CN101283991A - 口腔崩解剂及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种口腔崩解片及其制造方法，所述口腔崩解片可以用通常的压片机进行成形，在赋予与普通片相同的片剂硬度、即机械强度的同时，可以缩短在口腔内的崩解时间，同时口感及味道良好，在口腔内没有粗糙感，能够顺利下咽。使用主药、糖醇类粉末及糖醇类造粒物以硬度30N以上进行成形得到的口腔崩解片。

Description

口腔崩解剂及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种口腔崩解剂及其制造方法，更详细而言，涉及一种尽管硬度较高、但在口腔内容易崩解的口腔崩解剂及其制造方法。
背景技术
口腔崩解片是对于老年人、儿童、下咽困难的患者容易服用的剂型，在没有水时也可以服用，所以作为提高患者生命质量(QOL)的剂型备受关注。
一般情况下，口腔崩解片在服用后迅速崩解，但因其机械强度弱而存在难以用自动分封机分封的问题。
另外，在其制造方法中，以下方法已经众所周知：即，在PTP袋等中注入药物和添加物的分散液并进行冷冻干燥的方法；使用湿式压片机这种特殊设备的方法；通过将非晶质糖类在低压下压片并进行加湿干燥来提高硬度的方法等。但这些方法的制法都很复杂，导致制造成本增大。另外，目前的现状是：就通过这样的方法得到的口腔崩解片自身的机械强度而言，当考虑使用性而使其硬度较高时，口腔内的崩解性降低等，无法得到令人充分满意的口腔崩解片。
作为口腔崩解片的添加物，一般情况下优选使用崩解性良好的糖醇。但是，糖醇通常为细粉末状，成形性差，不能直接通过压片而成形。另外，提出了通过在糖醇中混合结晶纤维素等纤维素类赋形剂来确保压片性(例如，专利文献1)。但是，当大量含有纤维素成分时，在服用时残留纤维质，口感和滋味变差。另外，使用糖醇的造粒物时，可以压成片剂，但在口腔内的崩解性变差，得到崩解时间需要1分钟以上的片剂。
专利文献1：日本特开2004-175796号公报
发明内容
鉴于上述课题，本发明的目的在于，提供一种口腔崩解片及其制造方法，所述口腔崩解片，可以使用通常的压片机进行成形，在赋予与普通片剂相同的片剂硬度、即适度的机械强度的同时，可以缩短在口腔内的崩解时间。
发明人对目前的口腔崩解片的添加物进行了专心研究，结果发现：通过在崩解性优良而成形性差的粉末状糖醇类中混合成形性优良而崩解性差的糖醇类的造粒物，即并用单一成分的形态不同的物质，出乎意料的是，对于口腔崩解片的机械强度的提高和在口腔内的崩解性的折衷关系的特性双方，都可以得到十分满意的特性，从而完成了本发明。
本发明的口腔崩解片的特征在于，使用主药、糖醇类粉末及糖醇类造粒物，以硬度30N以上进行成形而制得。
另外，本发明的口腔崩解片的制造方法的特征在于，其包括在非湿润或非加湿下在主药中混合糖醇类粉末和糖醇类造粒物、并压缩成形至硬度为30N以上的工序。
根据本发明，可以提供一种口腔崩解片及其制造方法，所述口腔崩解片不使用特别的装置，通过一般的压片机，其机械强度及口腔内的崩解性二者均良好，且口感和味道良好，下咽顺利。
具体实施方式
本发明的口腔崩解片至少含有主药和糖醇类。
在此，作为主药没有特别限定，可以列举出例如：晕机药、解热镇痛药、芳香性健胃药、健胃助消化药、抗酸药、维生素、滋养强壮药、酶制剂、滋养强壮保健药、消炎药、抗风湿药、痛风治疗药、抗组胺药、变态反应药、抗生素制剂、合成抗菌剂、齿科口腔用药、支气管扩张药、镇咳药、祛痰药、镇静助眠药、抗焦虑药、抗癫痫药、精神神经用药、植物神经药、中枢神经药、抗痉挛药、脑代谢改善药、脑循环改善药、抗帕金森症药、阿尔茨海默治疗药、强心剂、心律不齐用药、利尿药、血管收缩药、血管扩张药、降压药、高脂血症用药、止泻药、消化性溃疡用药、泻药、激素、糖尿病用药等或前药等。
