CN112118831A

CN112118831A - 适用于活性药物成分的压片口香糖

Info

Publication number: CN112118831A
Application number: CN201980032268.4A
Authority: CN
Inventors: 赫勒·维托夫
Original assignee: Felting Pharmaceuticals
Current assignee: Felting Pharmaceuticals
Priority date: 2018-05-17
Filing date: 2019-05-15
Publication date: 2020-12-22
Anticipated expiration: 2039-05-15
Also published as: RU2770035C1; AU2019268497B2; AU2019268497A1; CA3097953C; JP2021524442A; MX2020012265A; EP3787604B1; WO2019219147A1; EP3787604C0; ES2951848T3; JP7214755B2; BR112020022379A2; KR20210013551A; CA3097953A1; EP3787604A1; CN112118831B

Abstract

本发明涉及适用于活性药物成分的压片口香糖，所述口香糖包含颗粒群，所述颗粒群包含a)直接可压(DC)糖醇颗粒、b)非直接可压(非DC)糖醇颗粒和c)含有胶基的颗粒，所述胶基包含按重量计至少5％的弹性体。

Description

适用于活性药物成分的压片口香糖

技术领域

本发明涉及适用于活性药物成分的压片口香糖(tableted chewing gum)。

背景技术

用于递送活性药物成分的经口片剂是本领域公知的。关于这样的片剂的一个挑战是许多这样的片剂对片剂的使用者吸引力较小。随着使用者越来越关注味道或口服不悦，这一挑战是巨大的，并且其影响这样的经口片剂的有效性和可用选择。该挑战特别地对于设计用于递送活性药物的经口片剂，并且特别是对于包含用于延迟或改变活性药物成分释放的化合物的片剂具有相关性，因为不悦则可延长。

发明内容

本发明涉及适用于活性药物成分的压片口香糖，所述口香糖包含颗粒群，所述颗粒群包含a)直接可压(directly compressible，DC)糖醇颗粒、b)非直接可压(non-directly compressible，非DC)糖醇颗粒和c)含有胶基的颗粒，所述胶基包含按重量计至少5％的弹性体。

根据本发明的压片口香糖以有吸引力的口感为特征，其中胶基，特别是胶基中存在的一定量的弹性体的组合提供了组合的令人印象深刻的味道和咀嚼印象，这与常规的DC糖醇不同。

特别地，本发明的一个优点可以是：通过可以促进诱导性唾液产生(inducedsaliva generation)的非DC糖醇与由于使用者在咀嚼过程中感受到的阻力也促进唾液产生的包含按重量计至少5％的弹性体的胶基之间的协同作用，获得了非常令人愉快的口感。这种组合的有效唾液产生还促进了口香糖的一部分的崩解，这又促进了口腔黏膜与来自部分崩解的口香糖的非DC糖醇的接触，从而也进一步促进了唾液产生。因此，非DC糖醇和含有胶基的颗粒二者对唾液产生具有直接贡献，并且由于口香糖一部分的崩解而具有间接贡献。在其中例如非DC糖醇和含有胶基的颗粒分开在不同的模块中的一些实施方案中，不含胶基的模块可以几乎完全崩解或被咀嚼到胶基中。

除了其他多个优点之外，本发明的口香糖还表现出令人印象深刻的初始咀嚼感，这是由于唾液产生由所应用的非DC糖醇促进的事实。

在胶基中相对较高比例的弹性体的具体使用可以有效地用于在时间和量方面改变活性成分的释放，并且弹性体还可以提供片剂的稳健结构，有利于将其咀嚼成包含水不溶性组分的黏合在一起的残余物(coherent residual)。一些活性成分可具有引起残余物崩解的风险，而弹性体可提高凝聚力并且补偿侵入性活性成分。

因此应注意，通过使用非DC糖醇改善了含有胶基的颗粒的初始黏合性，而且在本发明范围内还可以容易地获得关于质地、味道和口感的其他多个优点。这样的效果包括掩味、矫味剂突释(flavor burst)、甜度改善等。

