KR100772894B1 - 다기능 올리고머 프로브 어레이 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

유전자 발현 분석과 유전자형 분석 등 서로 다른 분석을 동시에 수행할 수 있는 다기능 올리고머 프로브 어레이가 제공된다. 다기능 올리고머 프로브 어레이는 기판, 표면에 올리고머 프로브와 커플링되는 작용기를 포함하지 않는 프로브 셀 분리 영역에 의해 분리되며 기판 상 또는 내에 형성된 다수의 제1 프로브 셀 액티브 영역, 및 각 제1 프로브 셀 액티브 영역 별로 커플링된 서로 다른 서열의 다수의 올리고머 프로브를 포함하는 제1 어레이 영역, 표면에 올리고머 프로브와 커플링되는 작용기를 포함하지 않는 프로브 셀 분리 영역에 의해 분리되며 기판 상 또는 내에 형성된 다수의 제2 프로브 셀 액티브 영역, 및 각 제2 프로브 셀 액티브 영역 별로 커플링된 서로 다른 서열의 다수의 올리고머 프로브를 포함하는 제2 어레이 영역, 및 제1 어레이와 제2 어레이에 적용되는 각각 적용되는 타겟 샘플들의 누화를 차단하는 컬럼 이격장치를 포함한다.
올리고머, 프로브, 설계 규칙, 유전자 발현 분석, 유전자형 분석

Description

다기능 올리고머 프로브 어레이 및 그 제조 방법{Oligomer probe array with multifunctional assay and fabrication method thereof}
도 1a 내지 도 1c는 기판 상에 패터닝되어 형성된 프로브 셀 액티브(probe cell active) 영역을 포함하는 본 발명의 몇몇 실시예들에 따른 다기능 올리고머 프로브 어레이를 나타내는 단면도들이다.
도 2a 내지 도 2c는 기판을 국부적으로 산화하여 형성한 LOCOS(LOCal Oxidation of Silicon) 산화막으로 이루어진 프로브 셀 액티브 영역을 포함하는 본 발명의 몇몇 실시예들에 따른 다기능 올리고머 프로브 어레이를 나타내는 단면도들이다.
도 3a 내지 도 3c는 기판 내에 형성한 트렌치형 프로브 셀 액티브 영역을 포함하는 본 발명의 몇몇 실시예들에 따른 다기능 올리고머 프로브 어레이를 나타내는 단면도들이다.
도 4는 도 1a 내지 도 3c에 예시되어 있는 다기능 올리고머 프로브 어레이 실시예들의 다양한 변형예들을 나타낸다.
도 5는 도 1a 내지 도 3c에 예시되어 있는 다기능 올리고머 프로브 어레이 실시예들의 다른 다양한 변형예들을 나타낸다.
도 6은 도 1a 내지 도 3c에 예시되어 있는 다기능 올리고머 프로브 어레이 실시예들의 또 다른 다양한 변형예들을 나타낸다.
도 7a 및 도 7b는 본 발명의 실시예들에 따른 다기능 올리고머 프로브 어레이의 제조 공정 중간 단계 구조물들의 단면도들이다.
도 8a 및 도 8b는 도 1a에 예시되어 있는 본 발명의 일 실시예에 따른 다기능 올리고머 프로브 어레이의 다른 제조 공정 중간 단계 구조물들의 단면도들이다.
(도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명)
100a: 기판 100b: 어레이 분리 컬럼(column) 이격장치
140: 링커 150: 작용기
160: 올리고머 프로브 1130: 프로브 셀 분리 영역
1120, 1120 ′, 1120 ″, 1220, 1220 ′, 1220 ″, 1320, 1320 ′, 1320 ″: 제1 프로브 셀 액티브 영역
2120, 2120 ′, 2120 ″, 2220, 2220 ′, 2220 ″, 2320, 2320 ′, 2320 ″: 제2 프로브 셀 액티브 영역
본 발명은 올리고머 프로브 어레이에 관한 것으로, 서로 다른 종류의 분석을 하나의 올리고머 프로브 어레이를 사용하여 수행할 수 있는 다기능 올리고머 프로브 어레이 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
올리고머 프로브 어레이는 유전자 발현 분석(expression profiling), SNP와 같은 돌연 변이(mutation) 및 다형(polymorphism)의 검출을 통한 유전자형 분석(genotyping), 단백질 및 펩티드 분석, 잠재적인 약의 스크리닝, 신약 개발과 제조 등에 널리 사용되는 도구이다.
올리고머 프로브 어레이 중 올리고뉴클레오타이드 프로브 어레이를 이용한 생체 시료의 분석은 크게 유전자 발현 분석과 유전자형 분석으로 구분할 수 있다. 이 두 가지 분석은 서로 다른 용도와 중요성을 갖기 때문에 한 개체에 대해 유전자 발현 분석과 유전자형 분석을 동시에 수행해야 할 필요성이 있다.
그런데, 현재 널리 사용되는 올리고머 프로브 어레이는 한 종류의 분석만을 행할 수 있도록 제작되어 있다. 따라서, 동시에 여러가지 분석, 예컨대 유전자 발현 분석과 유전자형 분석을 동시에 수행하고자 할 경우에는 복수의 올리고머 프로브 어레이를 사용하여야만 한다. 이는 복수의 올리고머 프로브 어레이 사용으로 인한 비용 증가를 수반하므로 분석의 효율성이 현저히 떨어진다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 서로 다른 종류의 분석을 하나의 올리고머 프로브 어레이를 사용하여 수행할 수 있는 다기능 올리고머 프로브 어레이를 제공하고자 하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 다른 기술적 과제는 다기능 올리고머 프로브 어레이의 제조 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 예시적인 실시예들은 타겟 샘플의 누화가 일어나지 않는 두 개 이상의 서로 다른 어레이 영역을 포함하여 두 종류 이상의 분석을 하나의 올리고머 프로브 어레이로 수행함으로써 종래의 올리고머 프로브 어레이의 문제점들을 제거한다.
본 발명의 몇몇 실시예들에 따른 다기능 올리고머 프로브 어레이는 기판, 표면에 올리고머 프로브와 커플링되는 작용기를 포함하지 않는 프로브 셀 분리 영역에 의해 분리되며 상기 기판 상 또는 내에 형성된 다수의 제1 프로브 셀 액티브 영역, 및 상기 각 제1 프로브 셀 액티브 영역 별로 커플링된 서로 다른 서열의 다수의 올리고머 프로브를 포함하는 제1 어레이 영역, 표면에 올리고머 프로브와 커플링되는 작용기를 포함하지 않는 프로브 셀 분리 영역에 의해 분리되며 상기 기판 상 또는 내에 형성된 다수의 제2 프로브 셀 액티브 영역, 및 상기 각 제2 프로브 셀 액티브 영역 별로 커플링된 서로 다른 서열의 다수의 올리고머 프로브를 포함하는 제2 어레이 영역, 및 상기 제1 어레이 영역과 제2 어레이 영역에 각각 적용되는 타겟 샘플의 누화를 차단하는 컬럼 이격장치를 포함한다.
