CN101294216A - 衬底结构、低聚物探针阵列及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种衬底结构、低聚物探针阵列及其制造方法。该衬底结构可以包括衬底和衬底上的包括由下面的结构式1表示的化学结构的中间膜。<结构式1>(其中R1是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，R2是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，和X直接或经由固定层而与衬底耦合)。

Description

衬底结构、低聚物探针阵列及其制造方法
技术领域
示范性实施例涉及衬底结构、低聚物探针阵列及其制造方法。
背景技术
随着基因组工程的发展，已经发现了各种有机体的基因组核苷酸序列，这增加了利用微阵列的兴趣。微阵列可用来进行基因表达压型和基因型，以检测突变和多形态，例如，SNP，以分析蛋白质和肽，对潜在的药物进行筛选，以及开发和制造新药物。
为了开发这种低聚物探针阵列，生物材料和半导体，例如硅之间的分子界面的功效，对于有效且充分地利用包括生物材料的固有性质的生物材料的固有功能是非常重要的。例如，已经开发了允许低聚物探针与衬底很容易耦合并且作为用来提供低聚物探针和目标样品之间空间裕量的化合物而很有用的化合物。
在该低聚物探针中，例如，以微米刻度固定关联预定或给定区域中的生物材料的生物材料，例如DNA芯片和/或蛋白质芯片，是非常重要的。利用低聚物探针阵列，可以分析从基因到核苷酸范围的遗传信息的类型，这里基因和核苷酸是DNA的最小组成单元。因此，由于设计尺寸，探针单元可从约几十μm减小到约几μm。
发明内容
示范性实施例提供用于增加反应产量的高集成低聚物探针阵列的衬底结构。其它示范性实施例提供一种利用该衬底结构形成的低聚物探针阵列。示范性实施例提供分别用来制造该衬底结构和低聚物探针阵列的方法。示范性实施例并不限于上面提到的那些，并且通过下面的描述，本领域的技术人员将更清楚地理解示范性实施例。
根据示范性实施例，提供一种衬底结构，其可包括衬底和该衬底上的包括由下面的结构式1表示的化学结构的中间膜。
<结构式1>
Figure A20081000972600101
(其中R1是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
R2是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，和
X与衬底直接或经由固定层耦合)。
根据示范性实施例，提供一种衬底结构，其可包括衬底和该衬底上的包括由下面的结构式2表示的化学结构的中间膜。
<结构式2>
Figure A20081000972600102
(其中R1是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
R2是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
Y与连接器、间隔物或低聚物探针耦合，和
X直接或经由固定层与衬底耦合)。
根据示范性实施例，提供一种衬底结构和衬底上的中间膜，该衬底结构可包括具有与低聚物探针耦合的活化区和不与低聚物探针耦合的非活化区的衬底，该中间膜包括活化区上的由结构式2表示的化学结构和非活化区上的由结构式1表示的化学结构。
<结构式1>
Figure A20081000972600111
<结构式2>
Figure A20081000972600112
(其中R1是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
R2是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
Y与连接器、间隔物或低聚物探针耦合，和
X直接或经由固定层与衬底耦合)。
根据示范性实施例，有一种低聚物探针阵列，其可包括示范性实施例的衬底结构和衬底上的低聚物探针。
根据示范性实施例，提供一种制造衬底结构的方法，其可包括提供衬底和在衬底上形成包括由下面结构式1表示的化学结构的中间膜。
<结构式1>
Figure A20081000972600121
(其中R1是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
R2是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，和
X直接或经由固定层与衬底耦合)。
根据示范性实施例，提供一种制造低聚物探针阵列的方法，其可包括：制造根据示范性实施例的衬底结构、曝光至少一部分中间膜、和将至少一部分曝光的中间膜与低聚物探针耦合。
其它示范性实施例的细节包括在详细描述和图中。
附图说明
结合附图，由下面的详细描述，将更清楚地理解示范性实施例。
图1a-5h表示如这里描述的非限制性的示范性实施例。
图1a至1d是根据示范性实施例的微阵列的截面图。
图2a至2e和图3a至3e是根据示范性实施例的低聚物探针阵列的截面图。
图4是用来示出根据示范性实施例的制造低聚物探针阵列方法的顺序图。
图5a至5h是用来顺序示出根据示范性实施例的制造衬底结构的方法的截面图。
应该注意，这些图意在说明在某些示范性实施例中利用的方法、结构和/或材料的一般特征以及补充下面提供的书面描述。然而，这些图不是按比例的，并且不能精确地反映任一给定实施例的精确结构或性能特征，并且不应该解释为定义或限制由示范性实施例所包含的值的范围或性质。具体地，为了清楚起见，可减小或放大分子、层、区域和/或结构要素的相对厚度和位置。在不同图中使用相似或相同的附图标记意在指示存在相似或相同的元素或特征。
具体实施方式
通过参考下面示范性实施例的详细描述和附图，可以更容易地理解实现本发明的示范性实施例和方法的优势和特征。然而，示范性实施例可以用许多不同的方式实施，并且不应该理解为限制于这里列出的实施例。相反，提供这些实施例，以便该公开更充分和全面，并且向本领域的技术人员全面地传达示范性实施例的观念，并且示范性实施例仅通过附着的权利要求来定义。在示范性实施例中，当对已知工艺、器件结构和这里结合的技术的详细描述使得示范性实施例的主旨不清楚时，将省略这些描述。
这里使用的术语仅是用于描述具体实施例的目的，并且不是指限制示范性实施例。如这里使用的，单数形式指的是也包括复数形式，除非上下文中清楚地另外指示。应该进一步理解，术语“包括”和/或“包含”，当在本说明书中使用时，指明存在规定的元件、步骤、操作和/或部件，但是并不排除存在另外的一个或多个其它元件、步骤、操作和/或部件。另外，术语“和/或”包括一个或多个相关列出项目的任意和全部组合。此外，贯穿全文相同的数字指示相同的元件。由此，相同的附图标记指示相同的元件，并且为了方便省略了这些元件的详细描述。
参考示出了示范性实施例的截面图和/或示意图，将描述示范性实施例。由此，根据制造技术和/或公差，可修改示意性视图的剖面。例如，示范性实施例指的是并不是限制示范性实施例的范围，而是覆盖由于制造工艺的变化导致的所有变化和修改。为了描述方便，示范性实施例的图中的组成元件可以稍微放大或缩小。在下文中，参考附图将详细地描述示范性实施例。
