可得附子灵(850mg)。
实施例9
a.取生附片20kg，粉碎，用酸水提取，浸提3次（每次2天），过滤，合并滤液，减压浓缩至适量体积，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位。用氨水调pH至9，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位(约80g)；
b. 先将总生物碱部位过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，得结晶部分和浸膏部分(约60g)，再将浸膏部分用弱酸水调pH至6，用乙酸乙酯萃取3次，得碱性大的部分生物碱成分，再用氨水调pH至9，用乙酸乙酯萃取3次，然后通过重结晶可得附子灵(1500mg)。
实施例10
a.取生附片20kg，粉碎，用酸水提取，浸提3次（每次2天），过滤，合并滤液，减压浓缩至适量体积，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位。用氨水调pH至9，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位(约80g)；
b. 先将总生物碱部位过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，得结晶部分和浸膏部分(约60g)，再将浸膏部分用弱酸水调pH至6.5，用乙酸乙酯萃取2次，得碱性大的部分生物碱成分，再用氨水调pH至10，用乙酸乙酯萃取1次，然后通过重结晶可得附子灵(1580mg)。
实施例11
a.取生附片20kg，粉碎，用酸水提取，浸提2次（每次1.5天），过滤，合并滤液，减压浓缩至适量体积，用乙酸乙酯萃取4次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位。用氨水调pH至8，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位(约76g)；
b. 先将总生物碱部位过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，得结晶部分和浸膏部分(约57g)，再将浸膏部分用弱酸水调pH至5.4，用乙酸乙酯萃取3次，得碱性大的部分生物碱成分，再用氨水调pH至10，用乙酸乙酯萃取3次，然后通过重结晶可得附子灵(1390mg)。
实施例12
a.取生附片20kg，粉碎，用酸水提取，浸提2次（每次1.5天），过滤，合并滤液，减压浓缩至适量体积，用乙酸乙酯萃取4次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位。用氨水调pH至8，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位(约76g)；
b. 先将总生物碱部位过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，得结晶部分和浸膏部分(约57g)，再将浸膏部分用弱酸水调pH至5.0，用乙酸乙酯萃取1次，得碱性大的部分生物碱成分，再用氨水调pH至8.0，用乙酸乙酯萃取2次，然后通过重结晶可得附子灵(1335mg)。
实施例13
称取附子灵25g、乳糖250g、淀粉75g，混合均匀，过100目筛3次，加入适量8%聚维酮K30水溶液制软材，20目筛制粒，烘干，加入硬脂酸镁2g混匀，压片，测含量，定片重，得附子灵片剂1000片。
实施例14
称取附子灵25g、乳糖250g、淀粉75g，混合均匀，过100目筛3次，加入适量8%聚维酮K30水溶液制软材，20目筛制粒，烘干，加入硬脂酸镁4g混匀，测含量，定装量，装入胶囊中，得到附子灵胶囊剂1000粒。
实施例15
称取附子灵盐酸盐27g，加入甘露醇1.25g，蒸馏水适量，混合均匀后，超滤，冷冻干燥，分装，即得附子灵注射用冻干制剂。
实施例16
称取附子灵盐酸盐25g，加入325g聚乙二醇6000，混合均匀，加热至温度60℃,化料40分钟后，移至罐温保持在90℃的滴丸机中滴罐中。药液滴至8℃甲基硅油中，取出滴丸，除油，筛网选丸，制成1000粒滴丸剂。
实施例17
称取附子灵盐酸盐25g、乳酸250g、淀粉75g，混合均匀，过100目筛3次，加入适量8%聚维酮K30水溶液制软材，20目筛制粒，烘干，20目整粒，测含量，定重，即得附子灵颗粒剂。
实施例18
称取附子灵盐酸盐25g，加入蒸馏水500ml，加入甜菊苷适量，搅拌均匀后，粗滤、精滤、分装、密封，灭菌，即得附子灵口服液。
实施例19
称取附子灵25g、乳糖250g、淀粉75g，混合均匀，过100目筛3次，测含量，定装量，即得附子灵固体分散剂。
Claims (14)
1.附子灵或其可药用酸加成盐作为单一活性成分在制备预防和治疗休克药物中的应用；
其中，所述休克为失血与失液、烧伤、创伤、感染、过敏、急性心力衰竭、强烈的神经刺激所致休克。
2. 权利要求1所述的应用，其特征在于所述失血性休克为由外伤出血、上消化道出血、宫外孕破裂或产后大出血等急性大出血所引起的失血性休克。
3. 权利要求1所述的应用，其特征在于所述感染性休克为由急性梗阻性化脓性胆管炎、急性腹膜炎、绞窄性肠梗阻、急性重症胰腺炎、肛周脓肿、气性坏疽、各种原因引起的腹腔脓肿、伴尿路梗阻的化脓性肾盂脓肿或大面积烧伤引起的感染性休克。
4. 权利要求1所述的应用，其特征在于药用酸加成盐是与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、硼酸、氢卤酸、卤酸、次卤酸、羧酸、磺酸或亚磺酸形成的盐。
5. 权利要求4所述的应用，其特征在于所述羧酸选自甲酸、酒石酸或草酸。
6. 权利要求1~5任一项所述的应用，其特征在于所述的药物剂型为口服固体制剂、口服半固体制剂、口服液体制剂或注射剂；
所述口服固体制剂可为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、丸剂、滴丸剂、固体分散剂、散剂、颗粒剂、微丸剂、微囊剂、微球剂、或者其他药学上可接受的口服固体制剂；
所述口服液体制剂可为口服液或者其他药学上可接受的口服液体制剂；