본 발명의 몇몇 실시예들에 따른 다기능 올리고머 프로브 어레이의 제조 방법은 제1 어레이 영역과 제2 어레이 영역을 포함하는 기판을 제공하되, 상기 제1 어레이 영역은 표면에 올리고머 프로브와 커플링되는 작용기를 포함하지 않는 셀 분리 영역에 의해 분리되며 상기 기판 상 또는 내에 형성된 다수의 제1 프로브 셀 액티브 영역, 및 상기 제1 프로브 셀 액티브 영역 별로 커플링된 서로 다른 서열의 다수의 올리고머 프로브를 포함하고, 상기 제2 어레이 영역은 표면에 올리고머 프로브와 커플링되는 작용기를 포함하지 않는 셀 분리 영역에 의해 분리되며 상기 기판 상 또는 내에 형성된 다수의 제2 프로브 셀 액티브 영역, 및 상기 제2 프로브 셀 액티브 영역 별로 커플링된 서로 다른 서열의 다수의 올리고머 프로브를 포함하는 기판을 제공하고, 상기 기판 상에 상기 제1 어레이와 제2 어레이에 각각 적용되는 타겟 샘플의 누화를 차단하는 컬럼 이격장치를 부착하는 것을 포함한다.
본 발명의 몇몇 다른 실시예들에 따른 다기능 올리고머 프로브 어레이의 제조 방법은 기판을 제공하고, 상기 기판을 식각하여 제1 어레이 영역과 상기 제2 어레이 영역을 정의하고 상기 제1 어레이 영역과 제2 어레이 영역에 각각 적용되는 타겟 샘플의 누화를 차단하는 컬럼 이격장치를 형성하고, 상기 제1 어레이 영역의 상기 기판 상 또는 상기 기판 내에 프로브 셀 분리 영역에 의해 분리되는 다수의 제1 올리고머 프로브 셀 액티브 영역을 상기 제2 어레이 영역의 상기 기판 상 또는 상기 기판 내에 상기 프로브 셀 분리 영역에 의해 분리되는 다수의 제2 올리고머 프로브 셀 액티브 영역을 형성하되, 상기 프로브 셀 분리 영역의 표면은 올리고머 프로브와 커플링되는 작용기를 포함하지 않도록 형성하고, 상기 다수의 제1 및 제2 올리고머 프로브 셀 액티브 영역 별로 서로 다른 서열의 올리고머 프로브를 커플링하는 것을 포함한다.
기타 실시예들의 구체적인 사항들은 상세한 설명 및 도면들에 포함되어 있다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
따라서, 몇몇 실시예들에서, 잘 알려진 공정 단계들, 잘 알려진 구조 및 잘 알려진 기술들은 본 발명이 모호하게 해석되는 것을 피하기 위하여 구체적으로 설명되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어는 실시예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는한 복수형도 포함한다. 명세서에서 사용되는 포함한다(comprises) 및/또는 포함하는(comprising)은 언급된 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자 이외의 하나 이상의 다른 구성요소, 단계, 동작 및/또는 소자의 존재 또는 추가를 배제하지 않는 의미로 사용한다. 그리고, ″및/또는″은 언급된 아이템들의 각각 및 하나 이상의 모든 조합을 포함한다. 또, 이하 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성 요소를 지칭한다.
또한, 본 명세서에서 기술하는 실시예들은 본 발명의 이상적인 예시도인 단면도 및/또는 개략도들을 참고하여 설명될 것이다. 따라서, 제조 기술 및/또는 허용 오차등에 의해 예시도의 형태가 변형될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시예들은 도시된 특정 형태로 제한되는 것이 아니라 제조 공정에 따라 생성되는 형태의 변화도 포함하는 것이다. 또한 본 발명에 도시된 각 도면에 있어서 각 구성 요소들은 설명의 편의를 고려하여 다소 확대 또는 축소되어 도시된 것일 수 있다.
도 1a 내지 도 3c는 본 발명의 실시예들에 따른 다기능 올리고머 프로브 어레이의 실시예들을 나타내는 단면도들이다.
본 발명의 실시예들에 따른 다기능 올리고머 프로브 어레이는 서로 다른 분석, 예컨대 유전자형 분석(genotyping)과 유전자 발현 분석(expression profiling)을 각각 수행할 수 있는 제1 어레이 영역과 제2 어레이 영역을 포함한다.
유전자 발현 분석은 전사체의 분석을 통해 특정 생체, 특정 조직(tissue) 등의 발현형을 분석하는 것이다. 따라서, 생체에 따라, 또는 동일 생체내에서도 조직에 따라, 또는 동일 조직 내에서도 생체의 상태에 따라 다르게 나타날 수 있다. 다시 말하면, 유전자 발현 분석은 정상 개체와 특정 질병 또는 특정 생명 현상을 보이는 개체의 발현 양상을 비교 분석하는 것이다.
반면 유전자형 분석은 유전자형 자체를 분석하는 것으로 동일 개체의 유전자형 분석 결과는 조직의 종류 및 상태에 따라 변화하지 않는다. 즉, 유전자형 분석은 각 개체 간의 원천적 및 유전적 형질의 차이를 이해하기 위한 것이라고 할 수 있다. 동일 종 내의 각 개체는 전반적으로 유사한 게놈 유전 서열을 갖는 반면 일부 서열 변이가 있으며, 이 서열 변이로 인해 각 개체는 서로 다른 형질을 갖게 된다. 예를 들면, 60억 인류는 99.9%의 염기 서열이 동일한 반면 0.1%의 염기 서열만이 다르고 이로 인해 다양성이 얻어진다. 따라서, 0.1%의 염기 서열의 차이를 분석 함으로써 인종 간의 차이, 특정 유전병을 유발하는 원천적인 염기 서열 등을 분석하는 것이 유전자형 분석이다. 예를 들면, 인간 게놈에는 142만 가지의 SNP(Single Nucleotide Polymorphism)이 존재한다. 또, 이 SNP 간의 다양한 조합으로 인한 60억 인구의 개체간 이형질 발현의 최소 단위가 일배체형(haplotype)이 된다. 즉, 유전자 발현 분석과 유전자형 분석은 서로 다른 생물학적 의미를 지니고 있으므로 동일 개체에 대해서 유전자형 분석과 유전자 발현 분석을 동시에 실시할 필요성이 매우 크다.
따라서, 본 발명의 실시예들에 따른 다기능 올리고머 프로브 어레이는 서로 다른 분석을 동시에 실시할 수 있는 제1 어레이 영역과 제2 어레이 영역을 구비하되, 도 1a 내지 도 3c에 예시되어 있는 바와 같이 제1 어레이 영역과 제2 어레이 영역에 적용되는 타겟 샘플의 누화를 차단하기 위한 컬럼 이격장치(100b)를 포함한다. 타겟 샘플의 누화를 효과적으로 차단하기 위해서 컬럼 이격장치(100b)의 높이가 100 내지 500㎛이고 폭이 1 내지 20㎜인 것이 바람직하다.