应该理解，虽然术语第一、第二、第三等，在这里用来描述不同的元件、部件、区域、层和/或截面，但是这些元件、部件、区域、层和/或截面不应该被这些术语限制。这些术语仅用来区分一个元件、部件、区域、层或截面与另一个区域、层或截面。由此，在下文中讨论的第一元件、部件、区域、层或截面，在没有偏离示范性实施例的教导的前提下，可以称为第二元件、部件、区域、层或截面。
空间相对术语，例如“之下”、“下方”、“下面”、“之上”、“上方”等，在这里用来便于一个元件或特征对图中示出的其它元件或特征的关系的描述。应理解，空间相对术语指的是包含除了图中描述的方位之外使用或操作时的器件的不同方位。例如，如果图中的器件反转，则描述为在其它元件或特征“下面”或“下方”的元件则定位在其它元件或特征的“上方”。由此，示范性术语“在……下面”可以包含上方和下方两个方位。该器件可以以其它方向定位(旋转90度或在其它方位)并且因此解释这里使用的空间相对描述符。
这里使用的术语仅用于描述具体的实施例，且不是指限制示范性实施例。如这里使用的，单数形式的不定冠词和定冠词指的是也包括复数形式，除非上下文明确地指出其它方式。应进一步理解，在本说明书中使用的术语“包括”和/或“包含”，指的是存在所述的特征、整体、步骤、操作、元件和/或部件，但不排除存在或加入一个或多个其它特征、整体、步骤、操作、元件、部件和/或它们的组。
这里参考是示范性实施例的理想实施例(和中间结构)的示意性说明的截面图描述示范性实施例。同样，例如，作为制造技术和/或容限结果的说明的形状变化是期望的。由此，示范性实施例不应构造为限制于这里说明的区域的特定形状，而是包括例如由制造引起的形状偏差。例如，示例为矩形的注入区，一般具有圆形或曲线特征和/或在其边缘是注入浓度的梯度而不是从注入到非注入区的二元变化。同样，由注入形成的掩埋区会导致在掩埋区和发生注入的表面之间的区域中的一些注入。由此，图中所示的区域本质上是示意性的，它们的形状不是指说明器件的区域的实际形状并且不是指限制示范性实施例的范围。
除非另有说明，否则这里使用的所有术语(包括技术和科学术语)具有与示范性实施例属于的本领域普通技术人员通常理解的相同的意义。将进一步理解，例如通常使用的字典中定义的那些术语，应当解释为具有与相关领域上下文中的意思一致的意思，并且不应解释为理想的或过于形式的意思，除非这里明确这么定义。
图1a至1c是根据示范性实施例的低聚物探针阵列的截面图。参考图1a，用于根据示范性实施例的低聚物探针阵列的衬底100可包括衬底110、和包括形成在衬底110上的由以下结构式1表示的化学结构的中间膜130。
<结构式1>
Figure A20081000972600161
(其中R1是羟基、烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
R2是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，和
X直接或经由固定层与衬底耦合；和
R1或R2可通过对选自由
Figure A20081000972600162
表示的化合物的二烯基与选自由
表示的化合物的二烯亲和物进行狄尔斯-阿尔德反应而形成。
衬底110可最小化或减少在杂化处理期间不希望的非特定键，并且进一步使非特定键的数量基本约为零。衬底110可由透过可见光射线和/或UV的材料制成。衬底110可以是柔性或刚性衬底。柔性衬底的实例可包括隔膜和/或由尼龙或硝化纤维制成的塑料膜。刚性衬底的实例可包括硅衬底、透明玻璃衬底和/或石英衬底。在硅衬底和/或透明玻璃衬底的情况下，在杂化处理期间不会出现非特定键。另外，透明玻璃衬底可透过可见光射线和/或UV，由此在通过利用荧光标记来检测方面是有利的。硅衬底和/或透明玻璃衬底是有利的，因为可将制造薄膜的各种工艺或制造半导体器件或LCD面板的光刻工艺应用到它们上，而不进行修改。
可通过直接耦合结构式1中的X与衬底110来形成中间膜130。耦合指的是化学键，例如，共价键。形成在衬底110上的中间膜130可具有由结构式1表示的化学结构。由结构式1表示的化学结构可包含重氮酮基。如果约193nm或约248nm的射线照射在包含重氮酮基的中间膜130上，则重氮基会通过一系列反应形成羧酸。但是，图1中所示的中间膜130可包含在形成羧酸之前的重氮酮基。
<方案1>
Figure A20081000972600171
在包含重氮酮基的中间膜130中，可通过留下重氮基来形成羧基。结果，中间膜130与能够与羧基反应的功能基耦合。能够与羧基反应的功能基的实例可包括胺基和羟基，但不限于此。由此，通过耦合包含能够耦合羧基的功能基的低聚物探针、连接器、间隔物、微粒和/或纳米颗粒，用于低聚物探针阵列的衬底100可用于低聚物探针阵列。如果中间膜130与低聚物探针耦合，则中间膜130可用作连接器或间隔物。例如，中间膜130可提供自由的交互作用，例如，低聚物探针与目标样品的杂化，作为低聚物探针阵列中的连接器或间隔物。
而且，在一些图中，示范了在衬底的全部表面形成中间膜130的示范性实施例，但该中间膜130可根据目的部分地形成在衬底110的一部分表面上。例如，中间膜130可形成为具有规则间距的四方形的矩阵。但是，四方形仅是实例，且其不限制于以上形状。也可以是圆形，且可以在下文同等地应用。
在下文，将参考图1b详细地描述根据示范性实施例的衬底结构101。图1b是根据示范性实施例的衬底结构的截面图。图1b中所示的衬底结构101可具有与用于图1a中所示的低聚物探针阵列的衬底100基本相同的结构，除了下面的以外。在以下实施例中，如果这里再次重复如上所述的元件的组成材料，则可省略或简化其描述。
根据示范性实施例的衬底结构101可包括衬底110、形成在衬底110上的固定层120和形成在固定层120上的包括由结构式1表示的化学结构的中间膜130。在衬底结构101中，中间膜130可经由固定层120与衬底110耦合。
固定层120可以是由例如硅氧烷树脂制成的硅氧烷树脂层。例如，在结构式1中，固定层可以是-Si(OR)3(其中R是烷基)。固定层130的存在会使中间膜130与衬底110的耦合更容易，并且会改进中间膜130作为连接器和/或间隔物的功能，因此增加了和样品实例的反应产率。这里，可以省略固定层120，因为其用于使中间膜的耦合容易。
而且，示范了固定层120形成在衬底的全部表面的示范性实施例，但其可根据某些目的部分地形成在衬底的一部分上。该方式可以与中间膜130的情况基本相同，并且可以在下文同等地应用。
在下文，将参考图1c详细地描述根据示范性实施例的衬底结构102。图1c是根据示范性实施例的衬底结构的截面图。图1c中所示的衬底结构102可具有与图1b中所示的衬底结构101基本相同的结构，除了下面的以外。
根据示范性实施例的衬底结构102可包括具有三维表面的衬底111、形成在衬底111上的固定层121和包括由结构式1表示的化学结构的中间膜131。根据示范性实施例的衬底结构102可包括衬底111上的三维表面。中间膜131可形成在衬底111的三维表面上。衬底111、固定层121和中间膜131可具有三维表面，由此由与根据示范性实施例的低聚物探针阵列的衬底110、固定层120和衬底100的中间膜130不同的附图标记表示。然而，这是唯一的区别，同样，也应省略其描述。如果衬底111具有三维表面，则低聚物探针可高度集成到衬底结构102中，这可以减少设计规则，并且可增加反应产率。在下面，将参考各图描述根据示范性实施例的低聚物探针阵列。
