CN101291926A - 可用作Tec家族非受体酪氨酸激酶抑制剂的3,5-二取代的吡啶-2-酮 - Google Patents

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S·拉玛雅
S·杜兰特
J-M·吉米内斯
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M·莫蒂默尔
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Abstract

本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的式(I)的吡啶－2－酮化合物，其中V是(A)、(B)、(C)或(D)。这些化合物及其药学上可接受的组合物可以用于治疗或预防自体免疫、炎性、增殖性或过度增殖性疾病或者免疫学－介导的疾病。

Description

可用作Tec家族非受体酪氨酸激酶抑制剂的3，5-二取代的吡啶-2-酮
技术领域
本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和在各种疾患的治疗中使用这些组合物的方法。本发明也提供制备本发明化合物的方法。
背景技术
Tec家族非受体酪氨酸激酶在通过抗原-受体传导信号中发挥核心作用，所述受体例如TCR、BCR和Fcε受体(在Miller A，等人Current Opinion in Immunology 14；331-340(2002)中有评述)。Tec家族激酶是T-细胞活化所必需的。Tec家族的三种成员Itk、Rlk和Tec在T-细胞中的抗原受体衔接engagement下游被活化，传送信号至下游效应器，包括PLC-γ。小鼠中Itk的缺失导致T-细胞受体(TCR)-诱导的细胞因子IL-2、IL-4、IL-5、IL-10和IFN-γ的增殖与分泌减少(Schaeffer等人，Science 284；638-641(1999))，Fowell等人，Immunity 11；399-409(1999)，Schaeffer等人NatureImmunology 2，12；1183-1188(2001)))。变应性哮喘的免疫学症状在Itk-/-小鼠中减弱了。响应于变应原OVA的攻击，肺部炎症、嗜曙红细胞浸润和粘液产生在Itk-/-小鼠中戏剧性地减少了(Mueller等人，Journal of Immunology 170：5056-5063(2003))。Itk也在特应性皮炎中有牵连。据报道这种基因在来自中等和/或严重特应性皮炎患者的外周血液T-细胞中比在对照或轻微特应性皮炎患者中被更加高度的表达(Matsumoto等人，International archives of Allergyand Immunology 129；327-340(2002))。
Tec家族激酶也是B-细胞发育和活化所必需的。Btk突变患者具有B-细胞发育的深度阻滞，导致B淋巴细胞与浆细胞的几乎完全缺乏、Ig水平严重降低和回忆抗原的体液应答的深度抑制(在Vihinen等人Frontiers in Bioscience 5：d917-928中有评述)。
通过高亲和性IgE受体(FcεRI)，Tec激酶也在肥大细胞活化中发挥作用。Itk和Btk在肥大细胞中被表达，并通过FcεRI交叉偶联被活化(Kawakami等人，Journal of Immunology；3556-3562(1995))。Btk缺陷性鼠肥大细胞在FcεRI交叉偶联之后减少了脱粒，降低了促炎性细胞因子的产生(Kawakami等人Journal of leukocyte biology65：286-290)。Btk缺陷也导致巨噬细胞效应器功能的降低(Mukhopadhyay等人，Journal of Immunology；168，2914-2921(2002))。
因此，对于开发可用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在巨大需求。确切而言，需要开发可用作Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶抑制剂的化合物。
发明内容
本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物。本发明化合物及其药学上可接受的组合物作为蛋白激酶的抑制剂是有效的。在某些实施方式中，这些化合物作为Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶的抑制剂是有效的。这些化合物具有如本文所定义的通式I或其药学上可接受的盐。
这些化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防多种疾病、疾患或病症，包括但不限于自体免疫、炎性、增殖性或过度增殖性疾病或者免疫学-介导的疾病。这些化合物和组合物在预防凝血酶-诱导的血小板聚集的方法中也是有用的。由本发明所提供的化合物也可用于生物学与病理学现象中的激酶研究；由这类激酶介导的细胞内信号转导途径研究；和新的激酶抑制剂的对比评价。
发明详细内容
本发明提供式I化合物：
Figure A20068003937400151
式I
或其药学上可接受的盐，其中
R2是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中R2选择性地被0-5个JR2取代；
每个R3和R4独立地是H、卤素，或者选择性地被0-5次出现的卤素、OH、OCH3、OCF3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3、N(CH3)2，或者选择性地被F取代0-5次的C1-2脂族基取代的C1-4脂族基；R3和R4的这种定义包括全氟甲基和乙基；
V是
Figure A20068003937400152
或其中每个V选择性地和独立地被0-2次出现的卤素、C1-2脂族基、C1-2卤代脂族基、OH、OCH3、OCF3或CN取代；
R是H或者未取代的C1-6脂族基；
R1独立地是H、卤素、CN、NO2，或者选择性地被0-4次出现的卤素、C1-2脂族基、CF3、OH、OCH3、OCF3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3或N(CH3)2取代的C1-4脂族基；R1包括全氟甲基和乙基；
Z是(T)n-Q；
或者Z和R1与它们所键合的碳原子一起构成环X；
环X是3-8元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述环选择性地被0-5个JX取代，并且选择性地稠合于环Y；
环Y是3-8元饱和、部分不饱和或完全饱和的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述环选择性地被0-5个JY取代；
T是C1-6脂族链，其中该链的至多三个亚甲基单元选择性地和独立地被-NR5-、-O-、-S-、-SO-、SO2-、-CS-或-CO-代替；T选择性地被0-3个JT取代；
Q是H、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；Q选择性地被0-5个JQ取代；
n是0或1；
R5是H、C1-6脂族基、C3-6环脂族基、苯基、苄基、CO(C1-4脂族基)或-SO2(C1-6脂族基)，其中每个R5选择性地被0-5个JR5基团取代；
JT和JR5各自独立地是H、C3-6环脂族基、C1-6脂族基、卤素、NO2、CN、-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、-OH、-O(C1-4脂族基)、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基)、-O(卤代C1-4脂族基)或卤代(C1-4脂族基)；
JR2、JQ、JX和JY各自独立地是卤素、-NO2、-CN、U、-(U)m-(C6-10芳基)、-(U)m-(5-12元杂芳基)、-(U)m-(3-12元杂环基)、-(U)m-(C3-10环脂族基)、-ORo、-SRo、-N(Ro)2、-(C1-6烷基)-ORo、-(C1-6烷基)-N(Ro)2、-(C1-6烷基)-SRo、-NRoC(O)Ro、-NRoC(S)Ro、-NRoC(O)N(Ro)2、-NRoC(S)N(Ro)2、-NRoCO2Ro、-NRoNRoC(O)Ro、-NRoNRoC(O)N(Ro)2、-NRoNRoCO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)N(Ro)2、-C(S)N(Ro)2、-OC(O)N(Ro)2、-OC(O)Ro、-C(O)N(ORo)Ro、-C(NORo)Ro、-S(O)2Ro、-S(O)3Ro、-SO2N(Ro)2、-S(O)Ro、-NRoSO2N(Ro)2、-NRoSO2Ro、-N(ORo)Ro、-C(＝NH)-N(Ro)2、-P(O)2Ro、-PO(Ro)2、-OPO(Ro)2、＝O、＝S、＝NNHRo、＝NN(Ro)2、＝NNHC(O)Ro、＝NNHCO2(C1-6烷基)、＝NNHSO2(C1-6烷基)、＝NOH或＝NRo；其中每个JR2、JQ、JX和JY独立地和选择性地被0-5个RX取代；
U是C1-10亚烷基链，其中该链的至多三个亚甲基单元独立地被-NRo-、-O-、-S-、-SO-、SO2-或-CO-代替；
m是0或1；
每个RX独立地是卤素、NO2、CN、NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、OH、O(C1-4脂族基)、O(C1-4卤代脂族基)、CO(C1-4脂族基)、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、C1-6脂族基、C1-4卤代脂族基、苯基、-O(Ph)、5-6元杂芳基、C3-8环脂族基、5-8元杂环基、-C1-6脂族基-(Ph)、-C1-6烷基-(5-6元杂芳基)、-C1-6烷基-(C3-8环脂族基)、-C1-6烷基-(5-8元杂环基)，或者C1-10亚烷基链，其中该链的至多2个亚甲基单元选择性地被O、N或S代替；其中每个RX独立地和选择性地被0-5个Jo取代；
每个Ro独立地是H、C1-6脂族基、C1-4卤代脂族基、CO(C1-4脂族基)、CO2(C1-4脂族基)、-SO2(C1-4脂族基)、-SO2(苯基)、苯基、5-6元杂芳基、5-8元杂环基、C3-8环脂族基、-C1-6脂族基-(Ph)、-C1-6烷基-(5-6元杂芳基)、-C1-6烷基-(5-8元杂环基)、-C1-6烷基-(C3-8环脂族基)；或者C1-10亚烷基链，其中该链的至多2个亚甲基单元选择性地被O、N或S代替；其中所述Ro选择性地被0-5个Jo取代；
或者两个Ro在相同取代基或不同取代基上与每个Ro基团所键合的原子一起构成3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述环选择性地和独立地被0-4次出现的卤素、NO2、CN、C1-4脂族基、NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、OH、O(C1-4脂族基)、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或者卤代C1-4脂族基取代，其中每个RoC1-4脂族基团是未取代的；
每个Jo独立地是卤素、NO2、CN、C1-4脂族基、-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、-OH、-O(C1-4脂族基)、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基)、-O(卤代C1-4脂族基)或卤代(C1-4脂族基)，其中每个JoC1-4脂族基团是未取代的。