컬럼 이격장치(100b)는 기판을 식각하여 각 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″, 1220, 1220 ′, 1220 ″, 1320, 1320 ′, 1320 ″, 2120, 2120 ′, 2120 ″, 2220, 2220 ′, 2220 ″, 2320, 2320 ′, 2320 ″)이 제공되는 기판(100a)과 일체형으로 형성한 일체형 컬럼 이격장치 또는 기판(100a)에 부착한 부착형 컬럼 이격장치일 수 있다. 컬럼 이격장치(100b)는 직선형으로 예시되어 있으나 형태는 다양하게 변형될 수 있다.
일반적으로, 인간 게놈내의 다양한 유전 정보를 검촐하기 위해서 요구되는 프로브들의 개수와 프로브들이 커플링되는 영역의 설계 규칙이 아래 표 1에 예시되어 있다.
유전 정보 형태 프로브 개수 설계 규칙 비고
유전자 ~34,000 〉10㎛ 염색체 내 특정 위치의 DNA 가닥
엑손(exon) ~450,000 5㎛ 유전 정보 발현의 최소 단위
일배체형(haplotype) 450,000~1,000,000 5㎛ 개체간 이형질 발현의 최소 단위
SNP 1,420,000 〈5㎛ 인간 변이(variation)
뉴클레오타이드 3,000,000,000 〈1㎛ DNA의 최소 구성 단위
상기 표 1로부터 알 수 있듯이, 얻고자 하는 정보에 따라서 설계 규칙이 달라짐을 알 수 있다. 설계 규칙이 10㎛ 이상인 경우에는 염색체 내 특정 위치의 DNA 가닥에 대한 유전자 정보를 얻어낼 수 있다. 반면 설계 규칙을 5㎛ 이하로 감소시킬 경우에는 유전 정보 발현의 최소 단위인 엑손의 분석, 개체간 이형질 발현의 최소 단위인 일배체형 관점에서의 분석, SNP 분석등을 다양하게 시도할 수 있다. 또, 설계 규칙을 1㎛ 이하로 감소시킬 경우에는 DNA의 최소 구성 단위인 뉴클레오타이드 서열까지도 분석할 수 있다.
따라서, 도 1a 내지 도 3c에 예시되어 있는 올리고머 프로브 어레이에서, 제1 어레이 영역과 제2 어레이 영역을 구성하는 제1 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″, 1220, 1220 ′, 1220 ″, 1320, 1320 ′, 1320 ″)과 이에 대응하는 제2 프로브 셀 액티브 영역(2120, 2120 ′, 2120 ″, 2220, 2220 ′, 2220 ″, 2320, 2320 ′, 2320 ″)의 설계 규칙은 하나의 올리고머 프로브 어레이에서 동시에 분석하고자 하는 분석의 종류에 따라서 다양하게 선택될 수 있다.
도 1a 내지 도 3c에서는 제1 어레이 영역을 구성하는 제1 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″, 1220, 1220 ′, 1220 ″, 1320, 1320 ′, 1320 ″)의 설계 규칙이 제2 어레이 영역을 구성하는 제2 프로브 셀 액티브 영역(2120, 2120 ′, 2120 ″, 2220, 2220 ′, 2220 ″, 2320, 2320 ′, 2320 ″)의 설계 규칙보다 작은 경우를 예시하고 있으나 이는 필요에 따라서 다양하게 변형될 수 있음은 물론이다.
도 1a 내지 도 1c는 표면에 올리고머 프로브(160)와 커플링되는 작용기(150)를 포함하지 않는 셀 분리 영역(1130)에 의해 분리되며 기판(100a) 상에 패터닝되어 형성된 제1 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″)으로 이루어진 제1 어레이 영역과 표면에 올리고머 프로브(160)와 커플링되는 작용기(150)를 포함하지 않는 셀 분리 영역(1130)에 의해 분리되며 기판(100a) 상에 패터닝되어 형성된 제2 프로브 셀 액티브 영역(2120, 2120 ′, 2120 ″)으로 이루어진 제2 어레이 영역을 포함하는 다기능 올리고머 프로브 어레이의 실시예들을 나타낸다.
도 2a 내지 도 2c는 표면에 올리고머 프로브(160)와 커플링되는 작용기(150)를 포함하지 않는 셀 분리 영역(1130)에 의해 분리되며 기판(100a)을 국부적으로 산화하여 형성한 LOCOS(LOCal Oxidation of Silicon) 산화막으로 이루어진 제1 프로브 셀 액티브 영역(1220, 1220 ′, 1220 ″)으로 이루어진 제1 어레이 영역과 표면에 올리고머 프로브(160)와 커플링되는 작용기(150)를 포함하지 않는 셀 분리 영역(1130)에 의해 분리되며 기판(100a)을 국부적으로 산화하여 형성한 LOCOS(LOCal Oxidation of Silicon) 산화막으로 이루어진 제2 프로브 셀 액티브 영역(2220, 2220 ′, 2220 ″)으로 이루어진 제2 어레이 영역을 포함하는 다기능 올리고머 프로브 어레이의 실시예들을 나타낸다.
도 3a 내지 도 3c는 표면에 올리고머 프로브(160)와 커플링되는 작용기(150)를 포함하지 않는 셀 분리 영역(1130)에 의해 분리되며 기판(100a) 내에 형성된 트렌치형 제1 프로브 셀 액티브 영역(1320, 1320 ′, 1320 ″)으로 이루어진 제1 어레이 영역과 표면에 올리고머 프로브(160)와 커플링되는 작용기(150)를 포함하지 않는 셀 분리 영역(1130)에 의해 분리되며 기판(100a) 내에 형성된 트렌치형 제2 프로브 셀 액티브 영역(2320, 2320 ′, 2320 ″)으로 이루어진 제2 어레이 영역을 포함하는 다기능 올리고머 프로브 어레이의 실시예들을 나타낸다.
올리고머란 공유 결합된 두개 이상의 모노머(monmer)로 이루어진 폴리머(polymer) 중 분자량이 대략 1000 이하의 것을 지칭하나 이 수치에 한정되는 것은 아니다. 올리고머는 약 2-500개의 모노머, 바람직하기로는 5-30개의 모노머를 포함할 것이다. 모노머는 프로브의 종류에 따라 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드, 아미노산, 펩티드 등이 될 수 있다. 올리고머 프로브는 미리 합성된 것일 수 도 있고 액티브 영역 상에 인-시츄 포토리소그래피 공정을 통해 합성된 것일 수도 있다.
뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드는 공지의 퓨린 및 피리미딘 염기를 포함할 뿐만 아니라 메틸화된 퓨린 또는 피리미딘, 아실화된 퓨린 또는 피리미딘 등을 포함할 수 있다. 또, 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드는 종래의 리보스 및 디옥시리보스 당을 포함할 뿐만 아니라 하나 이상의 하이드록실기가 할로겐 원자 또는 지방족으로 치환되거나 에테르, 아미 등의 작용기가 결합한 변형된 당을 포함할 수 있다.