在本发明范围内的其他有利应用包括将口香糖用于活性成分，例如活性药物成分，以及口腔护理，例如牙齿护理。因此，口香糖是与口腔护理相关的典型成分例如抗牙斑剂、增白剂、抗菌剂等的非常有吸引力的载体。在此应注意，口香糖的改善的流涎(salivation)效果对于可以原样用作相关活性成分的载体的口香糖完美地匹配，而且黏合在一起的残余物可以来自咀嚼开始并且可以随后用作磨料(abrasive)，即使在大多数口腔护理成分已经释放之后也是如此。

在本发明范围内的另一有利应用涉及营养剂(nutraceutical)。数种营养剂可以容易地由本发明的经口片剂运载和从中释放，而且提高的流涎效果还可以作为来自片剂基质以及来自在初始咀嚼期间与黏合在一起的残余物混合的营养剂的释放的有利促进剂。

在本发明的一个实施方案中，非DC糖醇颗粒在压片之前未被制粒。

因此，非DC糖醇颗粒作为未经制粒的颗粒提供。

关于一些相关糖醇例如赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇及其他糖醇的另外的更物理的理解是在其纯净形式下为非DC，这与上述定义不冲突。

这些通常以相关糖醇的非DC形式获得，如在本身不适合直接压制的糖醇颗粒的基础上未出于获得所谓的直接可压颗粒(DC)的目的而通过与其他糖醇或黏合剂制粒进行预处理的颗粒。这样的非DC糖醇颗粒通常可以由糖醇组成或至少包含非常大量的糖醇。因此，非DC糖醇颗粒可以是由糖醇组成的颗粒，所述糖醇在其纯净形式下为非直接可压的。当作为由所讨论的糖醇组成的颗粒提供时非直接可压的糖醇的实例包括赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、异麦芽酮糖醇(isomalt)等。

作为补充说明，与本发明相关的许多最相关的糖醇是以通过与另外化合物(通常是黏合剂)制粒获得的特别适应的DC级可用的那些糖醇。

因此，优选的非DC级糖醇可以包括纯糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，活性成分是营养剂。

在本文中，术语“营养剂”是指药物级且标准化的营养素。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含矫味剂，其量为按该口香糖的重量计1％至10％。

根据本发明的一个实施方案，口香糖包含矫味剂，其量为按该口香糖的重量计1％至6％，例如按该口香糖的重量计2％至6％。

在本发明的一些实施方案中，口香糖包含一种或更多种矫味剂，所述矫味剂选自精油、香精、提取物、粉末、酸、椰子、咖啡、巧克力、香草、葡萄柚(grape fruit)、橙、酸橙、薄荷醇、甘草、焦糖香气(caramel aroma)、蜜香、花生、核桃、腰果、榛子、杏仁、菠萝、草莓、覆盆子、苹果、梨、桃、杏、黑莓、樱桃、菠萝、李子香精(plum essence)、丁香油、月桂油、茴香、百里香、雪松叶油(cedar leaf oil)、肉豆蔻、肉桂、胡椒薄荷(peppermint)、冬青、留兰香、桉树、薄荷(mint)、或其任意组合。

在本发明的一个实施方案中，矫味剂是粉末矫味剂。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含含有所述颗粒群的至少一部分的第一模块，所述第一模块包含至少一部分矫味剂。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含含有所述颗粒群的至少一部分或含有第二颗粒群的第二模块，所述第二模块包含至少一部分矫味剂。

在本发明的一个实施方案中，口香糖被设计成在从咀嚼开始起的20秒内释放按重量计至少50％的矫味剂。

矫味剂的上述释放以每秒一次咀嚼的咀嚼速率适用。

在本发明的一个实施方案中，口香糖被设计成被咀嚼成包含水不溶性组分的黏合在一起的残余物。

在本发明的一个实施方案中，胶基包含按重量计至少10％的弹性体。

在本发明的一个实施方案中，弹性体选自苯乙烯-丁二烯橡胶(styrene-butadiene rubber，SBR)、丁基橡胶、聚异丁烯(PIB)、及其组合，并且胶基包含按重量计至少15％的弹性体。

在本发明的一个实施方案中，弹性体选自苯乙烯-丁二烯橡胶(SBR)、丁基橡胶、聚异丁烯(PIB)、及其组合，并且胶基包含按重量计15％至25％的弹性体。

在本发明的一个实施方案中，胶基包含按重量计至少15％的弹性体。

在本发明的一个实施方案中，胶基包含按重量计15％至25％的弹性体。

在本发明的一个实施方案中，胶基包含按重量计17％至23％的弹性体。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含按重量计至少1％的弹性体。