本发明化合物包括如上一般性描述的那些，进一步阐述为本文所公开的大类、小类和品种。除非另有说明，将适用以下定义。出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表CAS版Handbook ofChemistry and Physics，75th Ed进行鉴别。另外，有机化学的一般原理描述在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999和“March’s Advanced OrganicChemistry”，5thEd.，Ed.：Smith，M.B.and March、J.，John Wiley& Sons，New York：2001中，其完整内容引用在此作为参考。
正如本文所述，所指定的原子数量范围包括其中的任意整数。例如，具有1-4个原子的基团可以具有1、2、3或4个原子。
正如本文所述，本发明化合物可以选择性地被一个或多个取代基取代，例如上文概述所阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品种所例证的。将被领会到，措辞“选择性地被取代的”与措辞“取代或未取代的”是可互换使用的。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“选择性”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。除非另有说明，选择性地被取代的基团可以在该基团每个可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。
本文所用的术语“稳定的”表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有说明，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基。具体实例包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。
术语“环脂族”(或者“碳环”或“碳环基”或“环烷基”)表示单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单一的环具有3-7个成员。适合的环脂族基团包括但不限于环烷基和环烯基。具体实例包括环己基、环丙烯基和环丁基。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至7个环成员。
适合的杂环包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代基、3-吗啉代基、4-吗啉代基、2-硫吗啉代基、3-硫吗啉代基、4-硫吗啉代基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫杂环戊烷(benzothiolane)、苯并二噻烷(benzodithiane)和1，3-二氢-咪唑-2-酮。
环状基团(例如环脂族基和杂环)可以是线性稠合、桥连或螺环的。
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。
术语“完全不饱和的”在表示一个环时表示芳族环。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂族基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”、“卤代”和“hal”表示F、Cl、Br或I。
单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下所定义的杂芳基环系。
单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。适合的杂芳基环包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
术语“亚烷基链”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点。
本文所用的术语“保护基团”表示用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个所需反应性位置的成分。在某些实施方式中，保护基团具有下列特征中的一个或多个或者优选全部：a)以良好的收率选择性反应，得到被保护的底物，它对发生在一个或多个其他反应性位置的反应而言是稳定的；和b)以良好的收率被不攻击所再生的官能团的试剂所选择性除去。示范性保护基团参见Greene，T.W.，Wuts，P.G in“Protective Groups in Organic Synthesis”，Third Edition，JohnWiley & Sons，New York：1999，其完整内容引用在此作为参考。本文所用的术语“氮保护基团”表示用于暂时封闭多官能化合物中一个或多个所需氮反应性位置的成分。优选的氮保护基团也具备上述特征，某些示范性氮保护基团也参见Chapter 7 in Greene，T.W.，Wuts，P.Gin“Protective Groups in Organic Synthesis”，Third Edition，John Wiley & Sons，New York：1999，其完整内容引用在此作为参考。
在有些实施方式中，烷基或脂族链可以选择性地被另一原子或基团中断。这意味着烷基或脂族链的亚甲基单元选择性地被所述其他原子或基团代替。这类原子或基团的实例将包括但不限于-NR-、-O-、-S-、-CO2-、-OC(O)-、-C(O)CO-、-C(O)-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-、-NRSO2NR-、-SO-或-SO2-，其中R是如本文定义的。除非另有指定，选择性的代替生成化学上稳定的化合物。选择性的中断可以发生在链内，也可以发生在链的末端；也就是在连接点和/或也在末端。两个选择性的代替也可以在链内彼此相邻，只要导致化学上稳定的化合物。
除非另有指定，如果代替或中断发生在末端，代替原子键合于末端上的H。例如，如果-CH2CH2CH3选择性地被-O-中断，所得化合物可能是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。
除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。
除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。
另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
缩写
使用下列缩写：
DMF    二甲基甲酰胺
DCM    二氯甲烷
Ac     乙酰基
THF    四氢呋喃
DMF    二甲基甲酰胺
EtOAc  乙酸乙酯
DMSO   二甲基亚砜
MeCN   乙腈
TFA    三氟乙酸
TCA    三氯乙酸
ATP    腺苷三磷酸
NMP    N-甲基吡咯烷酮
m-CPBA 间-氯过苯甲酸
NMO    N-甲基吗啉N-氧化物
DDQ    2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
PCC    氯铬酸吡啶鎓
EtOH   乙醇
HOBT   羟基苯并三唑
Ph     苯基
Me     甲基
Et     乙基
HEPES4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
BSA    牛血清白蛋白
DTT    二硫苏糖醇
NMR    核磁共振
TLC    薄层色谱
HPLC   高效液相色谱
LCMS   液相色谱-质谱
Rt     保留时间
在本发明的一种实施方式中，V是
Figure A20068003937400231
在另一种实施方式中，Z和R1与它们所键合的碳原子一起构成环X。在有些实施方式中，环X是5元杂环基，含有1-2个选自O、N或S的杂原子。在有些实施方式中，环X是吡咯烷酮。在有些实施方式中，环X稠合于环Y。在有些实施方式中，环Y是芳族的。在有些实施方式中，环Y是苯基。
在另一种实施方式中，Z是(T)n-Q。
在一种实施方式中，n是1，T是C1-3脂族基，选择性地被一次出现的O、NR5或S中断。在另一种实施方式中，n是0。
在有些实施方式中，Q是C6-10芳基、C3-10环脂族基、5-14元杂芳基或5-14元杂环基。在有些实施方式中，Q是C6-10芳基或5-14元杂芳基。在其他实施方式中，Q是6元芳基或5-6元杂芳基。在有些实施方式中，Q是6元杂芳基。在其他实施方式中，Q是苯基。在有些实施方式中，Q是咪唑并吡啶。
在有些实施方式中，Q被0-5个JQ基团取代；在有些实施方式中被0-3个JQ基团取代；在有些实施方式中被0-1个JQ基团取代。
在有些实施方式中，
每个JQ独立地选自CN、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORo、-N(Ro)2、-SRo、-(C1-6烷基)-ORo、-(C1-6烷基)-N(Ro)2、-(C1-6烷基)-SRo，-(U)m-(C6-10芳基)、-(U)m-(5-12元杂芳基)、-(U)m-(3-12元杂环基)、-(U)m-(C3-10环脂族基)、-C(O)ORo、-NRoCORo、-CORo、-CON(Ro)2、-SO2Ro和-SO2N(Ro)2；
U是C1-10烷基，其中0-1个亚甲基单元独立地被-NRo-、-O-或-S-代替；
m是0或1。
在其他实施方式中，JQ是CN、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORo、-N(Ro)2、-SRo、-NH-(C1-6烷基)-(3-8元杂环基)、-O-(C1-6烷基)-(3-8元杂环基)、3-8元杂环基、-C(O)ORo、-NRoCORo、-CORo、-CON(Ro)2、-SO2Ro或-SO2N(Ro)2。在有些实施方式中，JQ是-N(Ro)2、ORo或选择性地被取代的5-8元杂环基。在有些实施方式中，JQ是-NO2。在有些实施方式中，所述5-8元杂环基含有0-2个氮原子。在有些实施方式中，JQ是选择性地被取代的，选自哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基的基团。
在有些实施方式中，每个JQ选择性地和独立地被0-5个RX取代；在其他实施方式中被0-3个RX取代；在其他实施方式中被0-1个RX取代。
在本发明的有些实施方式中，RX选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、仲丁基、正丁基、叔丁基、卤素、NO2、CN、NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、OH、O(C1-4脂族基)、CO2H、OCF3、CF3、COCH3、-(C1-4烷基)0-1-O(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)0-1-O(C1-4烷基)OH、-(C1-4烷基)0-1-NH(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)0-1-N(C1-4烷基)2、-(C1-4烷基)0-1-NH2和-(C1-4烷基)0-1-(3-7元杂环基)。
在有些实施方式中，RX是S(O)2CH3。
在有些实施方式中，每个RX选择性地和独立地被0-5个Jo取代；在有些实施方式中被0-3个Jo取代；在有些实施方式中被0-1个Jo取代。
在本发明的有些实施方式中，Ro选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、仲丁基、正丁基、叔丁基、COCH3、-(C1-4烷基)-O(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-O(C1-4烷基)OH、-(C1-4烷基)-NH(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-N(C1-4烷基)2、-(C1-4烷基)-NH2和-(C1-4烷基)0-1-(3-7元杂环基)。