기판(100a)은 혼성화(hybridization) 과정 동안 원하지 않는 비특이적 결합을 최소화 나아가 실질적으로 0으로 할 수 있으며 가시광 및/또는 UV 등에 투명한 물질로 이루어질 수 있다. 기판은 가요성(flexible) 또는 강성(rigid) 기판일 수 있다. 가요성 기판은 나일론, 니트로셀룰로오스 등의 멤브레인 또는 플라스틱 필름 등일 수 있다. 강성 기판은 실리콘 기판, 소다 석회 유리와 같은 투명 유리 기판 등일 수 있다. 실리콘 기판 또는 투명 유리 기판의 경우에는 혼성화 과정 동안 비특이적 결합이 거의 일어나지 않는 장점이 있다. 또, 투명 유리 기판의 경우에는 가시광 및/또는 UV 등에 투명해서 형광 물질의 검출에 유리하다. 실리콘 기판 또는 투명 유리 기판은 반도체 소자의 제조 공정 또는 LCD 패널의 제조 공정에서 이미 안정적으로 확립되어 적용되는 다양한 박막의 제조 공정 및 사진 식각 공정 등을 그대로 적용할 수 있다는 장점이 있다.
제1 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″, 1220, 1220 ′, 1220 ″, 1320, 1320 ′, 1320 ″)과 제2 프로브 셀 액티브 영역(2120, 2120 ′, 2120 ″, 2220, 2220 ′, 2220 ″, 2320, 2320 ′, 2320 ″)은 혼성화 분석 조건, 예컨대 pH6-9의 인산(phosphate) 또는 TRIS 버퍼와 접촉시 가수분해되지 않고 실질적으로 안정한 물질로 형성되는 것이 바람직하다. 따라서, PE-TEOS막, HDP 산화막 또는 P-SiH4 산화막, 열산화막 등의 실리콘 산화막, 하프늄 실리케이트, 지르코늄 실리케이트 등의 실리케이트, 실리콘 질화막, 실리콘 산질화막, 하프늄산질화막, 지르코늄산질화막 등의 금속 산질화막, 티타늄 산화막, 탄탈륨 산화막, 알루미늄 산화막, 하프늄 산화막, 지르코늄 산화막, ITO 등의 금속 산화막, 폴리이미드, 폴리아민, 금, 은, 구리, 팔라듐 등의 금속, 또는 폴리스티렌, 폴리아크릴산, 폴리비닐 등의 폴리머로 형성될 수 있다.
도 1a 내지 도 3c에 도시되어 있는 본 발명의 실시예들에 따른 다기능 올리고머 프로브 어레이는 제1 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″, 1220, 1220 ′, 1220 ″, 1320, 1320 ′, 1320 ″)과 제2 프로브 셀 액티브 영역(2120, 2120 ′, 2120 ″, 2220, 2220 ′, 2220 ″, 2320, 2320 ′, 2320 ″)의 표면에는 올리고머 프로브(160) 또는 올리고머 프로브(160)의 인-시츄 합성을 위한 모노머와 커플링할 수 있는 작용기(150)(이하 올리고머 프로브(160)와 커플링할 수 있는 작용기로 약하여 부른다)를 포함하는 반면 프로브 셀 분리 영역(1130)의 표면은 작용기(150)를 포함하지 않는다.
작용기(150)란 유기 합성 공정의 시발점(starting point)으로 사용될 수 있는 기를 지칭한다. 즉 미리 합성된(synthetic) 올리고머 프로브(160) 또는 인-시츄 합성을 위한 모노머, 예컨대 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드, 아미노산, 펩티드 등의 모노머가 커플링, 예컨대 공유 또는 비공유 결합할 수 있는 기를 지칭하며 커플링될 수 있는 한 특정한 제한이 없다. 작용기(150)로는 하이드록실기, 알데히드기, 카르복실기, 아미노기, 아미드기, 티올기, 할로기 또는 술포네이트기 등을 예로 들 수 있다.
따라서, 올리고머 프로브(160)가 제1 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″, 1220, 1220 ′, 1220 ″, 1320, 1320 ′, 1320 ″)과 제2 프로브 셀 액티브 영역(2120, 2120 ′, 2120 ″, 2220, 2220 ′, 2220 ″, 2320, 2320 ′, 2320 ″)의 표면에만 커플링되고 프로브 셀 분리 영역(1130)에는 커플링되지 않는다. 그러므로, 각 어레이 영역에서 분석을 수행할 때 잡음률을 증대시킬 수 있으므로 분석의 정확도를 높일 수 있다.
도 1a 내지 도 3c에서는 제1 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″, 1220, 1220 ′, 1220 ″, 1320, 1320 ′, 1320 ″)과 제2 프로브 셀 액티브 영역(2120, 2120 ′, 2120 ″, 2220, 2220 ′, 2220 ″, 2320, 2320 ′, 2320 ″)의 표면에 올리고머 프로브(160)와 커플링, 예컨대 공유 결합할 수 있는 작용기(150)가 링커(140)와 함께 제공된 것으로 예시되어 있다.
그러나, 제1 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″, 1220, 1220 ′, 1220 ″, 1320, 1320 ′, 1320 ″)과 제2 프로브 셀 액티브 영역(2120, 2120 ′, 2120 ″, 2220, 2220 ′, 2220 ″, 2320, 2320 ′, 2320 ″)을 구성하는 물질 자체에 작용기(150)을 포함하는 경우에는 링커(140)가 생략될 수도 있다. 또, 제1 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″, 1220, 1220 ′, 1220 ″, 1320, 1320 ′, 1320 ″)과 제2 프로브 셀 액티브 영역(2120, 2120 ′, 2120 ″, 2220, 2220 ′, 2220 ″, 2320, 2320 ′, 2320 ″)을 구성하는 물질 자체가 작용기(150)를 포함하지 않는 경우라 할지라도 표면 처리에 의해 작용기(150)가 직접 제공될 수도 있다. 표면 처리의 예로는 오존처리(ozonolysis), 산 처리, 염기 처리 등 다양할 수 있다. 즉, 링커(140)의 형성은 선택적(optional)일 수 있다.
링커(140)를 사용할 경우에는 프로브(160)가 타겟 샘플과 자유롭게 상호작용, 예컨대 혼성화가 일어나도록 할 수 있는 장점이 있다. 따라서, 링커(140)는 프로브(160)와 타겟 샘플간의 자유로운 상호작용이 가능하도록 하기에 충분한 길이를 갖는 것이 바람직하다. 따라서, 링커 분자의 길이는 6 내지 50atoms일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
링커(140)는 제1 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″, 1220, 1220 ′, 1220 ″, 1320, 1320 ′, 1320 ″)및 제2 프로브 셀 액티브 영역(2120, 2120 ′, 2120 ″, 2220, 2220 ′, 2220 ″, 2320, 2320 ′, 2320 ″)과 커플링할 수 있는 커플링기와 올리고머 프로브(160)의 인-시츄 포토리소그래피 합성시 모노머와 커플링할 수 있는 작용기(150)를 포함하는 물질로 형성될 수 있다. 작용기는 보호기에 의해 보호되어 있을 수 있다. 또, 올리고머 프로브(160)의 인-시츄 합성 전 제1 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″, 1220, 1220 ′, 1220 ″, 1320, 1320 ′, 1320 ″)과 제2 프로브 셀 액티브 영역(2120, 2120 ′, 2120 ″, 2220, 2220 ′, 2220 ″, 2320, 2320 ′, 2320 ″)에 제공되어 있는 링커(140)에는 저장 목적을 위한 보호기가 부착되어 있을 수 있다. 보호기는 부착되어 있는 위치가 화학 반응에 참여하는 것을 차단하는 기를 지칭하며, 탈보호는 보호기가 부착 위치로부터 분리되어 상기 위치가 화학 반응에 참여할 수 있도록 하는 것을 지칭한다. 예를 들면 링커(140)에 결합되어 있는 작용기(150)에 산분해(acid labile)성 또는 광분해(photo labile)성 보호기가 부착되어 있어서 작용기(150)를 보호하고 있다가 인-시츄 포토리소그래피 합성을 위한 모노머의 커플링 또는 합성 올리고머 프로브(160)의 커플링 전에 제거되어 작용기(150)를 노출시킬 수 있다.
