CN101289475A - 选择性合成蔗糖-6-酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种选择性合成蔗糖－6－酯的方法。首先，以五元环的仲胺或肟(R’H)与酰氯(RCOCl)、三乙胺在非质子溶剂环境下进行反应，得到活性酰胺或活性酯；然后再以蔗糖为原料，以制得的活性酰胺或活性酯为酰化试剂，以三乙胺为催化剂，在搅拌下室温反应，反应完毕再加入分子内迁移的碱催化剂进行分子内酰基迁移；最后采用胶柱色谱分离，得到6位单保护的蔗糖－6－酯。该合成方法方便易行，产品纯度高，所用酰化试剂的杂环部分，如2－噻唑硫酮、苯并三唑等，可以循环利用，降低了蔗糖－6－酯的生产成本，对于表面活性剂、食品添加剂、杀虫剂等领域具有很好的实际应用意义。
Description
技术领域
本发明涉及选择性合成蔗糖-6-酯的方法，所制得的单酯具有很高的纯度，可用于制备高级甜味剂三氯蔗糖，属于精细化工技术领域。
背景技术
蔗糖酯广泛应用于表面活性剂、食品添加剂、杀虫剂等产品中。其中6位羟基单独保护的蔗糖是目前研究的热点，它不仅是高效甜味剂三氯蔗糖合成中的关键中间体，而且还具有良好的表面活性和生物活性。因为蔗糖分子上八个羟基活性相近，而且蔗糖上的酰基易发生分子内迁移，所以，通常合成的蔗糖酯都是由单酯、二酯和多酯组成的混合物，同时还含有大量的同分异构体。要得到选择性专一的单酯、特别是蔗糖-6-酯的难度很大，总体来看，选择性合成蔗糖-6-酯的方法有直接酯化法、使用二烷基氧化锡、原酸酯法，此外还有酶化学联合法。
早期的方法是控制蔗糖与酰化试剂的投料比。如US4380472，着重控制温度条件，用乙酸酐直接对蔗糖进行6位羟基的单酯化，然后再分离出6位单保护的中间体——蔗糖-6-乙酸酯。该方法的缺点在于易产生多乙酰化的蔗糖衍生物，产物难以分离，产率较低，难以工业化。
使用二烷基氧化锡能够选择性地与蔗糖的6位反应，生成络合物，然后采用酸酐进攻，从而高收率地得到蔗糖-6-酯，如US4950746、US5023329、US5089608、US5470969等。此方法的缺点是过程复杂，操作繁琐，且高毒性的有机锡回收困难。
原酸酯法是用蔗糖与原乙酸三甲酯反应，保护4、6位羟基，生成蔗糖4，6-原乙酸酯，经开环得到4-酯和6-酯，然后再于碱性条件下使4-酯向6-酯迁移，最后高收率地得到6-酯，如US4889928、US5449772、US5440026。
发明内容
本发明的目的在于提供一种选择性合成蔗糖-6-酯的方法，旨在克服现有技术的不足，为蔗糖-6-酯的合成开辟新的、更为有效的途径，进而为三氯蔗糖的制备提供新的技术支持。
本发明的技术解决方案是——
选择性合成蔗糖-6-酯的方法，其特征在于：
①首先，以五元环的仲胺或肟(R’H)与酰氯(RCOCl)、三乙胺在非质子溶剂环境下进行反应，得到活性酰胺或活性酯，即——
其中，基团R是C1～C18的直链烷基、支链烷基或芳基；
②然后，再以蔗糖为原料，以制得的活性酰胺或活性酯为酰化试剂，以三乙胺为催化剂，在搅拌下室温反应，酯化反应完毕后再加入分子内迁移的碱催化剂进行分子内酰基迁移，即——
③最后采用硅胶柱色谱分离，得到6位单保护的蔗糖-6-酯。
进一步地，上述的选择性合成蔗糖-6-酯的方法，其中，步骤①中的五元环的仲胺或肟，是2-噻唑硫酮、苯并三唑、N-羟基苯并三唑。
更进一步地，上述的选择性合成蔗糖-6-酯的方法，其中，步骤①中的基团R是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、苯基或对甲苯基。
更进一步地，上述的选择性合成蔗糖-6-酯的方法，其中，步骤②中所述酰化试剂是N-乙酰基-2-噻唑硫酮、N-丙酰基-2-噻唑硫酮、N-苯甲酰基-2-噻唑硫酮、N-乙酰基苯并三唑、N-丙酰基苯并三唑、N-苯甲酰基苯并三唑、N-乙酰氧基苯并三唑、N-丙酰氧基苯并三唑或N-苯甲酰氧基苯并三唑。