主药可以为粉末状、固体状、颗粒状等任一种形态。其大小没有特别限定，可以根据作为口腔崩解片服用时的口感等适当调整。而且，为了将主药制成适当的形状和大小，可以列举例如：用筛子或膜滤器等使粒径一致的方法；用球磨粉碎机、锤式粉碎机、销棒粉碎机等进行粉碎的方法等。另外，相对于口腔崩解片的总重量，主药的含量适宜为0.1重量％以上，进一步为1重量％以上，且优选低于50重量％。
作为糖醇，可以列举：D-甘露醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、木糖醇、海藻糖、麦芽糖醇、乳糖醇等。其中，优选为D-甘露醇、赤藓糖醇、山梨糖醇或木糖醇。这些物质可以单独使用，也可以2种以上混合使用。
本发明的口腔崩解片，至少使用粉末状的糖醇类和造粒后的糖醇类两者而进行成形。所谓粉末状，是指没有进行造粒的形态的物质。通常情况下，粉末的糖醇类可以列举平均粒径小于约50μm的糖醇类，一般情况下，优选使用约40μm以下的糖醇类。
所谓造粒物，是指将糖醇类利用该领域中公知的方法进行造粒形成的物质。例如，作为其制造方法，可以是湿式造粒、干式造粒的任一种。湿式造粒时，可以通过使用流化床造粒干燥机、搅拌造粒机、圆筒挤压造粒机、转动流化床造粒包衣机等各种装置或利用喷雾干燥法来进行造粒。干式造粒时，可以使用辊式压实机等干式造粒机、干颗粒压片机等各种装置进行造粒。其中，优选为以湿式造粒法形成的造粒物。其原因在于：湿式造粒法与干式造粒法相比，可得到均匀的粒径，微粉末的比例减少，因此一般情况下能得到成形性良好的颗粒。
而且，在将糖醇进行造粒时，可以任意添加如下所述的甜味剂、崩解剂、着色剂及粘合剂等作为药品可以添加的添加剂。
造粒物的平均粒径例如为约50μm以上，优选为约70μm以上，进一步优选为约80μm以上，另外，更优选为约500μm以下、约400μm以下、约300μm以下、约200μm以下、约150μm以下的粒径。特别优选具有至少约80μm粒径的造粒物。另外，从其他的观点看，造粒物适合具有粉末状糖醇类的约2～约20倍以上的粒径，优选为约3～约8倍的粒径。
粉末状糖醇类和造粒后的糖醇类的混合比例，作为糖醇类适合为约8∶1～约1∶4的重量比，优选为约6∶1～约1∶2，进而更优选为约4∶1～约1∶1。其原因在于：粉末状的糖醇过多时，难以进行压片成形，造粒物过多时，存在口腔内崩解时间变长的倾向。通过在该范围内混合粉末状糖醇类和造粒后的糖醇类，与只用造粒后的糖醇类形成的口腔崩解片那样的、糖醇类的粒子间的空隙连接而成的密度较低的片剂不同，得到粒子间的空隙适度地独立存在、且其空隙周围分散有粉末状的糖醇类的片剂。通过这种粒子分布可以成形为较高硬度的另一方面，在口腔内通过唾液可以容易地且短时间内使片剂崩解。需要说明的是，在此的独立空隙，优选为具有至少与糖醇类的造粒物的平均粒径相同或比其小的粒径的空隙，更优选这种独立空隙以总空隙容积的约50％以上、约60％以上、约70％以上存在。
另外，在本发明中，相对于口腔崩解片的总重量，糖醇类粉末及糖醇类造粒物适宜为约50％重量以上、约55％重量以上、进而为约60％重量以上。上限没有特别限定，通常为约70％重量。通过在该范围内含有糖醇类，可以通过糖醇类这样的单一成分来确保崩解性和成形性二者，具有适当的机械强度，同时在口腔内使崩解顺利进行，而且在口腔内的口感、粗糙感、味道等良好，能够容易下咽。
在本发明的口腔崩解片中，可以进一步含有通常使用的添加剂等。添加剂可列举例如：崩解剂、赋形剂、粘合剂、助溶剂、润滑剂、助流剂、甜味剂、香料、发泡剂、表面活性剂、pH调节剂、防腐剂、着色剂等。