제1 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″, 1220, 1220 ′, 1220 ″, 1320, 1320 ′, 1320 ″)과 제2 프로브 셀 액티브 영역(2120, 2120 ′, 2120 ″, 2220, 2220 ′, 2220 ″, 2320, 2320 ′, 2320 ″)이 실리콘 산화막, 실리케이트 또는 실리콘산질화막으로 이루어진 경우 링커(140)의 커플링기는 Si(OH)기와 반응하여 실록산(Si-O) 결합을 생성할 수 있는 실리콘기를 포함할 수 있다. 예를 들면 -Si(OMe)3, -SiMe(OMe)2, -SiMeCl2, -SiMe(OEt)2, -SiCl3, -Si(OEt)3일 수 있다. 작용기(150)를 포함하며 실록산 결합을 생성할 수 있는 실리콘기를 포함하는 물질로는 N-(3-(트리에톡시실릴)-프로필)-4-하이드록시부티르아미드(N-(3-(triethoxysilyl)-propyl)-4-hydroxybutyramide), N,N-비스(하이드록시에틸)아미노프로필-트리에톡시실란(N,N-bis(hydroxyethyl) aminopropyl-triethoxysilane), 아세톡시프로필-트리에톡시실란(acetoxypropyl-triethoxysilane), 3-글리시독시 프로필트리메톡시실란(3-Glycidoxy propyltrimethoxysilane), 국제 공개 특허 WO 00/21967호에 개신된 실리콘 화합물 등을 예로 들수 있으며, 상기 공개 특허의 내용은 본 명세서에 충분히 개시된 것처럼 원용되어 통합된다.
제1 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″, 1220, 1220 ′, 1220 ″, 1320, 1320 ′, 1320 ″)과 제2 프로브 셀 액티브 영역(2120, 2120 ′, 2120 ″, 2220, 2220 ′, 2220 ″, 2320, 2320 ′, 2320 ″)이 금속산화막으로 이루어진 경우 링커(140)의 커플링기는 금속 알콕사이드(metal alkoxide) 또는 금속 카르복시산염기(metal carboxylate)기를 포함할 수 있다.
제1 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″, 1220, 1220 ′, 1220 ″, 1320, 1320 ′, 1320 ″)과 제2 프로브 셀 액티브 영역(2120, 2120 ′, 2120 ″, 2220, 2220 ′, 2220 ″, 2320, 2320 ′, 2320 ″)이 실리콘 질화막, 실리콘산질화막, 금속산질화막, 폴리이미드 또는 폴리아민 등으로 이루어진 경우 링커(140)의 커플링기는 무수물(anhydride), 염산(acid chloride), 알킬 할로겐화물(alkyl halides) 또는 염화 탄산염(chlorocarbonates) 기를 포함할 수 있다.
제1 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″, 1220, 1220 ′, 1220 ″, 1320, 1320 ′, 1320 ″)과 제2 프로브 셀 액티브 영역(2120, 2120 ′, 2120 ″, 2220, 2220 ′, 2220 ″, 2320, 2320 ′, 2320 ″)이 금속으로 이루어진 경우 링커(140)의 커플링기는 황화물(sulfides), 셀레늄화물(selenides), 비소화물(arsenides), 텔루르화물(tellurides), 안티몬화물(antimonides)기를 포함할 수 있다.
제1 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″, 1220, 1220 ′, 1220 ″, 1320, 1320 ′, 1320 ″)과 제2 프로브 셀 액티브 영역(2120, 2120 ′, 2120 ″, 2220, 2220 ′, 2220 ″, 2320, 2320 ′, 2320 ″)이 폴리머로 이루어진 경우 링커(140)의 커플링기는 아크릴기(acrylic), 스티릴기(styryl), 비닐기(vinyl)기를 포함할 수 있다.
도 1a, 도 2a 및 도 3a는 제1 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1220,1320)과 제2 프로브 셀 액티브 영역(2120, 2220, 2320)이 실질적으로 평평한 상면을 가지는 경우를 예시하고 있다.
도 1b, 도 2b 및 도 3b에는 3차원 표면을 가지는 제1 프로브 셀 액티브 영역(1120 ′, 1220 ′, 1320 ′)이 예시되어 있다. 3차원 표면을 가짐으로써 동일 설계 규칙이 적용되는 도 1a, 도 2a 및 도 3a의 제1 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1220,1320)에 비해 올리고머 프로브(160)가 커플링될 수 있는 면적을 증대시킬 수 있다. 따라서, 커플링되는 올리고머 프로브(160)의 숫자를 증가시킬 수 있다. 이로써 설계 규칙이 감소하더라도 원하는 검출 강도를 확보할 수 있다. 제1 프로브 셀 액티브 영역(1120 ′, 1220 ′, 1320 ′) 내에 형성된 홈(G1) 등에 의해 제1 프로브 셀 액티브 영역(1120 ′, 1220 ′, 1320 ′) 의 표면이 3차원 형태를 나타낼 수 있다. 그러나, 3차원 표면을 나타낼 수 있는 구조라면 어떠한 구조라도 적용가능함은 물론이다.
도 1c, 도 2c 및 도 3c에서는 표면에 형성된 제1 및 제2 홈(G1, G2) 등에 의해서 3차원 표면을 가지는 제1 프로브 셀 액티브 영역(1120 ″, 1220 ″, 1320 ″)과 제2 프로브 셀 액티브 영역(2120 ″, 2220 ″, 2320 ″)이 예시되어 있다. 제1 어레이 영역과 제2 어레이 영역의 설계 규칙이 현저히 작아지더라도 3차원 표면을 제공함으로써 커플링되는 올리고머 프로브(160)의 숫자를 증가시킴으로써 원하는 검출 강도로 확보할 수 있다. 또, 제1 어레이 영역과 제2 어레이 영역에 동일 설계 규칙을 적용하더라도 제1 및 제2 홈(G1, G2)의 형태를 달리함으로써 다기능 올리고머 프로브 어레이를 구현할 수도 있다.