更进一步地，上述的选择性合成蔗糖-6-酯的方法，其中，步骤②中所述碱催化剂是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(简称DBU)。
更进一步地，上述的选择性合成蔗糖-6-酯的方法，其中，步骤①所述非质子溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃。
更进一步地，上述的选择性合成蔗糖-6-酯的方法，其中，步骤②中，先在50～80℃条件下将蔗糖溶解在二甲基甲酰胺(DMF)当中，然后再与酰化试剂进行反应。
再进一步地，上述的选择性合成蔗糖-6-酯的方法，其主要步骤是：向五元环的仲胺或肟的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，再逐滴加入二氯甲烷稀释的酰氯，反应2～8小时后用盐酸中和，得酰化试剂；将蔗糖用DMF溶解，加入上述酰化试剂，以三乙胺为催化剂，蔗糖、酰化试剂和三乙胺三者的摩尔比为2∶1∶3，在磁力搅拌下室温反应12～48小时，然后加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，继续反应5～15小时，最后用硅胶柱色谱分离，得蔗糖-6-酯，洗脱液梯度为“乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～8∶1”。
这样，本发明利用活性酰胺或活性酯与蔗糖反应，选择性保护蔗糖的6位，从而选择性地合成单一的蔗糖-6-酯，产品纯度高，为制备三氯蔗糖提供了新的技术支持，对于表面活性剂、食品添加剂、杀虫剂等领域具有很好的实际应用意义。本发明所提出的合成方法方便易行，制备过程简单，所用酰化试剂的杂环部分，如2-噻唑硫酮、苯并三唑等，可以循环利用，降低了蔗糖-6-酯的生产成本。
具体实施方式
以下是几项应用本发明技术方案的具体实例，它们仅作为例子给出，不视为对本发明的应用限制。凡操作条件的等同替换或等效变换，均落在本发明的保护范围之内。
实施例1：以N-乙酰基-2-噻唑硫酮合成蔗糖-6-乙酸酯
1.1 N-乙酰基-2-噻唑硫酮的合成
向150mL三口烧瓶中加入10mmol 2-噻唑硫酮和25mL二氯甲烷，搅拌溶解，加入2.4mL三乙胺，冰水浴下搅拌冷却至0℃。然后将15mmol乙酰氯与5mL无水二氯甲烷的混合液，逐滴加入反应液中，滴加过程中维持反应温度在5℃以下。滴加完毕后升至室温反应2h，TLC监测显示反应结束，加入0.5N的盐酸溶液中和，再加入5％碳酸氢钠溶液洗至中性，分液得有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂得到淡黄色液体状的N-乙酰基-2-噻唑硫酮，粗产率达100％。
1.2蔗糖-6-乙酸酯的合成
向250mL三口烧瓶中加入3.42g(10mmol)蔗糖和25mL无水DMF，加热至80℃下搅拌溶解，冰水浴冷却至0℃，然后加入5mmol淡黄色液体的N-乙酰基-2-噻唑硫酮和2.1mL(15mmol)三乙胺。滴加完毕后升至室温反应，TLC监测反应进程，待N-乙酰基-2-噻唑硫酮反应完毕之后，加入1.5mL(10mmol)DBU进行分子内酰基迁移，当迁移反应结束，加入乙酸中和，真空下蒸除DMF得淡黄色糖浆，加入20mL蒸馏水和20mL乙酸乙酯，分液，将所得水相再用3×15mL有机相洗涤，分液得水相，蒸干得淡黄色糖浆状混合物，柱层析(洗脱液为“乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～8∶1”的梯度)得白色固体蔗糖-6-乙酸酯，以酰化试剂计算，产率为73.1％。
实施例2：以N-丙酰基-2-噻唑硫酮合成蔗糖-6-丙酸酯
2.1 N-丙酰基-2-噻唑硫酮的合成