而且，如图1D所示，用于根据示范性实施例的低聚物探针阵列的衬底103可以包括衬底内的三维表面。而且，三维表面的截面具有锯齿形的形状，但其也可具有三维结构。例如，该表面可以包括曲面表面。
图2a至2d、和图3a至3b是根据示范性实施例的低聚物探针阵列的截面图。参考图2a，根据示范性实施例的低聚物探针阵列200可包括衬底110、形成在衬底110上的低聚物探针160、和插入在衬底110和低聚物探针160之间的包括由结构式2表示的化学结构的中间膜230。
<结构式2>
Figure A20081000972600191
(其中R1是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
R2是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
Y与连接器、间隔物或低聚物探针耦合，和
X直接或经由固定层与衬底耦合)。
衬底110可与图1b所示的衬底结构101基本相同，并且由此还可省略其描述。中间膜230可具有由结构式2表示的化学结构。在用于图1a所示的低聚物探针阵列的衬底100的情况下，形成在衬底110上的中间膜130可具有由包含重氮酮基的结构式1表示的化学结构。然而，一旦曝光给光线就可将由包含重氮酮基的结构式1表示的化学结构转换成羧基，且在曝光羧基之后，耦合低聚物探针160。因为图2a中所示的低聚物探针阵列200与低聚物探针160耦合，与用于图1a中所示的低聚物探针阵列的衬底100不同，低聚物探针阵列200可具有由结构式2表示的化学结构，这是由于机理引起的，如方案1所示。中间膜230可用作用于连接衬底110和低聚物探针160的连接器(连接器分子)、或用于提供与目标样品杂化需要的空间裕量的间隔物。例如，中间膜230可与低聚物探针耦合以提供与目标样品杂化需要的空间裕量。
低聚物探针160可以是由彼此共价键合的两个或多个单体形成的聚合物。低聚物可形成为约2个单体至约500个单体，例如约5个单体至约300个单体，例如约5个单体至约100个单体。根据探针的类型，单体的实例可包括核苷、核苷酸、氨基酸和肽。核苷和核苷酸可包括公知的嘌呤或嘧啶基、甲基化的嘌呤或嘧啶、或包括酰化的嘌呤或嘧啶。此外，核苷和核苷酸可包括公知的核糖或脱氧核糖，或可包括其中一个或多个羟基由卤素原子或脂肪族代替的改进糖，或可结合功能基，例如醚或胺。
氨基酸可以是L-、D-和/或非手性氨基酸，其是自然发现的。可选地，氨基酸可以是改进的氨基酸和/或氨基酸的类似物。缩氨酸可以是由氨基酸的羧基和另一氨基酸的氨基之间的酰胺键得到的化合物。低聚物探针160可由两个或多个核苷、核苷酸、氨基酸和/或缩氨酸制成。
在低聚物探针160中，中间膜230和低聚物探针160可直接耦合，由此，低聚物探针160可包含能够与中间膜230的羧基耦合的功能基。能够与羧基耦合的功能基的实例可包括胺基和羟基，但不限于此。该耦合指的是化学键中的共价键。
在下文，将参考图2b描述根据示范性实施例的低聚物探针阵列201。图2b是根据示范性实施例的低聚物探针阵列的截面图。图2b中所示的低聚物探针阵列201可具有与低聚物探针阵列200基本相同的结构，除了下面的之外。
根据示范性实施例的低聚物探针阵列201可包括衬底110、形成在衬底110上的固定层120、形成在固定层120上的包括由结构式2表示的化学结构的中间膜230、和与中间膜230耦合的低聚物探针160。在低聚物探针阵列201中，中间膜230可经由固定层120与衬底110耦合。固定层120可以是由例如硅氧烷树脂制成的硅氧烷树脂层。例如，在结构式1中，固定层120可以是-Si(OR)3(其中R是烷基)。存在固定层120会使中间膜130与衬底110的耦合更容易，并且改进了中间膜130作为连接器或间隔物的功能，因此增加了与样品实例的反应产率。
在下文，将参考图2c描述根据示范性实施例的低聚物探针阵列202。图2c是根据示范性实施例的低聚物探针阵列的截面图。图2c所示的低聚物探针阵列202可具有与图2b中所示的低聚物探针阵列201基本相同的结构，除了下面的之外。
根据示范性实施例的低聚物探针阵列202可包括具有三维表面的衬底111、形成在衬底111上的固定层121、形成在固定层121上的包括由结构式2表示的化学结构的中间膜231、以及与中间膜231耦合的低聚物探针160。衬底111、固定层121和中间膜231可具有三维表面，由此由与图2b中所示的低聚物探针针列200的衬底110、固定层120和中间膜230不同的参考标记表示。然而，这就是仅有的区别，同样，也应省略其描述。如果衬底111具有三维表面，则低聚物探针160可高度集成到低聚物探针阵列202中，其会导致设计规则减少和增加反应产率。
在下文，将参考图2d描述根据示范性实施例的低聚物探针阵列203。图2d是根据示范性实施例的低聚物探针阵列的截面图。图2d中所示的低聚物探针阵列203可具有与图2c中所示的低聚物探针阵列202基本相同的结构，除了下面的以外。
根据示范性实施例的低聚物探针阵列203可包括具有三维表面的衬底111、形成在衬底111上的固定层121、形成在固定层121上的包括由结构式2表示的化学结构的中间膜231、与中间膜231耦合的连接器140、和与连接器140耦合的低聚物探针160。而且，如图2E所示，根据示范性实施例的低聚物探针阵列204可包括衬底112内的三维表面。而且，形成三维表面作为具有三维结构的表面，例如形成曲面表面例如圆形的表面就足够了。
在图2d和图2E中，示出了连接器140，但不限于此，由此间隔物、微观粒子和/或纳米颗粒可连接中间膜231和低聚物探针160。连接器140、间隔物、微观粒子和/或纳米颗粒可包含能够与衬底或低聚物探针160耦合的功能基。
连接器140、间隔物、微观粒子和/或纳米颗粒会使低聚物探针与衬底耦合更容易，或提供用于与目标实例杂化的空间裕量。如在前论述的，中间膜231可与连接器140、间隔物、微观粒子和/或纳米颗粒相同，但还可与连接器140、间隔物、微观粒子和/或纳米颗粒耦合。中间膜231可用作连接器，但通过插入另一连接器还可提供具有提高反应产率的低聚物探针阵列。连接器140可包含能够与中间膜231的羧基结合的功能基。如果低聚物探针160与中间膜231结合，则包含与羧基结合的功能基不是必需的。
在下文，将参考图3a描述根据示范性实施例的低聚物探针阵列300。图3a中所示的低聚物探针阵列300可具有与图2a中所示的低聚物探针阵列200相同的结构，除了下面的以外。参考图3a，根据示范性实施例的低聚物探针阵列300可包括低聚物探针160，包括与低聚物探针160耦合的活化区A、和不与低聚物探针160耦合的非活化区B的衬底310，和包括在活化区A上由结构式2表示的化学结构和在非活化区B上由以下结构式1表示的化学结构的中间膜330。
<结构式1>
Figure A20081000972600231
<结构式2>
Figure A20081000972600232