도 1a 내지 도 3c에 도시되어 있는 본 발명의 몇몇 실시예들에서는 올리고머 프로브(160)와 커플링되는 작용기(150)를 포함하지 않는 프로브 셀 분리 영역(1130)이 노출된 실리콘 기판 표면 또는 노출된 투명 기판 표면일 수 있다.
본 발명의 몇몇 다른 실시예들에서는, 도 4에 도시되어 있는 바와 같이, 프로브 셀 분리 영역(1130)이 기판(100a) 전면에 형성되고 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″, 2120, 2120 ′, 2120″)에 의해 노출된 올리고머 프로브 커플링 블록킹막(1132) 또는 프로브 셀 액티브 영역(1220, 1220 ′, 1220 ″, 2220, 2220 ′, 2220″, 1320, 1320 ′, 1320 ″, 2320, 2320 ′, 2320″)에 의해 노출된 기판(100a) 영역 상에 형성된 커플링 블록킹막(1132)일 수 있다. 커플링 블록킹막(1132)은 플루오르 실란막과 같이 불소기를 포함하는 불화물일 수 있다. 또, 커플링 블록킹막(1132)은 실리사이드막, 폴리실리콘막 또는 Si, SiGe 등의 에피택셜막일 수 있다.
또, 본 발명의 몇몇 또 다른 실시예들은, 도 5에 예시되어 있는 바와 같이, 프로브 셀 분리 영역(1130)이 올리고머 프로브 커플링 블록킹 특성을 가지며 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″, 1220, 1220 ′, 1220 ″, 1320, 1320 ′, 1320 ″, 2120, 2120 ′, 2120 ″, 2220, 2220 ′, 2220 ″, 2320, 2320 ′, 2320 ″) 사이를 충진하는 올리고머 프로브 커플링 블록킹 충진재(filler)(1134)일 수 있다. 커플링 블록킹 충진물 또한 불소기를 포함하는 불화물, 폴리실리콘막 등일 수 있다.
또, 본 발명의 몇몇 또 다른 실시예들은, 도 6에 예시되어 있는 바와 같이, 프로브 셀 분리 영역(1130)이 프로브 셀 액티브 영역(1120, 1120 ′, 1120 ″, 1220, 1220 ′, 1220 ″, 1320, 1320 ′, 1320 ″, 2120, 2120 ′, 2120 ″, 2220, 2220 ′, 2220 ″, 2320, 2320 ′, 2320 ″) 사이를 충진하는 충진재(filler)(1136)와 그 상면의 커플링 블록막(1138)일 수 있다. 이 경우 충진재(1136)는 반드시 올리고머 프로브(160) 커플링 블록킹 특성을 가지는 물질로 형성될 필요는 없다.
도 7a 및 도 7b는 본 발명의 실시예들에 따른 다기능 올리고머 프로브 어레이의 제조 공정 중간 단계 구조물들의 단면도들이다.
도 7a를 참고하면, 제1 어레이 영역과 제2 어레이 영역의 정의된 기판(100)을 준비한 후, 기판(100) 상에 제1 어레이 영역과 제2 어레이 영역을 구분하는 컬럼 이격장치가 형성될 영역을 정의하는 포토레지스트 패턴(PR)을 형성한다.
도 7b를 참고하면, 포토레지스트 패턴(PR)을 식각마스크로 사용하여 높이가 100 내지 500㎛이고 폭이 1 내지 20㎜인 컬럼 이격장치(100b)를 형성하고, 올리고머 프로브 어레이가 형성될 기판(100a)을 제공한다.
이후 제1 어레이 영역 및 제2 어레이 영역에 올리고머 프로브 어레이를 각각 형성하는 공정은 본 발명의 출원인에 의해 출원되고 발명의 명칭이 ″향상된 잡음률을 나타내는 올리고머 프로브 어레이 및 그 제조 방법 ″과 ″향상된 잡음률과 검출 강도를 나타내는 올리고머 프로브 어레이 및 그 제조 방법″인 출원 명세서에 충분히 개시되어 있으며, 상기 명세서의 내용은 본 명세서에 충분히 개시된 것처럼 원용되어 통합된다.
도 8a 및 도 8b는 도 1a에 예시되어 있는 본 발명의 일 실시예에 따른 다기능 올리고머 프로브 어레이 다른 제조 공정 중간 단계 구조물들의 단면도들이다.
도 8a를 참고하면, 기판(100a)의 제1 어레이 영역과 제2 어레이 영역 상에 각각의 올리고머 프로브 어레이를 완성한다.
도 8b를 참고하면, 높이가 100 내지 500㎛이고 폭이 1 내지 20㎜인 컬럼 이격장치(100b)를 기판(100a) 상면에 부착하여 다기능 올리고머 프로브 어레이를 완성한다.
본 발명에 관한 보다 상세한 내용은 다음의 구체적인 실험예들을 통하여 설명하며, 여기에 기재되지 않은 내용은 이 기술 분야에서 숙련된 자이면 충분히 기술적으로 유추할 수 있는 것이므로 설명을 생략한다.
<실험예 1>
실리콘 기판 상에 CVD 방법을 사용하여 PE-TEOS막을 500nm 두께로 형성하였다. 상기 기판위에 포토레지스트막 3.0㎛를 스핀 코팅법에 의해 형성한 후, 100℃에서 60초간 베이크하였다. 365nm 파장의 투영 노광 장비로 포토레지스트막을 노광한 후, 2.38% 테트라메틸암모늄 하이드록사이드(TetraMethylAmmonium Hydroxid) 수용액으로 현상하여 바둑판 형태의 가로 세로 교차되는 직선 영역을 노출시키는 포토레지스트 패턴을 형성하였다. 포토레지스트 패턴을 식각 마스크로 사용하여 PE-TEOS막을 식각하여 제1 어레이 영역에는 5㎛ 크기의 PE-TEOS막 패턴 어레이를 제2 어레이 영역에는 10㎛ 크기의 PE-TEOS막 패턴 어레이를 형성하였다. CVD 방법을 사용하여 폴리실리콘을 기판 전면에 형성한 후 CMP를 진행하여 올리고머 프로브 커플링 블록킹 특성을 가지며 PE-TEOS막 패턴 사이를 충진하는 충진재를 형성하였다.
계속해서, PE-TEOS막 패턴 상에 비스(하이드록에틸)아미노프로필 트리에톡시실란을 코팅한 후, 아미디트 활성화된 NNPOC-테트라에틸렌글리콜(tetraethyleneglycol)과 테트라아졸(tetrazole)의 1:1 아세토니트릴(acetonitrile) 용액을 처리하여 광분해성기로 보호된 포스포아미디트를 커플링하고, 아세틸 캡핑하여 보호된 링커 구조를 완성하였다.