所述注射剂可为注射液、注射用冻干制剂、注射用无菌分装制剂、葡萄糖注射液、氯化钠注射液或者其他药学上可接受的注射剂。
7.权利要求1~5任一项所述的应用，其特征在于所述的药物剂型为口服固体制剂、口服半固体制剂、口服液体制剂或注射剂；
所述口服固体制剂可为微颗粒剂。
8.权利要求1所述的应用，其特征在于所述附子灵或其可药用酸加成盐是按照如下方法制备的：
a.取生附片，粉碎，用有机溶剂提取，将提取液减压浓缩至浸膏，加水溶解，加酸调pH至2~5，用乙酸乙酯萃取1~4次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位，再加碱调pH至7~12，用乙酸乙酯萃取1~4次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位；
b.将总生物碱部位的浸膏过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，分去结晶状样品，将粘稠状样品合并在一起，得总浸膏；
c.将总浸膏过碱化硅胶柱，用体积比1:1的石油醚-乙酸乙酯、纯乙酸乙酯进行洗脱，收集乙酸乙酯洗脱液，浓缩，重结晶。
9.权利要求8所述的应用，其特征在于所述附子灵或其可药用酸加成盐是按照如下方法制备的：
a.取生附片，粉碎，用有机溶剂提取，将提取液减压浓缩至浸膏，加水溶解，加酸调pH至2~5，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位，再加碱调pH至9~11，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位；
b.将总生物碱部位的浸膏过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，分去结晶状样品，将粘稠状样品合并在一起，得总浸膏；
c.将总浸膏过碱化硅胶柱，用体积比1:1的石油醚-乙酸乙酯、纯乙酸乙酯进行洗脱，收集乙酸乙酯洗脱液，浓缩，重结晶。
10. 权利要求1所述的应用，其特征在于所述附子灵或其可药用酸加成盐是按照如下方法制备的：
a.取生附片，粉碎，用酸水提取，浸提2~4次，每次1.5~2.5天，过滤，合并滤液，减压浓缩至适量体积，用乙酸乙酯萃取1~4次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位，再加碱调pH至7~12，用乙酸乙酯萃取1~4次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位；
b.将总生物碱部位的浸膏过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，分去结晶状样品，将粘稠状样品合并在一起，得总浸膏；
c.将总浸膏过碱化硅胶柱，用体积比1:1的石油醚-乙酸乙酯、纯乙酸乙酯进行洗脱，收集乙酸乙酯洗脱液，浓缩，重结晶。
11.权利要求10所述的应用，其特征在于所述附子灵或其可药用酸加成盐是按照如下方法制备的：
a.取生附片，粉碎，用酸水提取，浸提3次，每次2天，过滤，合并滤液，减压浓缩至适量体积，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位，再加碱调pH至9~11，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位；
b.将总生物碱部位的浸膏过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，分去结晶状样品，将粘稠状样品合并在一起，得总浸膏；
c.将总浸膏过碱化硅胶柱，用体积比1:1的石油醚-乙酸乙酯、纯乙酸乙酯进行洗脱，收集乙酸乙酯洗脱液，浓缩，重结晶。
12. 权利要求1所述的应用，其特征在于所述附子灵或其可药用酸加成盐是按照如下方法制备的：
a.取生附片，粉碎，用有机溶剂提取，将提取液减压浓缩至浸膏，加水溶解，加酸调pH至2~5，用乙酸乙酯萃取1~4次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位，再加碱调pH至8~10，用乙酸乙酯萃取1~4次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位；
b. 先将总生物碱部位过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，得结晶部分和浸膏部分，①将浸膏部分用弱酸水调pH至5.0~6.5，用乙酸乙酯萃取1~3次；②用氨水调节步骤①萃取后的酸水液的pH值至8.0~10.0，用乙酸乙酯萃取1~3次，合并萃取液，浓缩，重结晶。
13. 权利要求12所述的应用，其特征在于所述附子灵或其可药用酸加成盐是按照如下方法制备的：
a.取生附片，粉碎，用有机溶剂提取，将提取液减压浓缩至浸膏，加水溶解，加酸调pH至2~5，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得油脂部位，再加碱调pH至9~10，用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液并减压浓缩干得总生物碱部位；
b. 先将总生物碱部位过中性氧化铝柱，用乙酸乙酯洗脱，得结晶部分和浸膏部分，①将浸膏部分用弱酸水调pH至5.4~6.0，用乙酸乙酯萃取1~3次；②用氨水调节步骤①萃取后的酸水液的pH值至9.0~10.0，用乙酸乙酯萃取1~3次，合并萃取液，浓缩，重结晶。
14. 权利要求9~13任一项所述的应用，其特征在于：
所述有机溶剂为乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、石油醚或乙醚；
所述酸化溶剂为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、醋酸、丁酸或其混合物；
所述碱化试剂为氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾或其混合物。
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