CN101292957B - 一种替尼泊苷磷脂复合物的脂质体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种替尼泊苷磷脂复合物脂质体制剂及其制备方法。临床证明替尼泊苷具有较广谱的抗肿瘤活性，但现有制剂在使用过程中由于处方中含有大量的表面活性剂CremophorEL而引起严重过敏反应。本发明提供一种替尼泊苷磷脂复合物脂质体制剂，包括下述重量百分比配比的组分：替尼泊苷磷脂复合物0.1～10％，磷脂0～80％，胆固醇0～50％；其中的替尼泊苷磷脂复合物由替尼泊苷和磷脂复合而成。本发明还提供了上述替尼泊苷磷脂复合物脂质体的制备方法，以及冻干制剂，不仅改善替尼泊苷现有制剂毒性、过敏性方面的缺陷；同时改善替尼泊苷的亲水和/或亲脂性，提高其脂质体制剂的包封率和稳定性，是一种新型的药物缓释靶向制剂。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种替尼泊苷磷脂复合物脂质体制剂及其制备方法。
背景技术
替尼泊苷(Teniposide，Vumon，VM-26)别名：替尼泊甙，威猛，维埃坶26，足叶毒硫花亚甲基葡萄糖苷，邦莱，鬼臼噻吩甙，鬼臼噻吩苷，鬼臼甲叉苷。替尼泊苷，是从三尖杉属植物提出有抗癌作用的生物酯碱，能抑制真核细胞蛋白质的合成，使多聚核糖体解聚，干扰蛋白核糖体功能。替尼泊苷属于周期特异性细胞毒药物，作用于细胞周期S2后期和G2期，通过阻止细胞的有丝分裂而起作用。它也可引起DNA键的单股性和双股性断裂，其作用机理可能是抑制II型拓扑异构酶所致。替尼泊苷疗效显著，临床资料表明替尼泊苷副作用少，毒性较小，对肝肾功能无明显影响。由于替尼泊苷具有较广谱的抗肿瘤活性，临床上通常与其它抗癌药物联合应用：主要用于恶性淋巴瘤、霍奇金氏病、急性淋巴细胞性白血病、胶质母细胞瘤、空管膜瘤、星形细胞瘤、膀胱癌、神经母细胞瘤和儿童的其他实体瘤。也用于治疗小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌等；更因其中性亲脂特性，能通过血脑屏障，目前已成为临床治疗脑瘤的首选化疗药物之一。
市售制剂在临床使用过程中存在的问题主要是处方中含有大量的表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)而引起的严重过敏反应。为此，医生在医嘱前必须了解病人的过敏史，如是否对替尼泊苷或者蓖麻油等过敏；在临床使用时，医务人员需密切观察病人的情况，必要时使用抗组胺药物以减轻CremophorEL造成的严重过敏反应。同时，苯甲醇作为辅料的不良反应有静脉注射毒性，小白鼠静脉注射LD50为0.32g/kg。此外，N，N-二甲基乙酰胺有一定的毒性，具有溶血作用，小白鼠腹腔注射LD50为3.236g/kg。结果是临床上应用起来非常不方便，给病人带来很大的痛苦。
近年来许多国外文献报道，将天然活性成分与磷脂在一定条件下进行复合，得到天然活性成分磷脂复合物(phytosomes)，其理化性质和生物特性较原化合物均有不同程度的改变，具有较强的亲脂性。关于天然活性成分磷脂复合物的研究，有水溶性及脂溶性均不佳的水飞蓟素、银杏、奥沙普秦、葛根素、淫羊霍黄酮、黄芩苷磷脂复合物等(凌沛学等，药物与磷脂复合物研究近况，中国药学杂志，2005，40(6)：401-402)。这不仅改善了替尼泊苷的亲水和/或亲脂性，也为进一步提高其脂质体制剂的包封率，稳定性提供了思路。
脂质体(liposome)是一种新型递药系统，目前实验表明，替尼泊苷脂质体注射剂与普通注射剂相比，疗效相似，但毒性降低，耐受性提高。传统脂质体的粒径比较大(平均粒径都在1μm以上)，包封率以及稳定性都比较差。由于粒径大，所以容易产生融合，渗漏，显著降低了药物稳定性，而且由于大粒径脂质体容易被网状内皮系统(RES)的吞噬细胞所吞噬，从而被清除出血液循环系统，因此减少了药物在肿瘤组织中的药物浓度，从而降低了临床疗效。1998年起，美国FDA相继批准了4个脂质体制剂上市，这些脂质体的粒径都小于100nm，而且包封率都达到了90％以上，使药物稳定性大大提高，不易发生融合与渗漏。由于粒径在100nm以下可以避过网状内皮吞噬系统的吞噬，以提高药物在肿瘤组织中的药物浓度，从而提高了临床疗效。
经文献检索，目前尚未见有关利用制备替尼泊苷磷脂复合物以提高替尼泊苷脂质体制剂包封率的报道。
鉴于上述特性，为使替尼泊苷更好地发挥临床疗效，提高替尼泊苷的稳定性，我们研究和开发新剂型，以新剂型的高效、低毒的优势充分发挥替尼泊苷抗肿瘤活性并降低毒副作用。这无疑对进一步促进和推广替尼泊苷在临床中的应用具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的替尼泊苷磷脂复合物脂质体制剂及其制备方法，不仅改善替尼泊苷现有制剂毒性、过敏性方面的缺陷；同时改善替尼泊苷的亲水和/或亲脂性，提高其脂质体制剂的包封率和稳定性。
本发明提供一种替尼泊苷磷脂复合物脂质体制剂，包括下述重量百分比配比的组分：替尼泊苷磷脂复合物0.1～10％，磷脂0～80％，胆固醇0～50％；其中的替尼泊苷磷脂复合物由替尼泊苷和磷脂复合而成，磷脂和替尼泊苷的摩尔比为1～3∶1。
优选的，一种替尼泊苷磷脂复合物脂质体制剂，包括下述重量百分比配比的组分：替尼泊苷磷脂复合物0.1～10％，磷脂0.5～80％，胆固醇0.1～50％。
所述磷脂来源于天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂；合成磷脂包括但不局限于二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱等。
上述的替尼泊苷磷脂复合物脂质体制剂是冻干制剂，复溶后其脂质体平均粒径≤400nm，所述冻干保护剂为海藻糖、甘露醇、葡萄糖、丝胺酸或蔗糖的一种或多种组合。
本发明还提供了上述替尼泊苷磷脂复合物脂质体制剂的制备方法，该方法依次包括以下步骤：
A、替尼泊苷磷脂复合物的制备
按照处方量称取替尼泊苷和磷脂，将其加到有机溶剂中，30～60℃加热回流反应30～180分钟，至溶液澄清透明。
其中，磷脂和替尼泊苷的摩尔比为1～3∶1。