이어서, 올리고뉴클레오타이드 프로브의 인-시츄 합성을 포토리소그래피에 방식으로 진행하였다. 원하는 프로브 셀 액티브 영역을 노출시키는 바이너리 마스크를 사용하고 365nm 파장의 투영 노광 장비로 1000mJ/㎠ 의 에너지로 1분간 노광하여 링커 구조의 말단을 탈보호하였다. 이어서, 아미디트 활성화된 뉴클레오타이드와 테트라아졸의 1:1 아세토니트릴 용액을 처리하여 보호된 뉴클레오타이드 모노머를 커플링하고, 아세트산 무수물(Ac20)/피리딘(py)/메틸이미다졸(methylimidazole)=1:1:1의 THF 용액 및 0.02M의 요오드 THF 용액을 처리하여 캡핑 및 산화 공정을 진행하였다.
이와 같은 탈보호, 커플링, 캡핑, 산화 공정을 반복하여 제1 어레이 영역의 PE-TEOS막 패턴으로 이루어진 프로브 셀 액티브 영역에는 전체 게놈의 전사체, mRNA, 또는 유전자의 특정 영역에 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 형성하고, 제2 어레이 영역의 PE-TEOS막 패턴으로 이루어진 각 프로브 셀 액티브 영역에는 전체 게놈의 다형질 위치 또는 업/다운 스트림(up/down stream)의 특정 영역에 상보적인 서열을 갖는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 형성하였다. 이어서, 제1 어레이 영역과 제2 어레이 영역의 경계 부분에 1mm 폭, 100㎛ 높이의 컬럼 이격장치를 부착하여, 제1 어레이 영역에서는 유전자 발현 분석이 가능하고 제2 어레이 영역에서는 유전자형 분석이 가능한 다기능 올리고뉴클레오타이드 프로브 어레이를 완성하였다.
<실험예 2>
실리콘 기판 상에 1.2㎛ 두께의 포토레지스트막을 스핀-코팅한 후, 100℃에서 60초간 베이크하였다. 이어서 365nm 파장의 투영 노광 장비로 포토레지스트막을 노광한 후, 2.38% 테트라메틸암모늄 하이드록사이드(TetraMethylAmmonium Hydroxid) 수용액으로 현상하여 포토레지스트 패턴을 형성하였다. 포토레지스트 패턴을 식각 마스크로 사용하여 하부 실리콘 기판을 CF4 계열의 플라즈마로 식각하여 1mm 폭, 100㎛ 높이의 컬럼 이격장치를 형성하여, 제1 어레이 영역과 제2 어레이 영역이 정의된 기판을 완성하였다.
이후, 프로브 셀 액티브 영역 형성, 링커 형성, 올리고뉴클레오타이드 프로브의 인-시츄 합성을 실험예 1과 실질적으로 동일하게 진행하여 다기능 올리고뉴클레오타이드 프로브 어레이를 완성하였다.
이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명의 실시예들에 따른 다기능 올리고머 프로브 어레이는 서로 다른 분석, 예컨대 유전자형 분석(genotyping)과 유전자 발현 분석(expression profiling)을 동시에 수행할 수 있어서 분석의 효율성을 높일 수 있으며, 분석 비용 또한 현저히 감소시킬 수 있다.
또, 본 발명의 실시예들에 따른 다기능 올리고머 프로브 어레이는 프로브 셀 액티브 영역의 표면에는 올리고머 프로브와 커플링할 수 있는 작용기를 포함하는 반면 프로브 셀 분리 영역의 표면은 작용기를 포함하지 않는다. 따라서, 올리고머 프로브가 프로브 셀 액티브 영역에만 커플링되고 프로브 셀 액티브 영역을 둘러싸는 프로브 셀 분리 영역에는 커플링되지 않는다. 따라서, 올리고머 프로브 어레이를 이용한 분석시 SNR을 증대시킬 수 있으므로 분석의 정확도를 높일 수 있다.
또, 프로브 셀 액티브 영역이 3차원 표면을 가지는 경우에는 동일 설계 규칙이 적용되는 프로브 셀 어레이에 비해 올리고머 프로브가 커플링될 수 있는 면적을 증대시킬 수 있다. 따라서, 동일 설계 규칙이 적용되는 종래의 프로브 셀 어레이에 비해 각 프로브 셀 액티브 영역에 커플링되는 올리고머 프로브의 숫자를 증가시킬 수 있다. 이로써 설계 규칙이 감소하더라도 원하는 검출 강도를 확보할 수 있다.

Claims (17)

  1. 기판;
    표면에 올리고머 프로브와 커플링되는 작용기를 포함하지 않는 프로브 셀 분리 영역에 의해 분리되며 상기 기판 상 또는 내에 형성된 다수의 제1 프로브 셀 액티브 영역, 및 상기 각 제1 프로브 셀 액티브 영역 별로 커플링된 서로 다른 서열의 다수의 올리고머 프로브를 포함하는 제1 어레이 영역;
    표면에 올리고머 프로브와 커플링되는 작용기를 포함하지 않는 프로브 셀 분리 영역에 의해 분리되며 상기 기판 상 또는 내에 형성된 다수의 제2 프로브 셀 액티브 영역, 및 상기 각 제2 프로브 셀 액티브 영역 별로 커플링된 서로 다른 서열의 다수의 올리고머 프로브를 포함하는 제2 어레이 영역; 및
    상기 제1 어레이 영역과 제2 어레이 영역에 각각 적용되는 타겟 샘플들의 누화를 차단하는 컬럼 이격장치를 포함하는 다기능 올리고머 프로브 어레이.
  2. 제1 항에 있어서, 상기 제1 어레이 영역은 유전자 발현 분석을 위한 어레이이고, 상기 제2 어레이 영역은 유전자형 분석을 위한 어레이인 다기능 올리고머 프로브 어레이.
  3. 제1 항에 있어서, 상기 컬럼 이격장치는 상기 기판을 식각하여 형성한 일체형 컬럼 이격장치 또는 상기 기판에 부착한 부착형 컬럼 이격장치인 다기능 올리고머 프로브 어레이.
  4. 제3 항에 있어서, 상기 컬럼 이격장치는 100 내지 500 ㎛의 높이와 1 내지 20㎜의 폭을 가지는 다기능 올리고머 프로브 어레이.
  5. 제1 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 프로브 셀 액티브 영역의 표면은 각각 평평한 표면 또는 3차원 표면을 가지는 다기능 올리고머 프로브 어레이.
  6. 제5 항에 있어서, 상기 3차원 표면은 상기 제1 프로브 셀 액티브 영역 및/또는 제2 프로브 셀 액티브 영역에 형성된 하나 이상의 홈에 의해 제공되는 다기능 올리고머 프로브 어레이.
  7. 제1 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 프로브 셀 액티브 영역의 표면은 상기 올리고머 프로브와 커플링되는 작용기를 포함하되, 상기 작용기의 일부는 상기 올리고머 프로브와 커플링되고 나머지 작용기는 비활성 캡핑되어 있는 다기능 올리고머 프로브 어레이.
  8. 제1 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 프로브 셀 액티브 영역은 상기 기판 상에 형성된 막의 패턴, 상기 기판을 국부적으로 산화하여 형성한 LOCOS산화막 또는 기판 내에 형성된 트렌치를 매립하는 트렌치형 액티브 영역인 다기능 올리고머 프로브 어레이.