向150mL三口烧瓶中加入10mmol 2-噻唑硫酮和25mL二氯甲烷，搅拌溶解，加入2.4mL三乙胺，冰水浴下搅拌冷却至0℃。然后将15mmol丙酰氯与5mL无水二氯甲烷的混合液，逐滴加入反应液中，滴加过程中维持反应温度在5℃以下。滴加完毕升至室温反应2h，TLC监测显示反应结束，加入0.5N的盐酸溶液中和，再加入5％碳酸氢钠溶液洗至中性，分液得有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂得到淡黄色液体状的N-丙酰基-2-噻唑硫酮，粗产率达100％。
2.2蔗糖-6-丙酸酯的合成
向250mL三口烧瓶中加入3.42g(10mmol)蔗糖和25mL无水DMF，加热至80℃下搅拌溶解，冰水浴冷却至0℃，然后加入5mmol淡黄色液体的N-丙酰基-2-噻唑硫酮和2.1mL(15mmol)三乙胺。滴加完毕后升至室温反应，TLC监测反应进程，待N-丙酰基-2-噻唑硫酮反应完毕之后，加入1.5mL(10mmol)DBU进行分子内酰基迁移，当迁移反应结束，加入乙酸中和，真空下蒸除DMF得淡黄色糖浆。加入20mL蒸馏水和20mL乙酸乙酯，分液，将所得水相再用3×15mL有机相洗涤，分液得水相，蒸干得淡黄色糖浆状混合物，柱层析(洗脱液为“乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～8∶1”的梯度)得白色固体蔗糖-6-丙酸酯，以酰化试剂计算，产率为62.9％。
实施例3：以N-乙酰基苯并三唑合成蔗糖-6-乙酸酯
3.1 N-乙酰基苯并三唑的合成
向150mL三口烧瓶中加入10mmol苯并三唑和25mL二氯甲烷，搅拌溶解，加入2.4mL三乙胺，冰水浴下搅拌冷却至0℃。然后将15mmol乙酰氯与5mL无水二氯甲烷的混合液，逐滴加入反应液中，滴加过程中维持反应温度在5℃以下。滴加完毕升至室温反应2h，TLC监测显示反应结束，加入0.5N的盐酸溶液中和，再加入5％碳酸氢钠溶液洗至中性，分液得有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂得到淡黄色液体状的N-乙酰基苯并三唑，粗产率达100％。
3.2蔗糖-6-乙酸酯的合成
向250mL三口烧瓶中加入3.42g(10mmol)蔗糖和25mL无水DMF，加热至80℃下搅拌溶解，冰水浴冷却至0℃，然后加入5mmol淡黄色液体的N-乙酰基苯并三唑和2.1mL(15mmol)三乙胺。滴加完毕后升至室温反应，TLC监测反应进程，待N-乙酰基苯并三唑反应完毕，加入1.5mL(10mmol)DBU进行分子内酰基迁移，当迁移反应结束，加入乙酸中和，真空下蒸除DMF得淡黄色糖浆。加入20mL蒸馏水和20mL乙酸乙酯，分液，将所得水相再用3×15mL有机相洗涤，分液得水相，蒸干得淡黄色糖浆状混合物，柱层析(洗脱液为“乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～8∶1”的梯度)得白色固体蔗糖-6-乙酸酯，以酰化试剂计算，产率为26％。
实施例4：以N-丙酰基苯并三唑合成蔗糖-6-丙酸酯
4.1 N-丙酰基苯并三唑的合成
向150mL三口烧瓶中加入10mmol苯并三唑和25mL二氯甲烷，搅拌溶解，加入2.4mL三乙胺，冰水浴下搅拌冷却至0℃。然后将15mmol丙酰氯与5mL无水二氯甲烷的混合液，逐滴加入反应液中，滴加过程中维持反应温度在5℃以下。滴加完毕升至室温反应2h，TLC监测显示反应结束，加入0.5N的盐酸溶液中和，再加入5％碳酸氢钠溶液洗至中性，分液得有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂得到淡黄色液体状的N-丙酰基苯并三唑，粗产率达100％。
4.2蔗糖-6-丙酸酯的合成