所述磷脂来源于天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂；合成磷脂包括但不局限于二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱等。
所述有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮等。
B、将步骤A中所得溶液转移到茄型瓶中，30～60℃减压蒸发，除去有机溶剂，并置于真空干燥机中干燥1～5小时，即得替尼泊苷磷脂复合物粉末。
C、将步骤B所制得的替尼泊苷磷脂复合物粉末与磷脂、胆固醇，按照重量百分比为替尼泊苷磷脂复合物0.1～10％，磷脂0～80％，胆固醇0～50％的配比，置于玻璃容器中，并加入有机溶剂，在氮气保护下，20～60℃水浴加热搅拌，使溶液澄清透明，所得溶液转移到茄型瓶中，减压蒸发，除去有机溶剂，在茄型瓶壁上形成一透明薄膜，加入pH为4～10的缓冲液，进行充分水化，即得初步脂质体。
D、按常规药剂学方法制得制剂。
所述磷脂来源于天然磷脂和合成磷脂。天然磷脂包括蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂；合成磷脂包括但不局限于二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱等。
所述胆固醇为制剂中的稳定剂。
所述有机溶剂选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮等。
所述缓冲液为磷酸盐缓冲液、蒸馏水、生理盐水或5％葡萄糖注射液。
上述替尼泊苷磷脂复合物脂质体冻干制剂的制备方法，步骤D具体为：在步骤C中制得的初步脂质体中加入重量百分比为1～20％的冻干保护剂，并使其充分溶解，使用水浴超声或探头超声或高压均质降低脂质体的平均粒径，使制得的脂质体平均粒径≤400nm，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
其中所述冻干保护剂为海藻糖、甘露醇、葡萄糖、丝胺酸或蔗糖一种或多种组合。
所述水浴超声是指脂质体混悬液在水浴中不间断超声5～120mins。探头超声是指在100w～500w范围内超声10～180s。高压均质是指在压力为5000～20000PSI条件下，用高压均质机对脂质体进行均质，循环1～10次。
由于磷脂中磷原子上羟基中的氧原子有较强的得电子的倾向，而磷脂酰胆碱基团中氮原子有较强的失电子的倾向，因此在一定条件下，可与一定结构的药物生成复合物。本发明的替尼泊苷制剂利用这一原理首先将替尼泊苷制备成磷脂复合物，然后制备成脂质体制剂。具有以下有益效果：
1.提高了替尼泊苷的溶解度，按照本发明制备方法所得替尼泊苷磷脂复合物和替尼泊苷原料药在常见的几种油相、乳化剂、助乳化剂中溶解度进行比较，发现溶解度得到明显提高。
2.提高了药物的亲脂性，使得其脂质体制剂的包封率和稳定性都得到了明显提高。
3.与市售制剂相比较，以脂质体制剂中无毒副作用的辅料磷脂、胆固醇等替代了原有制剂中的聚氧乙烯蓖麻油，大大改善了替尼泊苷现有制剂毒性，过敏性方面的缺陷。
本发明的目的是为克服背景技术的不足，提供一种不含有聚氧乙烯蓖麻油的替尼泊苷脂质体制剂的制备方法。该方法制得的替尼泊苷脂质体具有毒性小，稳定性高，包封率≥85％，包封率的测定采用Sephadex G-50微柱离心分离脂质体与游离药物，再用HPLC法测定替尼泊苷磷脂复合物脂质体中药物包封率(刘利萍等，微柱凝胶离心分离-HPLC法测定克霉唑脂质体的包封率，药物分析杂志，2007，27(11)：1812-1815)。证实本发明制得的替尼泊苷脂质体制剂将是一种新型的药物缓释靶向制剂。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步详细说明本发明，该实施例仅用于说明本发明而非对本发明的限制。
实施例1
称取替尼泊苷6.56g，大豆卵磷脂7.5g，加入四氢呋喃中，在30℃下，加热回流反应30分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物5.0g、大豆卵磷脂10g、胆固醇5g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH7.4)缓冲液充分水化，随后加入蔗糖50g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例2
称取替尼泊苷65.6g，大豆卵磷脂75g，加入丙酮中，在40℃下，加热回流反应60分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将丙酮挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物50g、大豆卵磷脂100g、胆固醇50g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH7.4)缓冲液充分水化，随后加入海藻糖750g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例3
称取替尼泊苷131.2g，二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱150g，加入四氢呋喃中，在50℃下，加热回流反应120分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物100g、大豆卵磷脂200g、胆固醇100g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH6.8)缓冲液充分水化，随后加入海藻糖1500g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例4