在有些实施方式中，每个Ro选择性地和独立地被0-5个Jo取代；在有些实施方式中被0-3个Jo取代；在有些实施方式中被0-1个Jo取代。
在有些实施方式中，每个R3和R4独立地是H。在某些实施方式中，R3和R4都是H。
在有些实施方式中，R2是5-8元单环。在其他实施方式中，R2是C3-8环脂族基。在有些实施方式中，R2是5-6元芳基或杂芳基环。在其他实施方式中，R2是具有0-2个氮原子的6元芳基或6元杂芳基环。在其他实施方式中，R2是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基环。
在某些实施方式中，R2选择性地被0-5个JR2取代；在有些实施方式中被0-3个JR2取代；在有些实施方式中被0-1个JR2取代。
在有些实施方式中，JR2独立地是氧代或卤代基。在某些实施方式中，JR2独立地选自C1-6烷基、苯基、-C1-6烷基-(苯基)、5-6元杂芳基、-C1-6烷基-(5-6元杂芳基)、3-8元杂环基、-C1-6烷基-(3-8元杂环基)、C1-4卤代烷基、-ORo、-N(Ro)2、-SRo、NO2、CN、-(C1-6烷基)-ORo、-(C1-6烷基)-N(Ro)2、-(C1-6烷基)-SRo、-C(O)ORo、-NRoCORo、-CORo、-CON(Ro)2、-SO2Ro、-SO2N(Ro)2和C1-6亚烷基链，其中该链的至多三个亚甲基单元独立地被-NRo-、-O-、-S-、-SO-、SO2-或-CO-代替。在其他实施方式中，JR2选自-ORo、-N(Ro)2、-SRo、-(C1-6烷基)-ORo、-(C1-6烷基)-N(Ro)2或-(C1-6烷基)-SRo。
在有些实施方式中，每个JR2独立地和选择性地被0-5个RX取代；在有些实施方式中被0-3个RX取代；在有些实施方式中被0-1个RX取代。
在有些实施方式中，各变量是如表1化合物所描绘的。
在一种实施方式中，本发明由表1所示化合物组成。
表1
Figure A20068003937400261
一般合成方法
本发明化合物一般可以借助下列流程和制备例所描绘的方法加以制 备。
流程1
Figure A20068003937400271
试剂和条件：(a)双(频哪醇代)二硼，Pd(OAc)2，KOAc，DMF，80℃；(b)R2-Hal，Pd(Pph3)4，aq.Na2CO3，甲苯，ETOH，回流；(c)aq.HCl/二噁烷，回流。
上述流程1显示用于制备本发明化合物式4的一般合成途径，其中Z和R2是如本文所述的。式4化合物可以从中间体式1制备，其中W是氟原子或烷氧基。在钯催化剂的存在下，溴化物式1与双(频哪醇代)二硼反应生成式2化合物。利用本领域熟知的Suzuki偶联方法，在钯催化剂的存在下，将代硼酸酯衍生物式2用卤化物处理，实现衍生物式3的生成。该反应适用于多种取代的卤化物R2-Hal。在酸性条件中使式3去保护，生成式4。
流程2
Figure A20068003937400272
试剂和条件：(a)tBuOK，THF，0℃至r.t。
上述流程2显示用于制备化合物式1a(它可以用作流程1中的起始点)的一般合成途径。在碱的存在下，醛式5(J.Het.Chem，1985，(22)，1583-1592)与膦酸酯式6反应，可以制备式1a化合物。该反应适用于多种膦酸酯。
流程3
Figure A20068003937400281
试剂和条件：(a)Pd(PPh3)4，aq.Na2CO3，甲苯，EtOH，120℃
上述流程3显示用于制备化合物式1b(它可以用作流程1中的起始点)的一般合成途径。在钯催化剂的存在下，代硼酸式7(J.Org.Chem，2003，(68)，3352-3355)与碘代烯烃式8反应，可以制备式1b化合物。该反应适用于多种取代的卤代烯烃。
流程4
Figure A20068003937400282
试剂和条件：(a)哌啶，EtOH，80℃
上述流程4显示用于制备化合物式1c(它可以用作流程1中的起始点)的一般合成途径。在温和碱的存在下，醛式5(J.Het.Chem，1985，(22)，1583-1592)与化合物式9的活性亚甲基部分(其中EWG是吸电子基团)之间的羟醛反应可以制备式1c化合物。该反应适用于多种具备活性亚甲基部分的化合物。
流程5
Figure A20068003937400291
试剂和条件：(a)CH2I2，Zn-Cu，醚，室温
上述流程5显示可以用于制备本发明化合物10的一般合成途径，其中Z和R2是如本文所述的。在Zn-Cu的存在下将式4化合物用CH2I2处理，借助Simmons-Smith反应可以制备式10化合物(J.Am.Chem.Soc.，1958，(80)，5323)。
流程6
Figure A20068003937400292
试剂和条件：(a)m-CPBA，CH3Cl，室温
上述流程6显示可以用于制备本发明化合物11的一般合成途径，其中Z和R2是如本文所述的。在室温下，将式4化合物用过氧酸处理，借助环氧化反应可以制备式11化合物(Org.Reactions，1953，(7)，378)。
流程7
Figure A20068003937400301
试剂和条件：(a)i.OsO4，NMO，t-BuOH，THF/H2O，室温；ii.DDQ，苯，回流。
上述流程7显示可以用于制备本发明化合物式12的一般合成途径，其中Z和R2是如本文所述的。可以在两步工艺中制备式12化合物，其组成为二羟基化继之以氧化。在催化量OsO4的存在下，将式4化合物用NMO处理，随后用DDQ氧化所得二氢氧化物衍生物(Tet.Letters，2005，(46)，1217)。
因此，本发明也提供制备本发明化合物的方法。
本发明的一种实施方式提供制备式4化合物的方法：
Figure A20068003937400302
包括
a)使式1化合物与适合的代硼酸酯前体在Pd偶联条件下反应，生成式2化合物；
Figure A20068003937400303
b)偶联式2化合物与R2-hal，
在式2中Z是如本文所定义的，W是F或烷氧基，
在R2-hal中R2是如本文所定义的，hal是卤素，生成式3化合物：
Figure A20068003937400311
其中R2、W和Z是如本文所定义的；
c)在酸性条件下加热式3化合物，生成式4化合物，其中Z和R2是如本文所定义的。
在有些实施方式中，代硼酸酯用代硼酸代替。制备代硼酸和代硼酸频哪醇酯的方法是本领域技术人员已知的。
本发明的另一种实施方式提供制备式4化合物的方法：
Figure A20068003937400312
包括
使式2化合物：
Figure A20068003937400313
其中Z是如本文所定义的，W是F或烷氧基，
与R2-hal反应，
其中R2是如本文所定义的，hal是卤素，生成式3化合物：
Figure A20068003937400314
其中R2、W和Z是如本文所定义的。
另一种实施方式提供制备式3化合物的方法：
其中R2、Z和W是如本文所定义的；
包含使式1化合物在适合的条件下与R2-hal反应；其中R2是如本文所定义的，hal是卤素，生成式3化合物：
Figure A20068003937400322
其中Z和W是如本文所定义的。
适合于偶联两个卤代芳基的条件是本领域技术人员已知的。
另一种实施方式提供制备式10化合物的方法，包括
使式4化合物在适合的环丙烷化条件下反应，生成式10化合物：
Figure A20068003937400323
其中Z和R2是如本文所定义的。
适合的环丙烷化条件是本领域技术人员已知的，包括但不限于Simmons-Smith反应(CH2I2，Zn-Cu，适合的溶剂)。
另一种实施方式提供制备式11化合物的方法，包括
使式4化合物在适合的环氧化物-生成条件下反应，生成式11化合物：
其中Z和R2是如本文所定义的。
适合的环氧化物-生成条件是本领域技术人员已知的，包括但不限于使用一种过酸(例如m-CPBA、一过邻苯二甲酸镁或过乙酸)。
另一种实施方式提供制备式12化合物的方法，
包括使式4化合物在适合的二羟基化条件继之以适合的氧化条件下反应，生成式12化合物：
Figure A20068003937400332
其中Z和R2是如本文所定义的。
适合的二羟基化条件是本领域技术人员已知的。条件的实例包括但不限于在氧化剂的存在下，例如KMnO4或OsO4，加热烯烃。适合的氧化条件也是本领域技术人员已知的，包括但不限于在氧化剂的存在下，例如DDQ或PCC，加热醇。
药物组合物
正如本文所讨论的，本发明提供这样的化合物，它们是蛋白激酶的抑制剂，因而这些化合物可用于治疗疾病、疾患和病症，包括但不限于自体免疫、炎性、增殖性或过度增殖性疾病或者免疫学-介导的疾病。因此，在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，并且选择性地包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物选择性地进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
也将领会到，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者视情况为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶的抑制剂。
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，其利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences、SixteenthEdition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外(例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分)，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、口腔、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg患者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可以如下进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。或者，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是如下制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以如下制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以选择性地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，选择性地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以选择性地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，选择性地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
治疗方法
正如上文一般性描述的，本发明化合物可用作蛋白激酶的抑制剂。在一种实施方式中，本发明化合物和组合物是一种或多种Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的抑制剂，因而不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或疾患或者减轻其严重性，其中一种或多种Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的活化在该疾病、病症或疾患中有牵连。当Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)的活化在特定疾病、病症或疾患中有牵连时，该疾病、病症或疾患也可以被称为“Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导的疾病”或者疾病症状。