(其中R1是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
R2是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
Y与连接器、间隔物或低聚物探针耦合，和
X直接或经由固定层与衬底耦合)。
例如，根据示范性实施例的低聚物探针阵列300的衬底310可包括与低聚物探针耦合的活化区A和不与低聚物探针160耦合的非活化区B。中间膜330可包括具有形成在活化区A上的由结构式2表示的化学结构的区域330a和具有形成在非活化区B上的由下面的结构式1表示的化学结构的区域330b。形成在活化区A上的中间膜330a可以与低聚物探针160耦合。形成在非活化区B上的包括由下面的结构式1表示的化学结构的区域的中间膜330b可以不与低聚物探针160耦合。除了预定或给定区域330a，低聚物探针160可以不与中间膜330的整个表面耦合，由此提供选择性的活化区域，这使得能够具有多种低聚物探针160，以与目标样品反应更柔和。中间膜330可用作用来连接衬底310和低聚物探针160的连接器(连接分子)，或用作用来提供与目标样品杂化所需要的空间裕量的间隔物。
图3a中示出的低聚物探针阵列300的衬底310和中间膜330可以与图2a中示出的低聚物探针阵列200的衬底110和中间膜230不同，由此用彼此不同的附图标记表示。然而，除了上面描述的不同点之外，它们基本相同，因此，也将省略对其的描述。在下文中，将参考图3b描述根据示范性实施例的低聚物探针阵列301。除了下面的之外，图3b中示出的低聚物探针阵列301具有与图3a中示出的低聚物探针阵列300基本相同的结构。
参考图3b，低聚物探针阵列301可包括低聚物探针160、包括与低聚物探针160耦合的活化区A和不与低聚物探针160耦合的非活化区B的衬底310、形成在衬底310上的固定层120、和包括形成在活化区A上的由结构式2表示的化学结构的区域330a和包括形成在非活化区B上的由下面的结构式1表示的化学结构的区域330b的中间膜330。例如，在根据示范性实施例的低聚物探针阵列301中，中间膜330可以通过固定层120与衬底310耦合。固定层120可以是例如由硅氧烷树脂制成的硅氧烷树脂层。例如，在结构式1中，固定层可以是-Si(OR)3(其中R是烷基)。存在固定层120会使得中间膜130与衬底110耦合更容易，并且改进中间膜130作为连接器或间隔物的功能，从而增加与目标样品的反应产率。
在下文中，将参考图3c描述根据示范性实施例的低聚物探针阵列302。除了下面的之外，图3c示出的低聚物探针阵列302可以具有与图3a示出的低聚物探针阵列300基本相同的结构。参考图3c，图3c中示出的低聚物探针阵列302与图3b中示出的低聚物探针阵列301的不同在于：衬底311可具有三维表面。因为衬底311具有三维表面，所以形成在衬底311表面上的固定层121和形成在固定层121上的中间膜331也可以具有三维表面，由此用与图3b中示出的低聚物探针阵列301的中间膜330不同的附图标记表示。然而，图3c中示出的低聚物探针阵列302和图3b中示出的低聚物探针阵列301可以基本相同。
如果衬底311具有三维表面，则低聚物探针160可以高度集成为低聚物探针阵列302，这可以减小设计尺寸和增加反应产率。在下文中，将参考图3d描述根据示范性实施例的低聚物探针阵列303。除了下面的之外，图3d中示出的低聚物探针阵列303可以具有与图3c中示出的低聚物探针阵列302基本相同的结构。
参考图3d，图3d中示出的低聚物探针阵列303与图3c中示出的低聚物探针阵列302的不同在于：低聚物探针160可以经由连接器140与中间膜331耦合。在图3d中，示出了连接器140，但是并不限于此，由此，间隔物、微观粒子和/或纳米颗粒可以连接中间膜331和低聚物探针160。连接器140、间隔物、微观粒子和/或纳米颗粒可以包含能够与衬底或低聚物探针160耦合的功能基，这可以使得低聚物探针1与衬底耦合更容易，或者为与目标样品杂化提供空间裕量。如在前论述的，中间膜331可以与连接器140、间隔物、微观粒子和/或纳米颗粒的功能相同，但是也可以与连接器140、间隔物、微观粒子和/或纳米颗粒耦合，由此提供提高了反应产率的低聚物探针阵列。
此外，如图3E所示，根据示范性实施例的低聚物探针阵列304可以在衬底312内包括三维表面。此外，该三维表面可以被形成为曲面，并且具有三维结构的表面就足够了，如上所述。参考图4和图5a至5h，在下文中，参考所有附图，将描述根据示范性实施例制造低聚物探针阵列的方法。
图4是用来描述根据示范性实施例制造低聚物探针阵列的方法的顺序图，图5a至5h是用来顺序描述示出根据示范性实施例的制造低聚物探针阵列方法的截面图。如图4所示，根据示范性实施例的制造低聚物探针阵列303的方法包括提供衬底310(S10)、形成衬底310的三维表面(S20)、在具有三维表面的衬底311上形成固定层121(S30)、在固定层121上形成中间膜331(S40)、暴露至少一部分中间膜311(S50)、耦合中间膜331a和连接器140(S60)、以及将耦合的连接器140与低聚物探针160耦合(S70)。
如图5a所示，可以提供衬底310(S10)。在杂化工艺期间，可以最小化衬底310或减少不需要的非特定键，并进一步使非特定键的数目基本为零。该衬底可以用对可见光和/或UV透明的材料制成。衬底310可以是柔性的或刚性的衬底。柔性衬底的实例可以包括由尼龙和/或硝化纤维制成的隔膜或塑料膜。刚性衬底的实例可以包括硅衬底和/或碱石灰玻璃的透明玻璃衬底。在硅衬底和/或透明玻璃衬底的情况下，在杂化处理期间，几乎不可能产生非特定键。另外，在透明玻璃衬底的情况下，其对可见光和/或UV是透明的，由此有利地检测荧光标记。硅衬底和/或透明玻璃衬底可能是有利的，因为一般用来制造半导体器件或LCD面板的各种制造薄膜的工艺或光刻工艺可以在不修改的情况下应用到此。如图5b所示，可以在衬底310的表面上形成三维表面(S20)。
虽然没有在图中示出，但为了在衬底310上形成三维表面可形成聚合物层。用来形成衬底310的三维表面的聚合物层的实例可以包括：氧化硅膜，例如，PE-TEOS膜、HDP氧化膜、P-SiH4氧化膜和热氧化膜；硅酸盐，例如硅酸铪和硅酸锆；金属氮氧化物膜，例如，氮氧化硅膜和氮氧化锆膜；金属氧化物膜，例如氧化钛膜、氧化钽膜、氧化铝膜、氧化铪膜、氧化锆膜和ITO；聚酰亚胺；多胺；金属，例如金、银、铜和钯；或聚苯乙烯、聚丙烯酸和乙烯类聚合物。可以使用在用来形成三维表面的制造半导体的工艺或制造用于聚合物层的LCD的工艺期间稳定的沉积工艺，例如，CVD(化学气相沉积)、SACVD(低于大气压的化学气相沉积)、LPCVD(低压化学气相沉积)、PECVD(等离子体增强化学气相沉积)、溅射和/或旋涂。可以使用能够稳定形成在衬底310上的物质。在形成光致抗蚀剂膜之后，可以通过利用光掩模在投影曝光器件中曝光光致抗蚀剂膜，其中该光掩模是根据要形成的三维图案制备的，由此获得了衬底的三维表面。在衬底表面上形成的三维图案例如可以是棋盘图案。