称取替尼泊苷196.8g，蛋黄卵磷脂225g，加入三氯甲烷中，在60℃下，加热回流反应150分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将三氯甲烷挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物200g、大豆卵磷脂400g、胆固醇200g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH5)缓冲液充分水化，随后加入海藻糖3000g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例5
称取替尼泊苷328g，大豆卵磷脂375g，加入三氯甲烷中，在60℃下，加热回流反应180分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将三氯甲烷挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物300g、大豆卵磷脂600g、胆固醇300g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH8)缓冲液充分水化，随后加入蔗糖4500g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例6
称取替尼泊苷393.6g，蛋黄卵磷脂450g，加入三氯甲烷中，在30℃下，加热回流反应150分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将三氯甲烷挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物400g、大豆卵磷脂800g、胆固醇400g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入氯化钠注射液充分水化，随后加入蔗糖6000g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例7
称取替尼泊苷524.8g，大豆卵磷脂600g，加入四氢呋喃中，在40℃下，加热回流反应120分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物500g、大豆卵磷脂1000g、胆固醇500g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入5％葡萄糖注射液充分水化，随后加入甘露醇7500g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例8
称取替尼泊苷656g，大豆卵磷脂750g，加入三氯甲烷中，在30℃下，加热回流反应180分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将三氯甲烷挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物600g、大豆卵磷脂1200g、胆固醇600g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH7.4)缓冲液充分水化，随后加入蔗糖9000g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例9
称取替尼泊苷1g，大豆卵磷脂1.37g，加入三氯甲烷中，在40℃下，加热回流反应150分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将三氯甲烷挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物1g、大豆卵磷脂4g、胆固醇1g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH7.4)缓冲液充分水化，随后加入甘露醇10g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例10
称取替尼泊苷10g，大豆卵磷脂13.7g，加入四氢呋喃中，在30℃下，加热回流反应120分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物10g、大豆卵磷脂40g、胆固醇10g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH7.4)缓冲液充分水化，随后加入蔗糖100g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例11
称取替尼泊苷50g，大豆卵磷脂68.5g，加入四氢呋喃中，在50℃下，加热回流反应90分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物50g、大豆卵磷脂200g、胆固醇60g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH6.8)缓冲液充分水化，随后加入蔗糖600g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例12
称取替尼泊苷100g，大豆卵磷脂137g，加入四氢呋喃中，在60℃下，加热回流反应45分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物100g、大豆卵磷脂300g、胆固醇150g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH7.4)缓冲液充分水化，随后加入蔗糖1000g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例13
称取替尼泊苷300g，大豆卵磷脂411g，加入四氢呋喃中，在50℃下，加热回流反应180分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物300g、大豆卵磷脂900g、胆固醇300g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH6.8)缓冲液充分水化，随后加入蔗糖3000g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例14