因此，在另一方面，本发明提供治疗这样一种疾病、病症或疾患或者减轻其严重性的方法，其中一种或多种Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)的活化在该疾病状态中有牵连。
另一方面，提供治疗Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导的疾病或者减轻其严重性的方法，包括对有此需要的患者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在有些实施方式中，所述Tec-家族-介导的疾病是Itk-介导的疾病。在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导的疾病或者减轻其严重性而言有效的量。根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导的疾病或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。
所需确切的量将因患者而异，取决于患者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文所用的术语“Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症”表示已知Tec家族激酶在其中起作用的任意疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括自体免疫性、炎性、增殖性与过度增殖性疾病和免疫学-介导的疾病，包括移植器官或组织的排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
例如，Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症包括呼吸道疾病，非限制性地包括可逆性阻塞性气道疾病，包括哮喘，例如支气管、变应性、内因性、外因性与尘埃性哮喘，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘气道反应性过高)和支气管炎。另外，Tec家族酪氨酸激酶疾病非限制性地包括以鼻粘膜炎症为特征的那些病症，包括急性鼻炎、变应性与特应性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥大性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括哮吼性、纤维蛋白性与假膜性鼻炎和瘰疠性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)和血管舒缩性鼻炎；肉样瘤病；农民肺与相关疾病；纤维样肺；和自发性间质性肺炎。
Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括骨和关节的疾病，非限制性地包括类风湿性关节炎(中的血管翳形成)、血清反应阴性脊椎关节病(包括关节强硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病)、贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征和系统性硬化。
Tec家族激酶-介导的病症也包括皮肤的疾病和疾患，非限制性地包括牛皮癣、系统性硬化、特应性皮炎、接触性皮炎与其他湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、干皮病、结节性脉管炎、红皮病、皮肤嗜曙红细胞增多、眼色素层炎、脱发、簇性与春季结膜炎。
Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括胃肠道的疾病和疾患，非限制性地包括腹腔疾病、直肠炎、嗜曙红细胞性胃肠炎、肥大细胞病、胰腺炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、远离肠胃的食物相关性变态反应，例如偏头痛、鼻炎和湿疹。
Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括其他组织的疾病与疾患和全身疾病，非限制性地包括多发性硬化、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、系统性狼疮、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、IgE过高综合征、结节性麻风、赛塞利综合征与自发性血小板减少性紫癜、血管成形术后再狭窄、肿瘤(例如白血病、淋巴瘤)、动脉粥样硬化和系统性红斑狼疮。
Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括同种移植物排斥，非限制性地包括急性与慢性同种移植物排斥，例如继发于肾、心、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜的移植术后；和慢性移植物抗宿主疾病。
联合疗法
也将被领会到，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会的是，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。正如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。
例如，化疗剂或其他抗增殖剂可以与本发明化合物相联合治疗增殖性疾病和癌症。其他可以用于与本发明抗癌剂组合的疗法或抗癌剂包括手术、放射疗法(一些实例有γ-照射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近程疗法和系统性放射性同位素，仅举数例)、内分泌疗法、生物应答改性剂(干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF)，仅举数例)、高温与冷冻疗法、减弱任何副作用的药物(例如止吐剂)和其他经过批准的化疗药，包括但不限于烷基化药(氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)、抗代谢产物(甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗剂与嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨)、纺锤体抑制剂(长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(阿霉素、博莱霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲(亚硝脲氮芥、环己亚硝脲)、无机离子(顺铂、卡铂)、酶(天冬酰胺酶)、激素(他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、GleevecTM、阿霉素、地塞米松和环磷酰胺。关于最新癌症疗法的更全面讨论，参见http://www.nci.nih.gov/、FDA批准的肿瘤药物列表http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm和The Merck Manual，Seventeenth Ed.1999，其完整内容引用在此作为参考。
其他也可以与本发明抑制剂联合的药物实例非限制性地包括：阿尔茨海默式病的治疗剂，例如
Figure A20068003937400421
和
Figure A20068003937400422
帕金森氏病的治疗剂，例如左旋多巴/卡比多巴、恩他卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索和金刚烷胺；治疗多发性硬化(MS)的药物，例如β-干扰素(例如
Figure A20068003937400423
和)、
Figure A20068003937400425
和米托蒽醌；哮喘的治疗剂，例如沙丁胺醇和
Figure A20068003937400426
治疗精神分裂症的药物，例如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂，例如皮质甾类、TNF阻滞剂、IL-1 RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调控与免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸吗乙基麦考酚酯、干扰素、皮质甾类、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森剂；治疗心血管疾病的药物，例如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道阻滞剂和他汀类；治疗肝疾病的药物，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；治疗血液病的药物，例如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；和治疗免疫缺陷性疾病的药物，例如γ-球蛋白。
另外的治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，另外的治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。
医药装置
本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、支架和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。
脉管支架例如已经用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。不过，使用斯坦特氏印模或其他可植入装置的患者面临凝块生成或血小板活化的危险。通过将该装置预先涂覆包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物，可以防止或减轻这些所不希望的效果。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以选择性地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。
体外应用
在本发明中用作Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或细胞系中加以测定。体外测定法包括测定对活化Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制作用。选择性的体外测定法可定量测定抑制剂与Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶结合的能力。抑制剂的结合可以如下测量，在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/R1k)复合物，再测定所结合的放射性标记的量。或者，抑制剂的结合可以如下测定，在竞争实验中，将新抑制剂和与已知放射性配体结合的Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶一起温育。