作为崩解剂，可以列举例如：交联聚维酮、羧基淀粉钠、羧甲基淀粉钠、淀粉、部分α化淀粉、玉米淀粉、乳糖、碳酸钙、沉降碳酸钙、柠檬酸钙、轻质无水硅酸、合成硅酸铝结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素、交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲纤维素、羟丙基淀粉等。这些物质可以单独使用，也可以2种以上并用。其中，优选使用交联羧甲纤维素、羧基淀粉钠、羧甲基纤维素、淀粉、羟丙基淀粉、交联聚维酮。崩解剂通常相对于口腔崩解片的总重量，可例举为约0.1重量％以上、进一步为约0.5重量％以上、特别为约2重量％以上。另外，可例举约30重量％以下、进一步为约25重量％以下、特别为约15重量％以下。
作为赋形剂，可以列举例如：葡萄糖、果糖、乳糖、白糖、还原麦芽糖等。这些物质可以单独使用，也可以2种以上并用。
作为粘合剂，可以列举例如水溶性物质。可以列举例如：明胶、琼脂、藻酸、藻酸钠、糊精、黄原胶、阿拉伯树胶粉、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、部分皂化聚乙烯醇、甲基纤维素、普鲁兰多糖、部分α化淀粉、糖类等。这些物质可以单独使用，也可以2种以上并用。
作为助溶剂，可以列举：氧化镁、氧化钙、柠檬酸钠、氯化镁、碳酸钠、碳酸氢钠。这些物质可以单独使用，也可以2种以上并用。
作为润滑剂可以列举：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、硬脂酸、轻质无水硅酸、固化菜籽油、固化蓖麻油、甘油脂肪酸酯、硬脂富马酸钠、苯甲酸钠、L-亮氨酸、L-缬氨酸等。这些物质可以单独使用，也可以2种以上并用。
作为助流剂，可以列举例如：水合二氧化硅、轻质无水硅酸等。
作为甜味剂，可以列举：阿斯巴甜、糖精钠、甘草酸二钾、甜菊、甜味蛋白等。这些物质可以单独使用，也可以2种以上并用。
作为香料，可以列举：薄荷、柠檬、橘子等。
作为发泡剂，可以列举例如：酒石酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐等。
作为表面活性剂，可以列举：烷基硫酸钠等阴离子类表面活性剂；蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧乙烯蓖麻油衍生物等非离子类表面活性剂等。这些物质可以单独使用，也可以2种以上并用。
作为pH调节剂，可以列举：甘氨酸、碳酸氢钠、磷酸氢钙、磷酸氢钠、醋酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸或柠檬酸等有机酸或其盐类等。
作为防腐剂，可以列举例如：苯甲酸、对羟基苯甲酸或这些物质的盐等。
作为着色剂，可以列举：氧化铁黄、黄色三氧化二铁、三氧化二铁(红色)、桔子香精、褐色氧化铁、焦糖、轻质无水硅酸、食用蓝色5号、食用黄色4号、食用黄色4号铝色淀、食用黄色5号、食用红色2号、食用红色3号、食用红色102号、滑石、荧光素钠、绿茶粉、维生素C等。
本发明的口腔崩解片，优选具有不会因从包装容器中取出等而被破坏的硬度。具体而言，硬度适合为30N以上，优选为35N以上，进一步优选为40N以上。制剂的硬度可以使用例如片剂硬度计(SCHLEUNIGER制，TABLET TESTER 6D)进行测定。
本发明的口腔崩解制剂的形状没有特别限制，可以制成圆盘状、环状、多角形板状、球状、椭圆状、胶囊状等。其中，优选为作为通常片剂形状的圆盘状。大小没有特别限制，为了使其不能直接咽下，稍大一些的较合适，例如，优选直径为约3～约30mm，厚度为约1～约10mm。
另外，在本发明的口腔崩解片的制造方法中，包括在主药中混合糖醇类粉末和糖醇类造粒物进行成形的工序。
主药、糖醇类粉末、糖醇类造粒物的混合，可以任意添加上述添加剂等，根据在该领域公知的方法，利用公知的装置等来进行。混合时，通常主药及糖醇类粉末不进行造粒，糖醇类造粒物如上所述预先进行造粒，将它们按任意顺序或同时混合。