  9. 제8 항에 있어서, 상기 프로브 셀 분리 영역의 표면은 노출된 실리콘 기판 표면 또는 투명 유리 기판 표면인 다기능 올리고머 프로브 어레이.
  10. 제8 항에 있어서, 상기 프로브 셀 분리 영역의 표면은 상기 기판 상면에 형성된 올리고머 프로브 커플링 블록킹막 표면인 다기능 올리고머 프로브 어레이.
  11. 제8 항에 있어서, 상기 프로브 셀 분리 영역의 표면은 상기 제1 및 제2 프로브 셀 액티브 영역 사이를 매립하며 올리고머 프로브 커플링 블록킹 특성을 가지는 충진재 표면인 다기능 올리고머 프로브 어레이.
  12. 제8 항에 있어서, 상기 프로브 셀 분리 영역의 표면은 상기 제1 및 제2 프로브 셀 액티브 영역 사이를 매립하는 충진재 상면에 형성된 올리고머 프로브 커플링 블록킹막 표면인 다기능 올리고머 프로브 어레이.
  13. 제1 항에 있어서, 상기 올리고머 프로브는 링커를 개재하여 상기 제1 및 제2 프로브 셀 액티브 영역에 커플링된 다기능 올리고머 프로브 어레이.
  14. 제1 어레이 영역과 제2 어레이 영역을 포함하는 기판을 제공하되, 상기 제1 어레이 영역은 표면에 올리고머 프로브와 커플링되는 작용기를 포함하지 않는 셀 분리 영역에 의해 분리되며 상기 기판 상 또는 내에 형성된 다수의 제1 프로브 셀 액티브 영역, 및 상기 제1 프로브 셀 액티브 영역 별로 커플링된 서로 다른 서열의 다수의 올리고머 프로브를 포함하고, 상기 제2 어레이 영역은 표면에 올리고머 프로브와 커플링되는 작용기를 포함하지 않는 셀 분리 영역에 의해 분리되며 상기 기판 상 또는 내에 형성된 다수의 제2 프로브 셀 액티브 영역, 및 상기 제2 프로브 셀 액티브 영역 별로 커플링된 서로 다른 서열의 다수의 올리고머 프로브를 포함하는 기판을 제공하고,
    상기 기판 상에 상기 제1 어레이 영역과 상기 제2 어레이 영역에 각각 적용되는 타겟 샘플들의 누화를 차단하는 컬럼 이격장치를 부착하는 것을 포함하는 다기능 올리고머 프로브 어레이의 제조 방법.
  15. 제14 항에 있어서, 상기 제1 어레이 영역은 유전자 발현 분석을 위한 어레이이고, 상기 제2 어레이 영역은 유전자형 분석을 위한 어레이인 다기능 올리고머 프로브 어레이의 제조 방법.
  16. 기판을 제공하고,
    상기 기판을 식각하여 제1 어레이 영역과 상기 제2 어레이 영역을 정의하고 상기 제1 어레이 영역과 제2 어레이 영역에 각각 적용되는 타겟 샘플들의 누화를 차단하는 컬럼 이격장치를 형성하고,
    상기 제1 어레이 영역의 상기 기판 상 또는 상기 기판 내에 프로브 셀 분리 영역에 의해 분리되는 다수의 제1 올리고머 프로브 셀 액티브 영역을 상기 제2 어레이 영역의 상기 기판 상 또는 상기 기판 내에 상기 프로브 셀 분리 영역에 의해 분리되는 다수의 제2 올리고머 프로브 셀 액티브 영역을 형성하되, 상기 프로브 셀 분리 영역의 표면은 올리고머 프로브와 커플링되는 작용기를 포함하지 않도록 형성하고,
    상기 다수의 제1 및 제2 올리고머 프로브 셀 액티브 영역 별로 서로 다른 서열의 올리고머 프로브를 커플링하는 것을 포함하는 다기능 올리고머 프로브 어레이의 제조 방법.
  17. 제16 항에 있어서, 상기 제1 어레이 영역은 유전자 발현 분석을 위한 어레이이고, 상기 제2 어레이 영역은 유전자형 분석을 위한 어레이인 다기능 올리고머 프로브 어레이의 제조 방법.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101414232B1 (ko) * 2007-08-02 2014-08-06 삼성전자 주식회사 바이오 칩 패키지 및 바이오 칩 패키지 기판
JP4872975B2 (ja) * 2008-07-07 2012-02-08 株式会社村田製作所 プローブアレイ用基体ならびにプローブアレイおよびその製造方法
US8546531B2 (en) 2008-07-16 2013-10-01 The General Hospital Corporation Methods and reagents for preparing multifunctional probes
WO2010084680A1 (ja) * 2009-01-20 2010-07-29 株式会社村田製作所 プローブアレイ用基体およびその製造方法ならびにプローブアレイの製造方法
WO2012077324A1 (ja) * 2010-12-07 2012-06-14 パナソニック株式会社 バイオチップおよびこれを用いたアレイ基板
US10427125B2 (en) * 2011-05-09 2019-10-01 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Methods for performing patterned chemistry
ES2861350T3 (es) * 2016-03-28 2021-10-06 Illumina Inc Micromatrices de planos múltiples

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5545531A (en) * 1995-06-07 1996-08-13 Affymax Technologies N.V. Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays
JP2001269197A (ja) 2000-03-27 2001-10-02 Toyobo Co Ltd 固定化オリゴヌクレオチドプローブ
KR20020091598A (ko) * 2001-05-31 2002-12-06 대한민국 (경북대학교총장) 간암과 관련된 단백질을 코딩하는 유전자 조성물
WO2003003804A2 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Altana Pharma Ag Process for the production of optically active 3-phenylisoserine
JP2006020591A (ja) 2004-07-09 2006-01-26 Toyo Kohan Co Ltd Ｄｎａ及び／またはｒｎａの検出方法、仲介オリゴヌクレオチド及びｄｎａ及び／またはｒｎａの検出のためのキット

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003046508A2 (en) * 2001-11-09 2003-06-05 Biomicroarrays, Inc. High surface area substrates for microarrays and methods to make same
US7763423B2 (en) * 2005-09-30 2010-07-27 Pacific Biosciences Of California, Inc. Substrates having low density reactive groups for monitoring enzyme activity

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5545531A (en) * 1995-06-07 1996-08-13 Affymax Technologies N.V. Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays
JP2001269197A (ja) 2000-03-27 2001-10-02 Toyobo Co Ltd 固定化オリゴヌクレオチドプローブ
KR20020091598A (ko) * 2001-05-31 2002-12-06 대한민국 (경북대학교총장) 간암과 관련된 단백질을 코딩하는 유전자 조성물
WO2003003804A2 (en) * 2001-07-03 2003-01-16 Altana Pharma Ag Process for the production of optically active 3-phenylisoserine
JP2006020591A (ja) 2004-07-09 2006-01-26 Toyo Kohan Co Ltd Ｄｎａ及び／またはｒｎａの検出方法、仲介オリゴヌクレオチド及びｄｎａ及び／またはｒｎａの検出のためのキット

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