本文所用的术语“可测量地抑制”表示在包含所述组合物和Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的样品与包含Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶而没有所述组合物存在的等同样品之间Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性有可测量的改变。
本发明的另一方面提供通过使式I化合物与蛋白激酶接触来调控酶活性的方法。在有些实施方式中，所述蛋白激酶是Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶。
生物样品
本发明的另一方面涉及抑制生物样品或患者中蛋白激酶活性的方法，该方法包括对所述患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”是指体外离体的样品，非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。在有些实施方式中，所述蛋白激酶是Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶。
抑制生物样品中Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本贮存和生物学测定。
本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知用于类似化合物的方法或者在下列实施例中描绘的那些方法加以制备。
实施例
实施例1
Figure A20068003937400451
3-(4-(哌啶-1-基)苯乙烯基)-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮I.2
方法1
Figure A20068003937400452
1-(4-((E)-2-碘乙烯基)苯基)哌啶
在室温、氮气氛下暗处，将1-(4-乙炔基苯基)哌啶(3.49g，18.8mmol)的无水THF(100mL)溶液加入到双(环戊二烯基)锆(IV)氢氯化物(5.09g，19.76mmol)的THF(50mL)悬液中。1h后，加入碘(3.65g，23.7mmol)。另外2h后，小心加入饱和亚硫酸钠水溶液(50mL)，使反应混合物在水(30mL)与EtOAc(100mL)之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经过柱色谱纯化(5％EtOAc/PE)，得到标题化合物(3.08g，52％)，为无色固体。1H NMR(CDCl3)1.61(2H，m)，1.70(4H，m)，3.20(4H，m)，6.54(1H，d)，6.83(2H，d)，7.19(2H，d)，7.31(1H，d)。
方法2
Figure A20068003937400461
3-(4-(哌啶-1-基)苯乙烯基)-5-溴-2-氟吡啶
向1-(4-((E)-2-碘乙烯基)苯基)哌啶(687mg，2.19mmol)与5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基-3-代硼酸(578mg，2.63mmol)在EtOH(8mL)与甲苯(36mL)中的溶液加入碳酸钠(627mg，5.92mmol)的水(18mL)溶液。向反应混合物通入氮达40min，然后加入四(三苯膦)钯(127mg，0.11mmol)，使混合物回流15min。加入EtOAc(50mL)和水(20mL)，萃取后，将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。经过柱色谱纯化(5％EtOAc/PE)，得到标题化合物(198mg，25％)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)1.62(2H，m)，1.70(4H，m)，3.28(4H，m)，6.87(1H，d)，6.91(2H，d)，71.5(1H，d)，7.43(2H，d)，8.08(2H，d)。
方法3
3-(4-(哌啶-1-基)苯乙烯基)-2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶
在氮气氛下，向50mL烧瓶装入3-(4-(哌啶-1-基)苯乙烯基)-5-溴-2-氟吡啶(521mg，1.44mmol)、KOAc(428mg，4.36mmol)、双(频哪醇代)二硼(403mg，1.59mmol)和PdCl2(dppf)(30mg，42.7μmol)。加入无水二噁烷(30mL)，将反应混合物在120℃下加热16h。加入EtOAc(30mL)和水(50mL)，分离各层。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，残余物经过柱色谱纯化(15％至50％EtOAc/PE)，得到标题化合物(435mg，83％)，为黄色固体。
方法4
Figure A20068003937400471
3-(4-(哌啶-1-基)苯乙烯基)-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮I.2
向100mL圆底烧瓶装入3-(4-(哌啶-1-基)苯乙烯基)-2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶(199mg，0.49mmol)、4-氯-N-甲基嘧啶-2-胺(146mg，1.016mmol)和Pd(PPh3)4(59mg，50.9μmol)。然后加入甲苯(20mL)、EtOH(10mL)和2M aq.K2CO3(1.53mL，3.05mmol)，将反应混合物浸泡在120℃油浴中达1h。使反应混合物在EtOAc(30mL)与水(50mL)之间分配，将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，然后快速通过二氧化硅过滤(MeOH/CH2Cl2梯度)。蒸发挥发物后，将残余物溶于二噁烷(8mL)和水(3mL)，加入浓HCl(0.66mL)。将反应混合物加热至110℃达70min，然后蒸发。经过反相制备型HPLC纯化(用aq.TFA/MeCN洗脱)，得到标题化合物(40mg，21％)，为黄色固体。
实施例2
Figure A20068003937400472
3-(4-(哌嗪-1-基)苯乙烯基)-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮I.4
方法5
叔丁基4-(4-(羟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯
在0℃氮气氛下，将4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸(10g，32.64mmol)溶于无水THF(200mL)，历经15min加入BH3.THF(1M THF溶液，65.3mL，65.3mmol)。维持反应在该温度，3h后加入另一份BH3.THF(1M THF溶液，10mL，10mmol)。2h后加入MeOH(30mL)，使反应升温至室温。使反应混合物在EtOAc(150mL)与盐水(200mL)之间分配。水层用EtOAc(100mL)重新萃取，合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液(150mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤。浓缩溶液，沉淀出标题化合物(8.57g，90％)，为白色固体，过滤收集。1H NMR(CDCl3)1.51(9H，s)，8.14(4H，t)，3.62(4H，t)，4.62(2H，d)，6.94(2H，d)，7.31(2H，d)。
方法6
Figure A20068003937400482
二乙基(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)甲基膦酸酯
将亚硫酰氯(1mL)加入到叔丁基4-(4-(羟甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯(1.2g，4.10mmol)的CH2Cl2(45mL)溶液中。40min后，浓缩反应。然后加入亚磷酸三乙酯(15mL)，将反应混合物加热至170℃。90min后浓缩反应，残余物经过柱色谱纯化(用EtOAc洗脱)，得到标题化合物(1.63g，96％)，为无色的油。
方法7
Figure A20068003937400491
叔丁基4-(4-((E)-2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯
在rt、氮气氛下，历经5min向5-溴-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(1.5g，6.95mmol)与二乙基(4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基)甲基膦酸酯(2.39g，5.79mmol)的无水THF(50mL)溶液加入叔丁醇钾(1.30g，11.6mmol)。3h后加入另一份醛(160mg，0.74mmol)。另外30min后浓缩反应，残余物经过柱色谱纯化(30％EtOAc/PE)，得到标题化合物(2.27g，83％)，为黄色的油。1H NMR(CDCl3)1.51(9H，s)，3.24(4H，t)，3.68(4H，t)，4.00(3H，s)，7.02(2H，d)，7.11(2H，m)，7.49(2H，d)，7.89(1H，s)，8.07(1H，s)。
方法8
Figure A20068003937400492
叔丁基4-(4-((E)-2-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)乙烯基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯
在氮气氛下，向叔丁基4-(4-((E)-2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)乙烯基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯(2.07g，4.36mmol)、双(频哪醇代)二硼(1.22g，4.80mmol)、乙酸钾(1.29g，13.1mmol)与PdCl2(dppf)(91mg，0.13mmol)的混合物加入无水二噁烷(60mL)，将反应混合物在回流下加热过夜。使反应混合物在EtOAc(50mL)与水(50mL)之间分配。水层用EtOAc(50mL)重新萃取，合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。使残余物通过二氧化硅短柱过滤(50％EtOAc/PE)。浓缩，沉淀出标题化合物(1.90g，84％)，为白色固体。1H NMR(CDCl3)1.38(12H，s)，1.50(9H，s)，3.20(4H，t)，3.63(4H，t)，4.09(3H，s)，6.95(2H，d)，7.02(2H，m)，8.17(1H，s)，8.56(1H，s)。
方法9
Figure A20068003937400501
叔丁基4-(4-((E)-2-(2-甲氧基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)乙烯基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯
在氮气氛下，向叔丁基4-(4-((E)-2-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)乙烯基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯(191mg，0.37mmol)与4-氯-N-甲基嘧啶-2-胺(79mg，0.55mmol)在甲苯(4mL)与乙醇(2mL)中的溶液加入2M碳酸钾水溶液(0.55mL，1.10mmol)，继之以四(三苯膦)钯(17mg，14.6μmol)。将反应混合物在120℃下加热过夜。使反应混合物在EtOAc(30mL)与水(50mL)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，残余物经过柱色谱纯化(EtOAc)，得到标题化合物(168mg，91％)，为黄色固体。