其后，如图5c所示，固定层121可形成在具有三维表面的衬底311上(S30)。固定层121例如可以是由硅氧烷树脂制成的硅氧烷树脂层，例如，包括Si(OR)3(其中R是烷基)的层。与没有插入固定层121的情况相比，通过插入固定层121，中间膜331(见图5d)可以更容易地与衬底311耦合，由此增加了与目标样品的反应产率。如果衬底311的表面具有，例如，羟基，可以耦合固定层121的SiO(OR)3基，由此在衬底311的表面上形成固定层121。
例如，将描述其中硅氧烷树脂层，例如包括-Si(OR)3作为固定层121的制备方法。例如，通过窄缝涂层工艺和/或旋涂工艺，可以形成硅氧烷树脂层。该窄缝涂层工艺和/或旋涂工艺可以与氧化工艺或化学气相沉积工艺一样或比其更方便，并且可减少处理时间，由此增加了处理产量。可烘焙由此形成的硅氧烷树脂层。烘焙温度可以在约100℃到约400℃的范围内，例如约200℃到约300℃的范围内。该烘焙时间可以在约30秒到约1小时的范围内。作为烘焙的结果，硅氧烷树脂可以彼此串接，这会增加硅氧烷树脂层的刚性。
其后，如图5d所示，可以在固定层121上形成包括由结构式1表示的化学结构的中间膜331(S40)。可以用下面的方法形成用来形成包括由结构式表示的化学结构的中间膜331的化学品。
<结构式1>
Figure A20081000972600281
(其中R1是烷基、芳基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内酯、环烷基或烯基，
R2是烷基、芳基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内酯、环烷基或烯基，和
X是直接或经由固定层与衬底耦合的位置)。
用于形成包括由结构式1表示的化学结构的中间膜331的化学品可以包括重氮酮基。将描述用来制备包括酮基的化合物的方法。通过使亲双烯体化合物和共轭二烯化合物进行环化的狄尔斯-阿尔德反应，以合成包含二酮基结构的二酮，并在约0℃，在常压下，使二酮与重氮基转移试剂例如对羧基苯磺酰基叠氮化物、对甲苯磺酰基叠氮化物和对十二烷基苯磺酰基叠氮化物反应，持续30分钟到约60分钟，可以形成重氮酮基。
狄尔斯-阿尔德反应(Diels，O.，Alder，K.(1928)“Synthesen in derhydroaromatischen Reihe”Liebigs Annalen der Chemie 460(1)，98-122)是通过具有双键或三键的亲二烯体与共轭二烯的1，4-加成反应来制备六元环化合物的反应。狄尔斯-阿尔德反应的机理还不清楚，但是反应本身可以相对快，并且可能需要也可能不需要催化剂。
例如，在形成包含于中间膜331的重氮酮基的情况下，可以对选自由
Figure A20081000972600291
表示的化合物的二烯基和选自由
Figure A20081000972600292
Figure A20081000972600293
表示的化合物的亲二烯体进行狄尔斯-阿尔德反应，以形成六元环化合物。如果一个化合物是二烯，则另一个化合物可以是亲二烯体。
例如，如下面的方案2所示，环戊二烯可以被添加到甲基乙烯基酮溶液，并且可以通过狄尔斯-阿尔德反应制备2-乙酰基-5-降冰片烯。产物可以与二甲基碳酸酯反应，以制备甲基(5-降冰片烯基)-3-氧代-丙酸酯。
<方案2>
Figure A20081000972600294
形成为包含二酮基的化合物的中间膜331可以与衬底311上的固定层121耦合。该耦合可以是化学键中的共价键。通过固定层121和中间膜331表面上的各种功能基的反应，可以耦合中间膜331和固定层121。例如，通过狄尔斯-阿尔德反应，中间膜331和固定层121可以与亲二烯体和二烯耦合。
然后，在混合乙腈与甲基(5-降冰片烯基)-3-氧代-丙酸酯并冷却该混合物之后，利用三乙胺和作为重氮基转移试剂的对羧基苯磺酰基叠氮化物可以制造甲基(5-降冰片烯基)-2-重氮-氧代-丙酸酯，这在下面的方案3中示出了。
<方案3>
Figure A20081000972600301
例如，参考由下面结构式3表示的化学结构，作为形成为衬底311上的固定层121上的三乙氧基(10-十一碳烯基)-硅烷的烯烃可以是二烯基。包含重氮酮基的中间膜331的2-(13-羟基-2-氧十三烷基)-嘌呤可以是亲二烯体。可以通过狄尔斯-阿尔德反应耦合固定层121的二烯基和中间膜331的亲二烯体基。
<结构式3>
Figure A20081000972600311
除了狄尔斯-阿尔德反应之外，可以通过各种功能基耦合固定层121和中间膜331。即使当固定层121和中间膜331的任何一个包含功能基，例如，胺、羧基和羟基，并且另一个是与该功能基反应的化合物时，也可以耦合固定层121和中间膜331。
在图4和图5c至5d中，举例说明了形成固定层122和中间膜331的方法，但是并不限于此。可以预先在各自的工艺中形成固定层121和中间膜331，然后它们在衬底331上耦合。例如，中间膜331和固定层121可以预先耦合，以形成由下面结构式4表示的化合物，然后形成的化合物可以与衬底331耦合。
<结构式4>
Figure A20081000972600312
(其中R1是烷基、芳基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内酯、环烷基或烯基，
R2是烷基、芳基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内酯、环烷基或烯基，和
R3是烷基)。
例如，如果衬底331是羟基，那么与中间膜331和固定层121耦合的由结构式4表示的化合物的Si(OR3)3基可以与衬底的羟基耦合。形成的中间膜331可以提供低聚物探针与目标样品的自由相互作用，例如杂化，作为低聚物探针阵列中的连接器或间隔物。
如图5e和图5f所示，可以暴露形成的中间膜331的至少一部分，以形成具有羟基暴露区域的中间膜331a和包括由结构式1表示的化学结构的中间膜331b(S50)。为了制造如图3d所示根据示范性实施例的低聚物探针阵列303，可以暴露一部分形成的中间膜331。如果暴露一部分形成的中间膜331，那么仅中间膜331的特定区域可以选择性地与低聚物探针耦合。该部分暴露的区域可以是对应于能够与中间膜331中的低聚物探针160耦合的活化区A的中间膜331a，并且未暴露的区域可以是对应于不能与低聚物探针160耦合的活化区B的中间膜331a。
可以通过波长在约190nm到约450nm范围的光，对中间膜331的至少一部分进行曝光。用来曝光用于耦合低聚物探针的对光不稳保护基的光可以大于约340nm。在S50中，除了在使用对光不稳保护基时使用的光之外，也可以使用约248nm的光，由此能够增加分解和辅助低聚物探针阵列的相对高的集成。这里，曝光中间膜331的波长区可以不同于解块对光不稳保护剂基的波长区域，使得中间膜331在解块该保护基的工艺中不会损坏。然而，根据低聚物探针阵列的制造方法和工艺，曝光中间膜331的波长区可以与解块对光不稳保护基的波长区相同。
由结构式1表示的化学结构可包含重氮酮基。如果约193nm或约248nm的射线照射在包含重氮酮基的中间膜331上，则重氮基会通过如以下方案1所示的一系列反应形成羧酸。
<方案1>
Figure A20081000972600331