这时的混合优选在非湿润或非加湿的条件下进行。在此，所谓湿润或加湿，是指添加超过口腔崩解片总重量的约5％的水分。因此，所谓非湿润和非加湿，是指在水分低于口腔崩解片总重量的约5％以下进行混合。
混合物的成形，优选根据在该领域公知的方法，利用公知的装置等进行压缩。例如，作为进行压缩成形的装置，可以使用片剂成形中使用的压片用臼、压片用上杵和下杵，利用油压式手动压力机、单冲压片机或旋转式压片机等。
压缩成形需要进行调节，使得到的片剂具有适当的硬度、例如约30N以上，确保片剂中适当的独立空隙，作为口腔崩解片可以迅速崩解。例如，压片压力没有特别限定，可以根据使用的装置、原理、片剂的大小、主药的种类等适当调节。使用上述装置时，可以列举例如：压片压力为约50kg/cm2以上、且约1500kg/cm2以下。通常优选为约300kg/cm2以上、且约1000kg/cm2以下。
需要说明的是，压缩成形也适合在非湿润及非加湿条件下进行。
一般情况下，作为口腔崩解片的制造方法有：在成形时将混合粉末在湿润状态下进行压片后、使其干燥的方法(湿式压片)；混合非晶质糖类、在较低的压力下进行压片、然后进行加湿和干燥(陈化)以提高片剂硬度的方法等。在本发明中，可以使用这些方法，但是如上所述，以通常的片剂成形方法，即使不将这些特殊的工序作为必须工序，也可以简便地进行制造，在这一点上非常有利。
下面，对本发明的口腔崩解片及其制造方法的实施例进行详细说明。
实施例1
在流化床造粒机(パゥレック社制、多路调制)中，加入500gD-甘露醇，将10％的D-甘露醇(日研化成制)水溶液作为喷雾液进行喷雾，由此来进行流化床造粒。在喷雾500g后，进行干燥，得到造粒甘露醇(平均粒径150～220μm)。
另外，用同样的方法加入500g赤藓糖醇(三菱化成制)，将10％的赤藓糖醇水溶液作为喷雾液进行喷雾，由此进行流化床造粒，在喷雾500g后，进行干燥，得到造粒赤藓糖醇(平均粒径80～130μm)。
作为市售的糖醇造粒物，使用直压甘露醇(パ一テック100M、メルク制、造粒甘露醇、平均粒径90～120μm)作为造粒物。
作为添加剂，使用结晶纤维素(旭化成ケミカル制、セォラスPH301)、交联聚维酮XL10(ISP制)、阿斯巴甜(味之素制)、硬脂酸镁(太平化学产业制)、交联羧甲纤维素(旭化成ケミカル制)、羟丙基淀粉(フロィント产业制)。
用表1～表3表示的处方，用旋转压片机将上述各种化合物以直径7mm、1片重量为100mg的方式进行压片。
另外，作为比较例，如表4所示，只使用粉末状糖醇或只使用造粒物，压制口腔崩解剂。
表1
  实施例   1   2   3   4   5   6   7   8   9   10
  D-甘露醇   37.5   45   50   37.5   45   50   56.3   37.5   45   50
  造粒甘露醇   37.5   30   25
  直压甘露醇   37.5   30   25   18.7
  造粒赤藓糖醇   37.5   30   25
  结晶纤维素   13   13   13   13   13   13   13   13   13   13
  交联聚维酮   10   10   10   10   10   10   10   10   10   10
  阿斯巴甜   1   1   1   1   1   1   1   1   1   1
  硬脂酸镁   1   1   1   1   1   1   1   1   1   1
  压片压力(kgf/cm2)   450   700   850   450   650   800   950   500   750   900
  片剂硬度(N)   40   40   35   40   45   35   30   40   40   30