方法10
Figure A20068003937400502
3-(4-(哌嗪-1-基)苯乙烯基)-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮I.4
将盐酸吡啶(2g)加入到叔丁基4-(4-((E)-2-(2-甲氧基-5-(2-(甲基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-3-基)乙烯基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯(168mg，0.33mmol)中，将混合物在150℃下加热30min。将反应混合物溶于MeOH(30mL)，加入固体碳酸氢钠，直至冒泡停止。过滤悬液，浓缩滤液。经过柱色谱纯化(DCM/MeOH/aq.NH3梯度)，得到标题化合物(122mg，94％)，为黄色固体。
实施例3
Figure A20068003937400511
3-((1，2-二氢-5-(6-(甲基氨基)吡嗪-2-基)-2-氧代吡啶-3-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮I.6
方法11
Figure A20068003937400512
3-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮
向二氢吲哚酮(130mg，0.98mmol)的乙醇(5mL)溶液加入5-溴-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(J.Het.Chem，1985，(22)，1583-1592)(200mg，0.98mmol，1当量)，继之以哌啶(0.194mL，1.9mmol，2当量)。将反应混合物在80℃下加热2小时，然后冷却至室温。过滤收集所生成的沉淀，用乙醇洗涤，得到标题化合物(180mg，55％)。
Figure A20068003937400513
3-((1，2-二氢-5-(6-(甲基氨基)吡嗪-2-基)-2-氧代吡啶-3-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮I.6
利用与方法8-10所述相似的工艺，从3-((5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)亚甲基)二氢吲哚-2-酮制备。
借助与本文实施例1至3所述基本上相似的方法制备多种其他式I化合物。在下表2中总结这些化合物的鉴别数据，包括HPLC、LC/MS(观测)和1H NMR数据。
在表2中总结了1H NMR数据，发现与结构是一致的。在氘代DMSO中，利用Bruker DPX 400仪器在400MHz下记录1H-NMR光谱，另有说明除外。
采用单一MS模式和电子喷雾电离操作，在MicroMass QuattroMicro质谱计上分析LCMS。利用色谱法向质谱计中引入样品。全部质谱分析的移动相均由10mM pH 7乙酸铵和1∶1乙腈-甲醇混合物组成，柱梯度条件为5％-100％乙腈-甲醇，在ACE C8 3.0×75mm柱上的梯度时间为4.5min，运行时间为6.2min。流速为1.0ml/min。本文所用的术语“Rt(min)”表示与化合物有关的LCMS保留时间，以分钟计。
化合物编号对应于在表1中列举的化合物编号。
表2.所选择的式I化合物的鉴别数据
  化合物No   M+1(obs)   Rt(min)   1H-NMR
I.1 357.1 11.05   (CDCl3)1.60-1.68(2H，m)，1.70-1.80(4H，m)，3.22-3.30(4H，m)，6.98(1H，br s)，7.01(2H，s)，7.22(1H，d)，7.39(1H，t)，7.43-7.54(7H，m)，7.60(1H，s)，7.95(1H，s)
I.2 388.2 11.05   1.52-1.65(6H，m)，2.86(3H，s)，3.20(4H，t)，6.93(2H，d)，7.00(1H，d)，7.07-7.09(2H，m)，7.39(2H，d)，7.65(1H，d)，8.12(1H，s)，8.28(1H，s)，8.30(1H，s)
I.3 389.4 7.09   2.89(3H，s)，2.94(4H，t)，3.18(4H，t)，6.94(2H，s)，7.09(1H，d，16.5Hz)，7.11(1H，m)，7.42(2H，d)，7.70(1H，d，16.5Hz)，7.80(1H，s)，8.01(1H，s)，8.22(1H，s)，8.31(1H，s)
I.4 389.5 7.24   2.82(4H，t)，2.89(3H，m)，3.10(4H，t)，6.93(2H，d)，7.03(1H，d)，7.08(2H，m)，7.42(2H，d)，7.66(1H，d，16.5Hz)，8.14(1H，s)，8.28(1H，m)，8.31(1H，s)
I.5 388.4 6.93   2.79(3H，m)，2.87-2.90(4H，m)，3.15-3.21(4H，m)，6.94(2H，d)，7.03(1H，t)，7.07(1H，d)，7.42(2H，d)，7.64(1H，d)，7.71(1H，d)，7.89(1H，d)，8.01(1H，d)，8.03(1H，d)
I.6 346.3 7.02   2.81(3H，d)，6.89(2H，d)，7.10-7.18(1H，m)，7.25(1H，t)，7.57(1H，s)，7.75(1H，d)，7.81(1H，s)，8.20(1H，s)，8.33(1H，d)，8.86(1H，d)，10.63(1H，bs)
I.7 526 8.21   2.48-2.57(4H，m)，2.86-2.91(6H，m)，3.11-3.19(4H，m)，3.69(2H，s)，7.10-7.16(1H，m)，7.10(1H，d)，7.48(1H，dd)，7.81(1H，s)，7.83-7.87(1H，m)，7.80(1H，d，)，8.14(1H，d)，8.19(1H，d)，8.21(1H，s)，8.45(1H，d)，12.25(0.5H，br s).
I.8 380 8.60   2.89(3H，d、J＝4.7Hz)，3.75(3H，s)，7.05(1H，dd)，7.08-7.17(1H，m)，7.28(1H，d)，7.34(1H，d)，7.81(1H，s)，8.03(1H，d)，8.13(1H，d)，8.19(1H，s)，8.32(1H，d)，8.41(1H，d)，11.98(0.5H，brs).
I.9 348 3.40   7.42-7.58(6H，m)，7.60-7.64(1H，m)，7.85(1H，t)，7.93(1H，d)，8.02(1H，d)，8.07(1H，d)，8.55(1H，s)，9.01(1H，d)，12.23(1H，bs)
实施例4：Itk抑制作用测定法
利用放射性或分光光度测定法，可以评价本发明化合物为人Itk激酶的抑制剂。一般而言，本发明化合物，包括表1中的化合物，就Itk的抑制而言是有效的。具体而言，化合物I.1至I.5和化合物I.7的Ki值＜1μM，化合物I.6和I.8的Ki值＞1μM。
Itk抑制作用测定法：放射性测定法
测定是在100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.01％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。最终底物浓度为15μM[γ-33P]ATP(400μCi 33P ATP/μmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/SigmaChemicals)和2μM肽(SAM68蛋白Δ332-443)。测定是在25℃下、在30nM Itk的存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将50μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的1.5μl DMSO储备溶液(通常开始于15μM的最终浓度，2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度1.5％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入50μl[γ-33P]ATP引发反应(最终浓度15μM)。
10分钟后加入50μl TCA/ATP混合物(20％TCA，0.4mM ATP)终止反应。将Unifilter GF/C 96孔平板(Perkin Elmer Life Sciences，Cat no.6005174)用50μl Milli Q水预处理，然后加入全部反应混合物(150μl)。将平板用200μl Milli Q水洗涤，继之以200μl TCA/ATP混合物(5％TCA，1mM ATP)。这种洗涤循环重复另外2次。干燥后，向小孔加入30μl Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(PerkinElmer)，然后进行闪烁计数(1450Microbeta Liquid ScintillationCounter，Wallac)。
利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx forMacintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，从初始速率数据的非线性回归分析计算IC50数据。测定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。最终底物浓度为7.5μM[γ-33P]ATP(400μCi 33P ATP/μmol ATP，AmershamPharmacia Biotech/Sigma Chemicals)和3μM肽(SAM68蛋白Δ332-443)。测定是在25℃下、在50nM Itk的存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将50μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μl DMSO储备溶液(通常开始于50μM的最终浓度，2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度2％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入50μl[γ-33P]ATP引发反应(最终浓度7.5μM)。
10分钟后加入100μL 0.2M磷酸+0.01％吐温20终止反应。将multiscreen磷酸纤维素96孔过滤平板(Millipore，Cat no.MAPHN0B50)用100μL 0.2M磷酸+0.01％吐温20预处理，然后加入170μL终止测定混合物。将平板用4×200μL 0.2M磷酸+0.01％吐温20洗涤。干燥后，向小孔加入30μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后进行闪烁计数(1450MicrobetaLiquid Scintillation Counter，Wallac)。
利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx forMacintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，从初始速率数据的非线性回归分析计算Ki(app)数据。
Itk抑制作用测定法：分光光度测定法