如果部分暴露中间膜331，则中间膜331可通过曝光分离包括暴露的羧基的中间膜331a和包括由结构式1表示的化学结构的中间膜331b。包含羧基的中间膜331a可对应于衬底311的活化区A，且包括由结构式1表示的化学结构的中间膜331b可对应于衬底311的非活化区B。
尽管未示于图中，但中间膜331a的羧基可具有连接于此的保护基。保护基指的是防止或妨碍参与化学反应的附着点，且去保护指的是保护基与附着点分开以便该位置参与化学反应。例如，酸不稳定或光不稳定的保护基可被附着至与中间膜331结合的羧基以保护功能基，然后在与连接器、或用于低聚物探针的原位光刻合成的单体耦合之前被去除，或耦合合成的低聚物探针160，由此暴露功能基。
如图5g所示，连接器140可与对应于活化区A的中间膜331a耦合(S60)。与包含羧基的中间膜331a耦合的连接器140，可具有能够与羧基反应的功能基。通过使连接器140与中间膜331a的羧基耦合，对应于衬底311的活化区的中间膜331a可具有由以下结构式2表示的化学结构。
<结构式2>
Figure A20081000972600341
(其中R1是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
R2是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
Y是与连接器耦合的位置，和
X是直接或经由固定层与衬底耦合的位置)。
连接器140示于图5g中，但不限于此，由此，间隔物、微观粒子和/或纳米颗粒可连接中间膜331和随后的低聚物探针160。连接器140、间隔物、微观粒子和/或纳米颗粒可包含能够与衬底或低聚物探针160耦合的功能基，其会使低聚物探针与衬底的耦合容易，或可提供用于与样品实例杂化的空间裕量。如早先论述的，中间膜231可起与连接器140、间隔物、微观粒子和/或纳米颗粒相同的作用，但还可与连接器140、间隔物、微观粒子和/或纳米颗粒耦合以提供具有提高反应产率的低聚物探针阵列。连接器140可包含能够与对应于活化区A的中间膜331a的羧基耦合的功能基。
尽管未示于图中，但可附着保护基以有效地耦合连接器140。如早先论述的，保护基指的是防止或妨碍参与化学反应的附着点，且去保护指的是保护基与附着点分开以便该位置参与化学反应。其后，如图5h所示，低聚物探针160可与连接器140耦合(S70)。低聚物探针160可参考图2a描述为用于根据示范性实施例的低聚物探针阵列100，由此应省略其描述。低聚物探针160可与连接器140耦合，并且该耦合会实现化学键中的共价键。低聚物探针160与连接器140耦合指的是通过原位合成来合成低聚物探针160的单体。尽管未示于图中，但可连接保护基以有效地耦合用于低聚物探针160合成的低聚物探针的单体。如早先论述的，保护基指的是防止或妨碍参与化学反应的附着点，且去保护指的是保护基团与附着点分开以便该位置参与化学反应。
作为低聚物探针160的具体实例，将详细地描述利用原位光刻合成寡核苷酸探针。可暴露连接器140的功能基，然后与光不稳定的保护基键合的核苷亚磷酰胺单体可与暴露的功能基耦合。可非活性地封接不参与耦合的功能基，且进行氧化以转换亚磷酸二酯结构为磷酸盐结构，其可通过亚磷酰胺和5′-羟基之间的键合形成。如上所述，可顺序重复在活化区A上的连接器140的去保护、具有所希望顺序的单体的耦合、不参与耦合的功能基的非活性封接、和转换成磷酸盐结构的氧化，以在每个活化区A上合成具有所希望顺序的寡核苷酸探针160。
参考图1a至3d，基于根据示范性实施例的低聚物探针阵列303的描述，将描述用于制造根据示范性实施例的衬底结构的方法和低聚物探针阵列。在实施例的各图中相同的参考标记表示相同的元件，由此省略了这种元件的详细描述。
用于根据示范性实施例的衬底结构的制造方法和用于制造根据示范性实施例的低聚物探针的方法，可包括省略用于制造图5a-5h中所示的示范性实施例的低聚物探针的方法中的至少一个步骤。尽管描述了每个元件，但将省略根据图3d中所示的示范性实施例的低聚物探针阵列303的描述中的共同元件。
如图1a所示，根据示范性实施例制造衬底结构100的方法，可包括提供衬底110(S10)，和在形成的衬底110上包括由结构式1表示的化学结构的中间膜130。如图1b所示，根据示范性实施例制造衬底结构101的方法，可包括提供衬底110(S10)、在形成的衬底110上提供固定层120、和在形成的固定层120上形成包括由结构式1表示的化学结构的中间膜130。
如图1c所示，根据示范性实施例制造衬底结构102的方法，可包括提供衬底110(S10)、形成衬底110的三维表面(S20)、在形成的衬底111的三维表面上形成固定层121(S30)、和在固定层121上形成包括由结构式1表示的化学结构的中间膜131(S40)。
如图2a所示，根据示范性实施例制造低聚物探针阵列200的方法，可包括提供衬底110(S10)、在衬底110上提供形成包括由结构式1表示的化学结构的中间膜的化学层(S40)、暴露形成中间膜的化学层的整个表面，由此暴露羧基(S50)，并使中间膜230的暴露的羧基与低聚物探针160耦合(S70)。可暴露中间膜230的整个表面，并且低聚物探针160可包含能够与中间膜的羧基耦合的功能基。结果，低聚物探针阵列200的中间膜230可包括由以下结构式2表示的结构。
<结构式2>
(其中R1是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
R2是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
Y是与低聚物探针耦合的位置，和
X是直接或经由固定层与衬底耦合的位置)。
中间膜230可用作连接器和/或间隔物，其使得与低聚物探针160耦合和杂化目标样品更容易。如图2b所示，根据示范性实施例制造衬底结构201的方法，可包括提供衬底110(S10)、在衬底110上形成固定层120(S30)、在固定层120上形成包括由结构式1表示的化学结构的中间膜230(S40)、暴露中间膜230的整个表面，由此暴露羧基(S50)，并使暴露的中间膜230与低聚物探针160耦合(S70)。
如图2c所示，根据示范性实施例制造衬底结构202的方法，可包括提供衬底110(S10)、形成衬底110的三维表面(S20)、在三维表面的衬底111上形成固定层121(S30)、在固定层121上形成包括由结构式1表示的化学结构的中间膜231(S40)、暴露中间膜231的整个表面，由此暴露羧基(S50)，并使暴露的中间膜230与低聚物探针160耦合(S70)。
如图2d所示，根据示范性实施例制造衬底结构203的方法，可包括提供衬底110(S10)、形成衬底110的三维表面(S20)、在具有三维表面111的衬底上形成固定层121(S30)、在固定层121上形成包括由结构式1表示的化学结构的中间膜231(S40)、暴露中间膜231的整个表面，由此暴露羧基(S50)，使暴露的羧基与连接器140耦合(S60)，并使连接器140与低聚物探针140耦合(S70)。连接器可具有能够与中间膜231上的羧基反应的功能基。