称取替尼泊苷400g，二硬脂酰磷脂酰胆碱548g，加入四氢呋喃中，在40℃下，加热回流反应1200分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物400g、大豆卵磷脂1000g、胆固醇200g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH6.8)缓冲液充分水化，随后加入蔗糖4000g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例15
称取替尼泊苷500g，大豆卵磷脂685g，加入四氢呋喃中，在40℃下，加热回流反应90分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物500g、大豆卵磷脂750g、胆固醇300g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH6.8)缓冲液充分水化，随后加入蔗糖5000g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例16
称取替尼泊苷656g，二硬脂酰磷脂酰胆碱899g，加入四氢呋喃中，在50℃下，加热回流反应90分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物600g、大豆卵磷脂600g、胆固醇300g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH7.4)缓冲液充分水化，随后加入蔗糖6000g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例17
称取替尼泊苷1g，大豆卵磷脂2.29g，加入四氢呋喃中，在300℃下，加热回流反应90分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物1g、大豆卵磷脂4g、胆固醇2g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH6.8)缓冲液充分水化，随后加入蔗糖6g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例18
称取替尼泊苷10g，二棕榈酰磷脂酰胆碱22.9g，加入四氢呋喃中，在40℃下，加热回流反应150分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物10g、大豆卵磷脂40g、胆固醇20g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH6.8)缓冲液充分水化，随后加入蔗糖60g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例19
称取替尼泊苷100g，大豆卵磷脂229g，加入四氢呋喃中，在40℃下，加热回流反应150分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物100g、大豆卵磷脂200g、胆固醇50g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH7.4)缓冲液充分水化，随后加入葡萄糖600g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例20
称取替尼泊苷300g，大豆卵磷脂687g，加入四氢呋喃中，在40℃下，加热回流反应150分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物300g、大豆卵磷脂600g、胆固醇200g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH7.4)缓冲液充分水化，随后加入蔗糖1800g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例21
称取替尼泊苷1g，大豆卵磷脂1.37g，加入四氢呋喃中，在40℃下，加热回流反应150分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物0.1185g、大豆卵磷脂0.2g、胆固醇0.025g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH7.4)缓冲液充分水化，随后加入葡萄糖1g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例22
称取替尼泊苷1g，二棕榈酰磷脂酰胆碱3.43g，加入四氢呋喃中，在40℃下，加热回流反应150分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物1g、大豆卵磷脂2g、胆固醇1g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH7.4)缓冲液充分水化，随后加入蔗糖5g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例23
称取替尼泊苷10g，大豆卵磷脂34.3g，加入四氢呋喃中，在40℃下，加热回流反应150分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物10g、大豆卵磷脂30g、胆固醇10g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH7.4)缓冲液充分水化，随后加入蔗糖50g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例24