利用标准偶联酶测定法筛选化合物抑制Itk的能力(Fox等人，Protein Sci.，(1998)7，2249)。
测定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA、1mMDTT、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶与10μg/ml乳酸脱氢酶的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为100μM ATP(Sigma Chemicals)和3μM 肽(生物素基化SAM68Δ332-443)。测定是在25℃下、在100nM Itk的存在下进行的。
制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将60μl储备溶液置于96孔平板的每孔中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μl DMSO(通常开始于15μM的最终浓度)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入5μl ATP引发反应。利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板读数器测定10分钟的初始反应速率。利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cxfor Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，从非线性回归分析计算IC50和Ki数据。
实施例5：Btk抑制作用测定法
利用放射性测定法，可以评价本发明化合物为人Btk激酶的抑制剂。
Btk抑制作用测定法：放射性测定法
测定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。最终底物浓度为50μM[γ-33P]ATP(200uCi33PATP/μmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech，Amersham，UK/SigmaChemicals)和2μM肽(SAM68Δ332-443)。测定是在25℃下、在25nMBtk的存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，肽和有关供试化合物除外。将75μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μl DMSO储备溶液(通常开始于15μM的最终浓度)，一式两份(最终DMSO浓度2％)。将平板在25℃下预温育15分钟，加入25μl肽引发反应(最终浓度2μM)。在用肽引发之前，向含有测定储备缓冲液和DMSO的对照小孔加入100μL 0.2M磷酸+0.01％吐温，测定背景计数。
10分钟后加入100μL 0.2M磷酸+0.01％吐温终止反应。将multiscreen磷酸纤维素96孔过滤平板(Millipore，Cat no.MAPHN0B50)用100μL 0.2M磷酸+0.01％吐温20预处理，然后加入170μL终止测定混合物。将平板用4×200μL 0.2M磷酸+0.01％吐温20洗涤。干燥后，向小孔加入30μL Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(Perkin Elmer)，然后进行闪烁计数(1450MicrobetaLiquid Scintillation Counter，Wallac)。
除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPadPrism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)，从非线性回归分析计算Ki(app)数据。
实施例6：RLK抑制作用测定法：
利用标准偶联酶测定法筛选化合物抑制Rlk的能力(Fox等人，Protein Sci.，(1998)7，2249)。测定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为100μM ATP(Sigma Chemicals)和10μM肽(Poly Glu∶Tyr4∶1)。测定是在30℃下、在40nM Rlk的存在下进行的。偶联酶系统组分的最终浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脱氢酶。
制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将60μl储备溶液置于96孔平板的每孔中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μl DMSO(通常开始于7.5μM的最终浓度)。将平板在30℃下预温育10分钟，加入5μl ATP引发反应。利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板读数器测定10分钟的初始反应速率。利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cxfor Macintoh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，从非线性回归分析计算IC50和Ki数据。
实施例7：
在与本文所述相似的测定法中测试化合物I.9，发现其抑制FLT-3、JAK2和JAK3激酶。
尽管我们已经描述了本发明的一些实施方式，不过显然，可以改变我们的基本实例，以提供其他采用本发明化合物和方法的实施方式。因此，将被领会到，本发明的范围受到权利要求而非借助上述实例所代表的具体实施方式的限定。

Claims (43)

1.式I化合物：
Figure A20068003937400021
式I
或其药学上可接受的盐，其中
R2是3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中R2选择性地被0-5个JR2取代；
每个R3和R4独立地是H、卤素，或者选择性地被0-5次出现的卤素、OH、OCH3、OCF3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3、N(CH3)2，或者选择性地被F取代0-5次的C1-2脂族基取代的C1-4脂族基；
V是
Figure A20068003937400022
或
Figure A20068003937400023
其中每个V选择性地地和独立地被0-2次出现的卤素、C1-2脂族基、C1-2卤代脂族基、OH、OCH3、OCF3或CN取代；
R是H或者未取代的C1-6脂族基；
R1独立地是H、卤素、CN、NO2或者选择性地被0-4次出现的卤素、C1-2脂族基、CF3、OH、OCH3、OCF3、NO2、NH2、CN、NHCH3、SCH3或N(CH3)2取代的C1-4脂族基；
Z是(T)n-Q；
或者Z和R1与它们所键合的碳原子一起构成环X；
环X是3-8元饱和或部分不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述环选择性地被0-5个JX取代，并且选择性地稠合于环Y；
环Y是3-8元饱和、部分不饱和或完全饱和的环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述环选择性地被0-5个JY取代；
T是C1-6脂族链，其中该链的至多三个亚甲基单元选择性地和独立地被-NR5-、-O-、-S-、-SO-、SO2-、-CS-或-CO-代替；T选择性地被0-3个JT取代；
Q是H、3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；或者8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；Q选择性地被0-5个JQ取代；
n是0或1；
R5是H、C1-6脂族基、C3-6环脂族基、苯基、苄基、CO(C1-4脂族基)或-SO2(C1-6脂族基)，其中每个R5选择性地被0-5个JR5基团取代；
JT和JR5各自独立地是H、C3-6环脂族基、C1-6脂族基、卤素、NO2、CN、-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、-OH、-O(C1-4脂族基)、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基)、-O(卤代C1-4脂族基)或卤代(C1-4脂族基)；
JR2、JQ、JX和JY各自独立地是卤素、-NO2、-CN、U、-(U)m-(C6-10芳基)、-(U)m-(5-12元杂芳基)、-(U)m-(3-12元杂环基)、-(U)m-(C3-10环脂族基)、-ORo、-SRo、-N(Ro)2、-(C1-6烷基)-ORo、-(C1-6烷基)-N(Ro)2、-(C1-6烷基)-SRo、-NRoC(O)Ro、-NRoC(S)Ro、-NRoC(O)N(Ro)2、-NRoC(S)N(Ro)2、-NRoCO2Ro、-NRoNRoC(O)Ro、-NRoNRoC(O)N(Ro)2、-NRoNRoCO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)N(Ro)2、-C(S)N(Ro)2、-OC(O)N(Ro)2、-OC(O)Ro、-C(O)N(ORo)Ro、-C(NORo)Ro、-S(O)2Ro、-S(O)3Ro、-SO2N(Ro)2、-S(O)Ro、-NRoSO2N(Ro)2、-NRoSO2Ro、-N(ORo)Ro、-C(＝NH)-N(Ro)2、-P(O)2Ro、-PO(Ro)2、-OPO(Ro)2、＝O、＝S、＝NNHRo、＝NN(Ro)2、＝NNHC(O)Ro、＝NNHCO2(C1-6烷基)、＝NNHSO2(C1-6烷基)、＝NOH或＝NRo；其中每个JR2、JQ、JX和JY独立地和选择性地被0-5个RX取代；
U是C1-10亚烷基链，其中该链的至多三个亚甲基单元独立地被-NRo-、-O-、-S-、-SO-、SO2-或-CO-代替；
m是0或1；
每个RX独立地是卤素、NO2、CN、NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、OH、O(C1-4脂族基)、O(C1-4卤代脂族基)、CO(C1-4脂族基)、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、C1-6脂族基、C1-4卤代脂族基、苯基、-O(Ph)、5-6元杂芳基、C3-8环脂族基、5-8元杂环基、-C1-6脂族基-(Ph)、-C1-6烷基-(5-6元杂芳基)、-C1-6烷基-(C3-8环脂族基)、-C1-6烷基-(5-8元杂环基)，或者C1-10亚烷基链，其中该链的至多2个亚甲基单元选择性地被O、N或S代替；其中每个RX独立地和选择性地被0-5个Jo取代；
每个Ro独立地是H、C1-6脂族基、C1-4卤代脂族基、CO(C1-4脂族基)、CO2(C1-4脂族基)、-SO2(C1-4脂族基)、-SO2(苯基)、苯基、5-6元杂芳基、5-8元杂环基、C3-8环脂族基、-C1-6脂族基-(Ph)、-C1-6烷基-(5-6元杂芳基)、-C1-6烷基-(5-8元杂环基)、-C1-6烷基-(C3-8环脂族基)；或者C1-10亚烷基链，其中该链的至多2个亚甲基单元选择性地被O、N或S代替；其中所述Ro选择性地被0-5个Jo取代；
或者两个Ro在相同取代基或不同取代基上与每个Ro基团所键合的原子一起构成3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子；其中所述环选择性地和独立地被0-4次出现的卤素、NO2、CN、C1-4脂族基、NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、OH、O(C1-4脂族基)、CO2H、CO2(C1-4脂族基)、O(卤代C1-4脂族基)或卤代C1-4脂族基取代，其中每个RoC1-4脂族基团是未取代的；