如图3a所示，根据示范性实施例的低聚物探针阵列300的制造方法，可包括提供衬底310(S10)、形成用在衬底310上包括由结构式1表示的化学结构的中间膜的化学层(S40)、暴露化学层的一部分用于形成中间膜以分离具有暴露的羧酸的中间膜330a和包括由结构式1表示的化学结构的中间膜330b，以及使具有暴露的羧酸的中间膜330与低聚物探针160耦合(S70)。可部分地暴露中间膜230，且低聚物探针160可包含中间膜上能够与羧基耦合的功能基。低聚物探针160可不与中间膜330的整个表面耦合，但通过部分暴露预定或给定的区域330a，由此提供了选择的活化区330a。由此，各个低聚物探针可与目标样品更微妙地反应。中间膜330可用作连接衬底310和低聚物探针160的连接器(连接分子)和/或用于提供与目标样品杂化需要的空间裕量的间隔物。
如图3b所示，根据示范性实施例的低聚物探针阵列301的制造方法，可包括提供衬底310(S10)、在形成的衬底310上提供固定层120(S30)、在形成的固定层120上提供形成包括由结构式1表示的化学结构的中间膜231的化学层(S40)、暴露用于形成中间膜的化学层的一部分以分离具有暴露的羧酸的中间膜330a和包括由结构式1表示的化学结构的中间膜330b(S50)，以及使具有暴露的羧酸的中间膜330a与低聚物探针160耦合(S70)。
如图3c所示，根据示范性实施例的低聚物探针阵列302的制造方法，可包括提供衬底310(S10)、形成衬底310的三维表面(S20)、在具有三维表面311的衬底上形成固定层121(S30)、在固定层121上形成包括由结构式1表示的化学结构的中间膜的化学层(S40)、暴露用于形成中间膜的化学层的一部分以完整地分离具有暴露的羧酸的中间膜331a和包括由结构式1表示的化学结构的中间膜331b(S50)，以及使具有暴露的羧酸的中间膜330a与低聚物探针160耦合(S70)。
根据以下实验性实施例可获得对示范性实施例的更好理解，并且这里未公开的组成也可由本领域的技术人员容易理解。
<实验性实例1：制造具有三维表面的衬底结构>
利用旋涂工艺在硅衬底上涂覆作为硅氧烷树脂的XP4739(Rohm & Haas Electronic Materials)至约90nm的厚度，并且在约250℃硬烘焙约60秒。在衬底上以约2000rpm将I7010旋涂至约1.2mm的厚度，然后在约100℃烘焙约60秒。利用具有约11mm开口尺寸的棋盘图案型的黑色调掩模，在ASML PAS5500100D设备中用投影处理产物并暴露给约365nm波长的光。用约2.38％TMAH的水性溶液显影产物，以打开长度和宽度直线彼此交叉的区域。在CF4气体环境下对衬底进行等离子体蚀刻，以从光致抗蚀剂的显影部分去除硅氧烷，然后通过削薄剥离去除剩余的光致抗蚀剂掩模。用硫磺酸处理产物以激活羟基，且利用TEL Mark 8 Act trace以约50rmp用约0.1％氨基三乙氧基丙基硅烷的甲苯溶液旋涂耦合该衬底约60秒，然后干燥约14分钟。
在约120℃烘焙产物约40分钟，然后用DI水冲洗约10分钟，利用超声波仪(sonicator)约15分钟，然后用DI水冲洗约10分钟。其后，在TELMark 8Act trace用乙腈冲洗产物约60秒。以约50rmp旋涂耦合约0.1％的N-(3-三乙氧基丙基)-4-羟基丁酰胺的EtOH溶液约60秒，用IPA冲洗，然后在约110℃固化约10分钟。利用TEL Mark 8 Act trace，将约10ml的分别在约1mM和约5mM的溶解的硝基苯基丙氧基羰基四乙二醇-氰基乙基亚磷酰胺和四唑的乙腈溶液加入到衬底，且保持在正常的温度下约5分钟。以约1000rpm在旋转下用乙腈处理产物以去除未反应的材料，并且通过旋转干燥以约2500rpm去除剩余的溶剂。
<实验性实例2：制造固定层>
在硅树脂衬底上生长PAD氧化物至约1000
Figure A20081000972600391
的厚度。在衬底上以约2000rpm旋转涂布BC70KrF Nega PR并在约100℃下烘焙约60秒。利用具有约11mm开口尺寸的棋盘图案类型的黑色调掩模，在具有KrF光源的ASML曝光设备中用投影处理产物并通过约248nm波长的光曝光。用约2.38％的TMAH水溶液显影产物以打开长度和宽度直线彼此交叉的区域。在CF4气体环境下对衬底进行等离子体蚀刻以去除显影的光致抗蚀剂部分，然后通过削薄剥离去除剩余的光致抗蚀剂掩模，由此打开图案化的PAD氧化物区域。在约120℃用piranha(硫磺酸∶过氧化氢＝约70∶约30)处理产物约1小时以激活将形成阵列的PAD氧化物区域的羟基。包含重氮酮基的硅烷化合物可与硅树脂衬底的羟基反应以形成单个膜。硅烷化合物溶解在甲苯中，然后浸入在硅树脂的表面上以在约100℃下进行反应约24小时至约48小时。
<实验性实例3：合成用于包含重氮酮基的中间膜的化合物>
(1)合成甲基(5-降冰片烯基)-3-氧代-丙酸酯
参考下面的方案2，在乙基醚中将环戊二烯添加到甲基乙烯基酮的溶液，并且在大约室温下反应约12小时。去除溶剂，并且在真空下蒸馏产物以获得纯的2-乙酰基-5-降冰片烯。将碳酸二甲酯和氢化钠顺序放入包括带有氮的THF的烧瓶中。在搅拌下缓慢加入2-乙酰基-5-降冰片烯。该混合物在约80℃下反应约24小时，然后用醋酸酸化。去除溶剂，然后利用水和乙基醚提取残留物。用氯化钠溶液冲洗提取的有机层，并在MgSO4干燥，然后去除该溶剂。在真空下蒸馏产物以获得纯甲基(5-降冰片烯基)-3-氧代-丙酸酯。
<方案2>
Figure A20081000972600401
1HNMR
(CDCl3，ppm)：5.82-6.14(2H，内-烯属质子，外-烯属质子)，3.7(3H，-OCH3)，3.15-3.53(2H，α-氢)，2.9-3.0(2H)，1.24-1.9(5H).13CNMR(CDCl3，ppm)：204(-C＝O，酮)，167(-COO-，酯)，131-138(C＝C)，27.62-52.27(脂肪族碳).FT-IR(NaCl plate，cm-1)：1755(C＝O，酮)，1712(-COO-，酯)，1625(C＝C，乙烯基)。
(2)合成甲基(5-降冰片烯基)-2-重氮-3-氧代-丙酸酯
参考以下方案3，将乙腈冲入烧瓶中，将甲基(5-降冰片烯基)-3-氧代-丙酸酯添加于此，并在约0℃用冰水冷却。将三乙胺缓慢添加于此，并将对羧基苯磺酰基叠氮化物作为重氮基转移试剂添加到该混合物。在约0℃下保持该混合物约15分钟，且在大约室温下进行反应约2小时。去除该溶剂，并利用水和石油醚提取残留物。用滤光器过滤提取的石油醚层，并去除溶剂，且在真空下干燥残留物以获得甲基(5-降冰片烯基)-2-重氮-3-氧代-丙酸酯。
<方案3>
Figure A20081000972600411
1H NMR(CDCl3，ppm)：5.82-6.20(2H，内-烯属质子，外-烯属质子)，3.7(3H，-OCH3)，2.9-3.0(2H)，1.24-1.9(5H).13C NMR(CDCl3，ppm)：194(-C＝O，酮)，161(-COO-，酯)，131-138(C＝C)，27.62-52.27(脂肪族碳).FT-IR(NaCl plate，cm-1)：2139(-N2，重氮基)，1722(C＝O，酮)，1651(-COO-，酯).