称取替尼泊苷100g，大豆卵磷脂343g，加入四氢呋喃中，在40℃下，加热回流反应150分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物100g、大豆卵磷脂1500g、胆固醇50g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH6.8)缓冲液充分水化，随后加入蔗糖500g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例25
称取替尼泊苷300g，大豆卵磷脂1029g，加入四氢呋喃中，在40℃下，加热回流反应150分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物330g、大豆卵磷脂500g、胆固醇125g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH7.4)缓冲液充分水化，随后加入蔗糖1500g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例26
称取替尼泊苷1g，二棕榈酰磷脂酰胆碱3.43g，加入二氯甲烷中，在40℃下，加热回流反应180分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将二氯甲烷挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物1g、胆固醇1g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入5％葡萄糖注射液充分水化，随后加入蔗糖5g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例27
称取替尼泊苷1g，二棕榈酰磷脂酰胆碱3.43g，加入四氢呋喃中，在50℃下，加热回流反应60分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将四氢呋喃挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物1g、大豆卵磷脂2g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入5％葡萄糖注射液充分水化，随后加入蔗糖5g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
实施例28
称取替尼泊苷1g，大豆卵磷脂3.43g，加入二氯甲烷中，在50℃下，加热回流反应120分钟，至溶液澄清，以旋转薄膜挥发溶剂法将二氯甲烷挥发除去，得浅黄色结晶状替尼泊苷磷脂复合物。取替尼泊苷磷脂复合物1g、胆固醇1g，加入氯仿中，在40℃下，以旋转薄膜挥发溶剂法将氯仿挥发除去，加入PBS(pH7.4)缓冲液充分水化，随后加入蔗糖5g，使之充分溶解，所得脂质体混悬液进高压均质，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂。
本发明所述的依托泊苷和磷脂的摩尔质量比为概数，为便于计算，上述实施例中的替尼泊苷分子量以656计，磷脂(蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱)分子量以大豆磷脂分子量750计，这种做法仅仅是为了利于实践，不以任何方式构成对本发明的限制。
Claims (5)
1.一种替尼泊苷磷脂复合物脂质体制剂，包括下述重量百分比配比的组分：替尼泊苷磷脂复合物0.1～10％，磷脂0.5～80％，胆固醇0.1～50％；其中的替尼泊苷磷脂复合物由替尼泊苷和磷脂复合而成，磷脂和替尼泊苷的摩尔比为1～3∶1；该制剂是冻干制剂，脂质体平均粒径≤400nm，冻干保护剂为海藻糖、甘露醇、葡萄糖、丝胺酸或蔗糖的一种或多种组合。
2.根据权利要求1所述的替尼泊苷磷脂复合物脂质体制剂，其特征在于其中所述的磷脂是天然磷脂和合成磷脂。
3.根据权利要求2所述的替尼泊苷磷脂复合物脂质体制剂，其特征在于其中所述的天然磷脂是蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂。
4.根据权利要求2所述的替尼泊苷磷脂复合物脂质体制剂，其特征在于其中所述的合成磷脂是二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱或二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱。
5.一种如权利要求1所述的替尼泊苷磷脂复合物脂质体制剂的制备方法，其特征在于该方法依次包括以下步骤：
A、替尼泊苷磷脂复合物的制备
按照处方量称取替尼泊苷和磷脂，将其加到有机溶剂中，30～60℃加热回流反应30～180分钟，至溶液澄清透明；其中，磷脂和替尼泊苷的摩尔比为1～3∶1；
B、将步骤A中所得溶液转移到茄型瓶中，30～60℃减压蒸发，除去有机溶剂，并置于真空干燥机中干燥1～5小时，即得替尼泊苷磷脂复合物粉末；
C、将步骤B所制得的替尼泊苷磷脂复合物粉末与磷脂、胆固醇，按照重量百分比为替尼泊苷磷脂复合物0.1～10％，磷脂0.5～80％，胆固醇0.1～50％的配比，置于玻璃容器中，并加入有机溶剂，在氮气保护下，20～60℃水浴加热搅拌，使溶液澄清透明，所得溶液转移到茄型瓶中，减压蒸发，除去有机溶剂，在茄型瓶壁上形成一透明薄膜，加入pH为4～10的缓冲液，进行充分水化，即得初步脂质体；
所述有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、正己烷、环己烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或丙酮；
所述缓冲液为磷酸盐缓冲液、蒸馏水、生理盐水或5％葡萄糖注射液；
D、在步骤C中制得的初步脂质体中加入重量百分比为1～20％的冻干保护剂，并使其充分溶解，使用水浴超声或探头超声或高压均质降低脂质体的平均粒径，使制得的脂质体平均粒径≤400nm，随后分装，冻干，即得替尼泊苷脂质体冻干制剂；其中所述的冻干保护剂为海藻糖、甘露醇、葡萄糖、丝胺酸或蔗糖一种或多种组合。
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