向250mL三口烧瓶中加入3.42g(10mmol)蔗糖和25mL无水DMF，加热至80℃下搅拌溶解，冰水浴冷却至0℃，然后加入5mmol淡黄色液体的N-丙酰基苯并三唑和2.1mL(15mmol)三乙胺。滴加完毕后升至室温反应，TLC监测反应进程，N-丙酰基苯并三唑反应完后，加入1.5mL(10mmol)DBU进行分子内酰基迁移，当迁移反应结束，加入乙酸中和，真空下蒸除DMF得淡黄色糖浆。加入20mL蒸馏水和20mL乙酸乙酯，分液，将所得水相再用3×15mL有机相洗涤，分液得水相，蒸干得淡黄色糖浆状混合物，柱层析(洗脱液为“乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～8∶1”的梯度)得白色固体蔗糖-6-丙酸酯。
实施例5：以N-乙酰氧基苯并三唑合成蔗糖-6-乙酸酯
5.1 N-乙酰氧基苯并三唑的合成
向150mL三口烧瓶中加入10mmol N-羟基苯并三唑和25mL四氢呋喃，搅拌溶解，加入2.4mL三乙胺，冰水浴下搅拌冷却至0℃。然后将15mmol乙酰氯与5mL无水四氢呋喃的混合液，逐滴加入反应液中，滴加过程中维持反应温度在5℃以下。滴加完毕升至室温反应2h，TLC监测显示反应结束，蒸除四氢呋喃，加入20mL二氯甲烷。用0.5N的盐酸溶液中和，再加入5％碳酸氢钠溶液洗至中性，分液得有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂得到淡黄色液体状的N-乙酰氧基苯并三唑。
5.2蔗糖-6-乙酸酯的合成
向250mL三口烧瓶中加入3.42g(10mmol)蔗糖和25mL无水DMF，加热至80℃下搅拌溶解，冰水浴冷却至0℃，然后加入5mmol淡黄色液体的N-乙酰氧基苯并三唑和2.1mL(15mmol)三乙胺。滴加完毕升至室温反应，TLC监测反应进程，N-乙酰氧基苯并三唑反应完毕，加入1.5mL(10mmol)DBU进行分子内酰基迁移，当迁移反应结束，加入乙酸中和，真空下蒸除DMF得淡黄色糖浆，柱层析(洗脱液为“乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～8∶1”的梯度)得白色固体蔗糖-6-乙酸酯，以酰化试剂计算，产率为43.1％。
实施例6：以N-丙酰氧基苯并三唑合成蔗糖-6-丙酸酯
6.1 N-丙酰氧基苯并三唑的合成
向150mL三口烧瓶中加入10mmol N-羟基苯并三唑和25mL四氢呋喃，搅拌溶解，加入2.4mL三乙胺，冰水浴下搅拌冷却至0℃。然后将15mmol丙酰氯与5mL无水四氢呋喃的混合液，逐滴加入反应液中，滴加过程中维持反应温度在5℃以下。滴加完毕升至室温反应2h，TLC监测显示反应结束，蒸除四氢呋喃，加入20mL二氯甲烷。用0.5N的盐酸溶液中和，再加入5％碳酸氢钠溶液洗至中性，分液得有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸去溶剂得到淡黄色液体状的N-丙酰氧基苯并三唑。
6.2蔗糖-6-丙酸酯的合成
向250mL三口烧瓶中加入3.42g(10mmol)蔗糖和25mL无水DMF，加热至80℃下搅拌溶解，冰水浴冷却至0℃，然后加入5mmol淡黄色液体的N-丙酰氧基苯并三唑和2.1mL(15mmol)三乙胺。滴加完毕后升至室温反应，TLC监测反应进程，N-丙酰氧基苯并三唑反应完毕，加入1.5mL(10mmol)DBU进行分子内酰基迁移，当迁移反应结束，加入乙酸中和，真空下蒸除DMF得淡黄色糖浆，柱层析(洗脱液为“乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～8∶1”的梯度)得白色固体蔗糖-6-丙酸酯。
Claims (8)
1.选择性合成蔗糖-6-酯的方法，其特征在于：
①首先，以五元环的仲胺或肟(R’H)与酰氯(RCOCl)、三乙胺在非质子溶剂环境下进行反应，得到活性酰胺或活性酯，即——
其中，基团R是C1～C18的直链烷基、支链烷基或芳基；