每个Jo独立地是卤素、NO2、CN、C1-4脂族基、-NH2、-NH(C1-4脂族基)、-N(C1-4脂族基)2、-OH、-O(C1-4脂族基)、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基)、-O(卤代C1-4脂族基)或卤代(C1-4脂族基)，其中每个JoC1-4脂族基团是未取代的。
2.根据权利要求1的化合物，其中V是
Figure A20068003937400041
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中Z和R1与它们所键合的碳原子一起构成环X，选择性地稠合于环Y。
4.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中Z是(T)n-Q。
5.根据权利要求4的化合物，其中n是1，T是C1-3脂族基，选择性地被一次出现的O、NR5或S中断。
6.根据权利要求4的化合物，其中n是0。
7.根据权利要求4-6任意一项的化合物，其中Q是C6-10芳基、C3-10环脂族基、5-14元杂芳基或5-14元杂环基。
8.根据权利要求7的化合物，其中Q是C6-10芳基或5-14元杂芳基。
9.根据权利要求8的化合物，其中Q是6元芳基或5-6元杂芳基。
10.根据权利要求9的化合物，其中Q是6元杂芳基。
11.根据权利要求9的化合物，其中Q是苯基。
12.根据权利要求4-11任意一项的化合物，其中
Q被至多3个JQ基团取代，其中每个JQ独立地选自CN、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORo、-N(Ro)2、-SRo、-(C1-6烷基)-ORo、-(C1-6烷基)-N(Ro)2、-(C1-6烷基)-SRo、-(U)m-(C6-10芳基)、-(U)m-(5-12元杂芳基)、-(U)m-(3-12元杂环基)、-(U)m-(C3-10环脂族基)、-C(O)ORo、-NRoCORo、-CORo、-CON(Ro)2、-SO2Ro和-SO2N(Ro)2；
U是C1-10烷基，其中0-1个亚甲基单元独立地被-NRo-、-O-或-S-代替；
m是0或1。
13.根据权利要求12的化合物，其中每个JQ是CN、卤代、C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-ORo、-N(Ro)2、-SRo、-NH-(C1-6烷基)-(3-8元杂环基)、-O-(C1-6烷基)-(3-8元杂环基)、3-8元杂环基、-C(O)ORo、-NRoCORo、-CORo、-CON(Ro)2、-SO2Ro或-SO2N(Ro)2；其中每个JQ选择性地和独立地被0-5个RX取代。
14.根据权利要求13的化合物，其中JQ是-N(Ro)2、ORo或5-8元杂环基，选择性地被0-5个RX取代。
15.根据权利要求14的化合物，其中JQ是选自哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基的基团，其中所述基团选择性地被0-5个RX取代。
16.根据权利要求12-15任意一项的化合物，其中RX选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、仲丁基、正丁基、叔丁基、卤素、NO2、CN、NH2、NH(C1-4脂族基)、N(C1-4脂族基)2、OH、O(C1-4脂族基)、CO2H、OCF3、CF3、COCH3、-(C1-4烷基)0-1-O(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)0-1-O(C1-4烷基)OH、-(C1-4烷基)0-1-NH(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)0-1-N(C1-4烷基)2、-(C1-4烷基)0-1-NH2和-(C1-4烷基)0-1-(3-7元杂环基)。
17.根据权利要求12-15任意一项的化合物，其中Ro选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、仲丁基、正丁基、叔丁基、COCH3、-(C1-4烷基)-O(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-O(C1-4烷基)OH、-(C1-4烷基)-NH(C1-4烷基)、-(C1-4烷基)-N(C1-4烷基)2、-(C1-4烷基)-NH2和-(C1-4烷基)0-1-(3-7元杂环基)。
18.根据权利要求1-16任意一项的化合物，其中每个R3和R4独立地是H。
19.根据权利要求18的化合物，其中R3和R4都是H。
20.根据权利要求1-19任意一项的化合物，其中R2是5-8元单环基，选择性地被至多五个JR2取代。
21.根据权利要求20的化合物，其中R2是C3-8环脂族基，选择性地被至多五个JR2取代。
22.根据权利要求20的化合物，其中R2是5-6元芳基或杂芳基环，其中所述环选择性地被至多五个JR2取代。
23.根据权利要求22的化合物，其中R2是具有0-2个氮原子的6元芳基或6元杂芳基环，其中所述环选择性地被至多五个JR2取代。
24.根据权利要求23的化合物，其中R2是苯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基环，其中所述环选择性地被至多五个JR2取代。
25.根据权利要求1-24任意一项的化合物，其中每个JR2独立地是氧代或卤代基。
26.根据权利要求1-24任意一项的化合物，其中每个JR2独立地选自C1-6烷基、苯基、-C1-6烷基-(苯基)、5-6元杂芳基、-C1-6烷基-(5-6元杂芳基)、3-8元杂环基、-C1-6烷基-(3-8元杂环基)、C1-4卤代烷基、-ORo、-N(Ro)2、-SRo、NO2、CN、-(C1-6烷基)-ORo、-(C1-6烷基)-N(Ro)2、-(C1-6烷基)-SRo、-C(O)ORo、-NRoCORo、-CORo、-CON(Ro)2、-SO2Ro、-SO2N(Ro)2和C1-6亚烷基链，其中该链的至多三个亚甲基单元独立地被-NRo-、-O-、-S-、-SO-、SO2-或-CO-代替；每个JR2独立地和选择性地被0-5个RX取代。
27.根据权利要求26的化合物，其中每个JR2选自-ORo、-N(Ro)2、-SRo、-(C1-6烷基)-ORo、-(C1-6烷基)-N(Ro)2或-(C1-6烷基)-SRo；其中每个JR2独立地和选择性地被0-5个RX取代。
28.选自如下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
29.选自如下的化合物：
或其药学上可接受的盐。
30.药物组合物，包含根据权利要求1-29任意一项的化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
31.抑制患者中蛋白激酶活性的方法，包括对所述患者给予权利要求1-29任意一项的化合物。
32.抑制生物样品中蛋白激酶活性的方法，包括使所述生物样品与权利要求1-29任意一项的化合物接触。
33.抑制患者中Tec家族(Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性的方法，包括对所述患者给予权利要求1-29任意一项的化合物。
34.抑制生物样品中Tec家族(Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性的方法，包括使所述生物样品与权利要求1-29任意一项的化合物接触。
35.抑制患者中Itk激酶活性的方法，包括对所述患者给予权利要求1-29任意一项的化合物。
36.抑制生物样品中Itk激酶活性的方法，包括使所述生物样品与权利要求1-29任意一项的化合物接触。
37.治疗自体免疫、炎性、增殖性或过度增殖性疾病或者免疫学-介导的疾病的方法，包括对有此需要的患者给予权利要求1-29任意一项的化合物。
38.权利要求37的方法，包括进一步对所述患者给予另外的治疗剂的步骤，所述治疗剂用于治疗自体免疫、炎性、增殖性、过度增殖性疾病、免疫学-介导的疾病、移植器官或组织的排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，其中：
所述另外的治疗剂就所治疗的疾病而言是适当的；
所述另外的治疗剂与所述组合物一起作为单一剂型给药，或者与所述组合物分开作为多重剂型的一部分给药。
39.治疗哮喘、急性鼻炎、变应性、萎缩性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季节性鼻炎、肉样瘤病、农民肺、纤维样肺、自发性间质性肺炎、类风湿性关节炎、血清反应阴性脊椎关节病、关节强硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎与莱特尔氏病、贝切特氏病、斯耶格伦氏综合征、系统性硬化、牛皮癣、系统性硬化、特应性皮炎、接触性皮炎与其他湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管皮炎、结节性脉管炎、红皮病、皮肤嗜曙红细胞增多、眼色素层炎、脱发、簇性春季结膜炎、腹腔疾病、直肠炎、嗜曙红细胞性胃肠炎、肥大细胞病、胰腺炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、食物相关性变态反应、多发性硬化、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、系统性狼疮、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、IgE过高综合征、结节性麻风、赛塞利综合征与自发性血小板减少性紫癜、血管成形术后再狭窄、肿瘤、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮、同种移植物排斥、继发于肾、心、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜的移植术后的急性与慢性同种移植物排斥；或者慢性移植物抗宿主疾病的方法，包括对有此需要的患者给予权利要求1-29任意一项的化合物。
40.制备式4化合物的方法：
Figure A20068003937400101
包括
a)使式1化合物与适合的代硼酸前体在Pd偶联条件下反应，生成式2化合物；
Figure A20068003937400111
b)偶联式2化合物与R2-hal，在式2中Z是按照权利要求1-29任意一项所定义的，W是F或烷氧基；
在R2-hal中R2是按照权利要求1-29任意一项所定义的，hal是卤素，
生成式3化合物：
其中R2、W和Z是按照权利要求1-29任意一项所定义的；
c)在酸性条件下加热式3化合物，生成式4化合物，其中Z和R2是按照权利要求1-29任意一项所定义的。
41.制备式10化合物的方法，包括使式4化合物在适合的环丙烷化条件下反应，生成式10化合物；
其中Z和R2是按照权利要求1-29任意一项所定义的。
42.制备式11化合物的方法，包括使式4化合物在适合的环氧化物-生成条件下反应，生成式11化合物；
Figure A20068003937400121
其中Z和R2是按照权利要求1-29任意一项所定义的。
43.制备式12化合物的方法，包括使式4化合物在适合的二羟基化和氧化条件下反应，生成式12化合物；
Figure A20068003937400122
其中Z和R2是按照权利要求1-29任意一项所定义的。
CNA2006800393748A 2005-08-29 2006-08-25 可用作Tec家族非受体酪氨酸激酶抑制剂的3,5-二取代的吡啶-2-酮 Pending CN101291926A (zh)

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