  口腔内崩解时间(s)   28   20   15   25   15   13   10   24   18   11
表2
  实施例   11   12   13   14
  D-甘露醇   45   45   45   45
  直压甘露醇   30   30   30   30
  结晶纤维素   13   13   13   8
  交联聚维酮   2   5
  交联羧甲纤维素   5   5
  羟丙基淀粉   8   5   5   10
  阿斯巴甜   1   1   1   1
  硬脂酸镁   1   1   1   1
  压片压力(kgf/cm2)   500   650   700   800
  片剂硬度(N)   45   40   37   40
  口腔内崩解时间(s)   25   19   27   24
表3
  实施例   15   16   17   18
  扑热息痛   15
  利培酮   2
  酒石酸唑吡坦   10
  苯磺酸氨氯地平   3.47
  D-甘露醇   36   39   45   43.53
  造粒甘露醇   24   26   28   28
  直压甘露醇   37.5
  造粒赤藓糖醇
  结晶纤维素   13   13   13   13
  交联聚维酮   10   10   10   10
  阿斯巴甜   1   1   1   1
  硬脂酸镁   1   1   1   1
  压片压力(kgf/cm2)   800   750   650   650
  片剂硬度(N)   35   40   45   40
  口腔内崩解时间(s)   28   20   15   18
表4
Figure A20081008709900141
从表1～表4的结果可知，本发明的实施例中，得到了尽管任一种硬度均高达30N以上、但口腔内崩解时间在30秒内迅速崩解的口腔崩解片。需要说明的是，实施例的口腔崩解片，任一种在口腔内的口感均良好，无粗糙感和不舒适感，容易下咽。
另一方面，在比较例中，只使用粉末糖醇时，不能压片，无法成形为片剂。另外，只使用造粒物糖醇时，口腔内崩解时间延长。
产业上的利用可能性
本发明可以广泛利用于不论主药的种类如何、不论使其崩解的部位如何而使其崩解进行服用的剂型。

Claims (10)

1.一种口腔崩解片，是使用主药、糖醇类粉末及糖醇类造粒物以硬度30N以上进行成形而得到的。
2.如权利要求1所述的口腔崩解剂，其中，所述糖醇类粉末为选自D-甘露醇、赤藓糖醇、山梨糖醇和木糖醇中的一种以上的化合物。
3.如权利要求1所述的口腔崩解剂，其中，所述糖醇类造粒物是通过湿式造粒法而形成得到的造粒物。
4.如权利要求1所述的口腔崩解剂，其中，所述糖醇类造粒物是通过搅拌造粒、流化床造粒或喷雾干燥中任一种方法而形成得到的造粒物。
5.如权利要求1所述的口腔崩解剂，其中，所述糖醇类造粒物具有至少80μm的粒径。
6.如权利要求1所述的口腔崩解剂，其中，所述糖醇类粉末和糖醇类造粒物，作为糖醇类以8∶1～1∶4的重量比进行配合而成。
7.如权利要求1所述的口腔崩解剂，其中，相对于口腔崩解片的重量，所述糖醇类粉末和糖醇类造粒物的含量至少为50重量％。
8.如权利要求1所述的口腔崩解剂，其进一步含有选自交联羧甲纤维素、羧基淀粉钠、羧甲纤维素、淀粉、羟丙基淀粉、交联聚维酮中的一种以上的崩解剂。
9.一种口腔崩解剂的制造方法，其包括在主药中混合糖醇类粉末和糖醇类造粒物、并压缩成形至硬度为30N以上的工序。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述混合及压缩成形在非湿润或非加湿条件下进行。
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