②然后再以蔗糖为原料，以制得的活性酰胺或活性酯为酰化试剂，以三乙胺为催化剂，在搅拌下室温反应，酯化反应完毕后再加入分子内迁移的碱催化剂进行分子内酰基迁移，即——
③最后采用硅胶柱色谱分离，得到6位单保护的蔗糖-6-酯。
2.根据权利要求1所述的选择性合成蔗糖-6-酯的方法，其特征在于：步骤①中的五元环的仲胺或肟，是2-噻唑硫酮、苯并三唑、N-羟基苯并三唑。
3.根据权利要求1所述的选择性合成蔗糖-6-酯的方法，其特征在于：步骤①中的基团R是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、苯基或对甲苯基。
4.根据权利要求1所述的选择性合成蔗糖-6-酯的方法，其特征在于：步骤②中所述酰化试剂是N-乙酰基-2-噻唑硫酮、N-丙酰基-2-噻唑硫酮、N-苯甲酰基-2-噻唑硫酮、N-乙酰基苯并三唑、N-丙酰基苯并三唑、N-苯甲酰基苯并三唑、N-乙酰氧基苯并三唑、N-丙酰氧基苯并三唑，或N-苯甲酰氧基苯并三唑。
5.根据权利要求1所述的选择性合成蔗糖-6-酯的方法，其特征在于：步骤②中所述碱催化剂是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
6.根据权利要求1～5任意一项所述的选择性合成蔗糖-6-酯的方法，其特征在于：步骤①所述非质子溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或四氢呋喃。
7.根据权利要求1～5任意一项所述的选择性合成蔗糖-6-酯的方法，其特征在于：步骤②中，先在50～80℃条件下将蔗糖溶解在DMF当中，然后再与酰化试剂进行反应。
8.根据权利要求1所述的选择性合成蔗糖-6-酯的方法，其特征在于：向五元环的仲胺或肟的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，再逐滴加入二氯甲烷稀释的酰氯，反应2～8小时后用盐酸中和，得酰化试剂；将蔗糖用DMF溶解，加入上述酰化试剂，以三乙胺为催化剂，蔗糖、酰化试剂和三乙胺三者的摩尔比为2∶1∶3，在磁力搅拌下室温反应12～48小时，然后加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，继续反应5～15小时，最后用硅胶柱色谱分离，得蔗糖-6-酯，洗脱液梯度为“乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～8∶1”。
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Correction item: Inventor Correct: Zheng Baohui False: Zheng Baozhang Number: 43 Page: 252 Volume: 24 |
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| CI02 | Correction of invention patent application |
Correction item: Inventor Correct: Zheng Baohui False: Zheng Baozhang Number: 43 Page: The title page Volume: 24 |
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| ERR | Gazette correction |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: ZHENG BAOZHANG TO: ZHENG BAOHUI |
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20081022 |