<实验性实例4：在固定层上形成中间膜>
在衬底上形成三乙氧基(10-十一碳烯基)-硅烷作为固定层。2-(13-羟基-2-氧十三烷基)-嘌呤的羟基与包含重氮酮基的2-重氮-3-氧代-hexanolic酸性酯甲烷反应以形成中间膜。作为双烯基的固定层的烯烃和作为二烯亲和物的2-(13-羟基-2-氧十三烷基)-嘌呤进行狄尔斯-阿尔德反应，以在固定层上形成中间膜，如下。
Figure A20081000972600421
<实验性实例5：形成间隔物>
在实验性实例4中，利用ASML PAS5500 100D步进机选择性曝光形成的中间膜，由此在具有暴露的羧基的中间膜上形成间隔物。利用用于延长间隔物的TEL Mark 8 Act track，将其中分别在约1mM和约5mM溶解的硝基苯基丙氧基羰基四乙二醇-氰基乙基亚磷酰胺和四唑的约10ml的乙腈溶液添加到衬底，且保持在正常的温度下约5分钟。以约1000rpm旋转产物以去除未反应的材料，并且以约2500rpm通过旋转干燥去除剩余的溶剂。冲洗残留物以具有用乙腈润湿的衬底。
<实验性实例6：生长核酸>
利用约248nm或约365nm波长的ASML PAS5500 100D步进机在其中出现核酸反应的区域上进行光反应，然后进行随后的反应。利用TEL Mark 8 Act track，将其中分别在约1mM和约5mM溶解腺嘌呤/胸腺嘧啶/鸟嘌呤/胞嘧啶糖-亚磷酰胺和四唑的约10ml的乙腈溶液处理衬底，且保持在正常的温度下约5分钟。以约1000rpm在旋转下用乙腈处理产物以去除未反应的材料，并且以约2500rpm通过旋转干燥去除剩余的溶剂。利用TEL Mark 8 Act track，在THF中用Ac2O/py/甲基咪唑(1∶1∶1)的溶液和THF中约0.02M的碘溶液处理衬底，以进行未连接核酸的封接和氧化。其后，通过光激活开始核酸合成。在具有约11μm开口尺寸的石英掩模上利用棋盘图案铬，以约5000mJ的能量在约365nm波长的ASML PAS5500100D步进机下进行曝光，由此去除硝基芳香族保护基。通过利用腺嘌呤/胸腺嘧啶/鸟嘌呤/胞嘧啶糖-亚磷酰胺，重复耦合、端接、氧化和光去保护，由此合成具有所希望顺序的核酸。
如上所述，根据示范性实施例的衬底结构、低聚物探针阵列及其制造方法可提高低聚物探针阵列的集成和反应产率。衬底结构和低聚物探针阵列中的中间膜可用作连接器或间隔物，因为中间膜可提供选择性地与低聚物探针反应的区域。中间膜可具有低度的缠绕，且可使反应基在约248nm与羧基反应，由此产生显著高的分解。
尽管连同示范性实施例描述了示范性实施例，但对于本领域技术人员显而易见的是，可对其进行各种修改和改变，而不脱离示范性实施例的范围和精神。因此，应理解，以上实施例不是限制性的，但在所有方面是说明性的。

Claims (25)

1.一种衬底结构，包括：
衬底；和
在所述衬底上、包括由下面的结构式1表示的化学结构的中间膜。
<结构式1>
Figure A20081000972600021
(其中R1是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
R2是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，和
X直接或经由固定层而与所述衬底耦合)。
2.根据权利要求1的衬底结构，其中，所述固定层包括-Si(OR)3(其中R是烷基)。
3.根据权利要求1的衬底结构，其中，R1或R2是通过对选自由
Figure A20081000972600022
表示的化合物的二烯基和选自由
Figure A20081000972600023
Figure A20081000972600031
表示的化合物的亲二烯体进行狄尔斯-阿尔德反应而形成的。
4.根据权利要求1的衬底结构，其中，所述衬底包括在所述衬底上或所述衬底中的三维表面，且所述中间膜在所述三维表面上。
5.一种低聚物探针阵列，包括：
衬底；和
形成在所述衬底上的低聚物探针，其中所述低聚物探针和所述衬底的中间具有由下面的结构式2表示的化学结构。
<结构式2>
(其中R1是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
R2是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
Y与连接器、间隔物或低聚物探针耦合，和
X直接或经由固定层而与所述衬底耦合)。
6.根据权利要求5的低聚物探针阵列，其中，所述固定层包括-Si(OR)3(其中R是烷基)。
7.根据权利要求5的低聚物探针阵列，其中，R1或R2是通过对选自由
Figure A20081000972600041
表示的化合物组成的组的化合物与选自由
表示的化合物组成的组的化合物进行狄尔斯-阿尔德反应而形成的。
8.根据权利要求5的低聚物探针阵列，其中，所述衬底包括在上述衬底上或所述衬底中的三维表面，且中间膜在所述三维表面上。
9.根据权利要求5的低聚物探针阵列，其中，连接器或间隔物被进一步插入在所述中间膜和低聚物探针之间。
10.根据权利要求5的低聚物探针阵列，其中，所述衬底包括与低聚物探针耦合的活化区和没有与低聚物探针耦合的非活化区，所述活化区上的低聚物探针和所述衬底之间具有由结构式2表示的化学结构，并且所述非活化区上的低聚物探针和所述衬底之间具有由下面的结构式1表示的化学结构。
<结构式1>
Figure A20081000972600043
<结构式2>
Figure A20081000972600051
(其中R1是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
R2是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
Y与连接器、间隔物或低聚物探针耦合，和
X直接或经由固定层而与所述衬底耦合)。
11.根据权利要求10的低聚物探针阵列，进一步包括：
在所述活化区上的低聚物探针和中间膜之间的连接器和间隔物。
12.一种制造衬底结构的方法，包括：
提供衬底；和
在所述衬底上形成包括由下面的结构式1表示的化学结构的中间膜。
<结构式1>
Figure A20081000972600052
(其中R1是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，
R2是烷基、芳香基、烷氧基、腈、酯、苯基、羟基、脂肪族内脂、环烷基或环烯基，和
X直接或经由固定层而与所述衬底耦合)。
13.根据权利要求12的制造衬底结构的方法，其中，所述固定层包括-Si(OR)3(其中R是烷基)。
14.根据权利要求12的制造衬底结构的方法，其中，R1或R2是通过对选自由表示的化合物组成的组的化合物和选自由
Figure A20081000972600062
表示的化合物组成的组的化合物进行狄尔斯-阿尔德反应而形成的。
15.根据权利要求12的制造衬底结构的方法，其中，所述衬底包括在所述衬底上或所述衬底中的三维表面，并且所述中间膜形成在所述三维表面上。
16.根据权利要求12的制造衬底结构的方法，其中由结构式1表示的化学结构被通过如下制备：
选自由
Figure A20081000972600063
表示的化合物组成的组中的一个和选自由
Figure A20081000972600064
Figure A20081000972600071
表示的化合物组成的组中的一个进行狄尔斯-阿尔德反应用于环化，以合成包含二酮基结构的二酮；和
通过使包含二酮基结构的二酮和重氮转移试剂反应形成重氮酮基。
17.根据权利要求16的制造衬底结构的方法，其中，所述重氮转移试剂是对羧基苯磺酰基叠氮化物、对甲苯磺酰基叠氮化物或对十二烷基苯磺酰基叠氮化物。
18.一种制造低聚物探针阵列的方法，包括：
制造如权利要求12所述的衬底结构；
曝光所述中间膜的至少一部分；和
使曝光的所述中间膜的至少一部分与低聚物探针耦合。
19.根据权利要求18的制造低聚物探针阵列的方法，其中，将所述中间膜的至少一部分暴露给波长在约190nm至约450nm范围内的光。
20.根据权利要求18的制造低聚物探针阵列的方法，其中，所述固定层包括-Si(OR)3(其中R是烷基)。
21.根据权利要求18的制造低聚物探针阵列的方法，其中，R1或R2是通过对选自由
Figure A20081000972600072
表示的化合物组成的组的化合物和选自由
Figure A20081000972600073
表示的化合物组成的组的化合物进行狄尔斯-阿尔德反应而形成的。
22.根据权利要求18的制造低聚物探针阵列的方法，其中，所述衬底包括在所述衬底上或所述衬底中的三维表面，并且所述中间膜形成在所述三维表面上。
23.根据权利要求18的制造低聚物探针阵列的方法，其中由结构式1表示的化学结构被通过如下制备：
选自由
Figure A20081000972600081
表示的化合物组成的组的其中之一和选自由
Figure A20081000972600082
表示的化合物组成的组的其中之一进行狄尔斯-阿尔德反应用于环化，以合成包含二酮基结构的二酮；和
通过包含二酮基结构的二酮和重氮转移试剂反应形成重氮酮基。
24.根据权利要求23的制造低聚物探针阵列的方法，其中，所述重氮转移试剂是对羧基苯磺酰基叠氮化物、对甲苯磺酰基叠氮化物或对十二烷基苯磺酰基叠氮化物。
25.根据权利要求18的制造低聚物探针阵列的方法，其中，使曝光的所述中间膜的至少一部分与低聚物探针耦合的步骤包括经由连接器或间隔物耦合。
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