在本发明的一个实施方案中，弹性体选自苯乙烯-丁二烯橡胶(SBR)、丁基橡胶、聚异丁烯(PIB)、及其组合。

所应用的弹性体在本发明的范围内还可以包括聚乙酸乙烯酯(PVA)。在本领域内公知的是，PVA可以用作弹性体或用作树脂两种情况。PVA的应用通常取决于PVA的分子量。在本发明内，当平均分子量高于50000g/mol或更高的平均分子量(Mw)时，PVA可以用作弹性体。

相反，在本发明中，当平均分子量(Mw)低于50000g/mol时，PVA可以用作树脂。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含第一模块和第二模块。第一模块可以例如包含a)DC糖醇颗粒和b)非DC糖醇颗粒。第二模块可以包含c)含有胶基的颗粒。

在本发明的一个有利的实施方案中，所述颗粒群被压片成第一模块并且与被压片成第二模块的第二颗粒群组合。

在本发明的一个实施方案中，所述颗粒群被压片成第一模块并且与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中第二模块的组成不同于第一模块。

在本发明的一个实施方案中，所述颗粒群被压片成第一模块并且与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中第二模块不包含非DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，所述颗粒群被压片成第一模块并且与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中第二模块是口崩片(oral disintegrating tablet，ODT)。

在本发明的一个有利的实施方案中，a)和b)包含在第一模块中并且c)包含在第二模块中。

因此，口香糖包含第一模块和第二模块，第一模块包含a)DC糖醇颗粒和b)非DC糖醇颗粒，第二模块包含c)含有胶基的颗粒。

在本发明的一个有利实施方案中，a)和b)被压片成第一模块并且c)被压片成第二模块，其中第一模块不含胶基。

因此，a)DC糖醇颗粒和b)非DC糖醇颗粒被压片成第一、不含胶基的模块，而c)含有胶基的颗粒被压片成第二模块。第二模块可以包含或可以不包含DC糖醇颗粒和/或非DC糖醇颗粒。

在本发明的一个有利实施方案中，a)和b)被压片成第一模块并且c)被压片成第二模块。

在本发明的一个实施方案中，含有胶基的颗粒的平均颗粒尺寸为至少400μm，例如400μm至1400μm。

根据本发明的一个实施方案，含有胶基的颗粒由胶基组成。当含有胶基的颗粒由胶基组成时，其平均颗粒尺寸通常为800μm至1400μm。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含按重量计至少20％的胶基。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含按重量计至少30％的胶基。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含按重量计20％至60％的胶基。

在本发明的一个实施方案中，胶基包含按重量计至少5％的树脂。

根据本发明的一个有利的实施方案，胶基包含按重量计至少10％的树脂，例如按重量计至少15％的树脂，例如按重量计至少20％的树脂。

根据本发明的另一个有利的实施方案，胶基包含按重量计至少30％的树脂，例如按重量计至少40％的树脂，例如按重量计至少45％的树脂。

在一个有利的实施方案中，树脂的含量为按胶基的重量计40％至60％。

在本发明的一个实施方案中，胶树脂选自天然树脂和/或合成树脂，包括低分子量聚乙酸乙烯酯(PVA)。

在本发明的一个实施方案中，含有胶基的颗粒包含按重量计20％至99.9％的量的胶基。

在本发明的一个实施方案中，含有胶基的颗粒由胶基组成。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含：

-按口香糖的重量计1％至15％的弹性体，

-按口香糖的重量计5％至35％的天然和/或合成树脂，

-按口香糖的重量计5％至30％的不同于弹性体和树脂的水不溶性组分，以及

-按口香糖的重量计50％至89％的水溶性组分，例如糖醇。

按口香糖的重量计5％至30％的不同于弹性体和树脂的水不溶性组分例如包括柔软剂和填充剂。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含按口香糖的重量计30％至89％的水溶性组分，例如糖醇。

在本发明的一个实施方案中，a)和b)包含在第一模块中并且c)包含在第二模块中，其中c)含有胶基的颗粒包含：

-按口香糖的重量计1％至15％的弹性体，

-按口香糖的重量计5％至35％的天然和/或合成树脂，

-按口香糖的重量计20％至89％的水溶性组分，例如糖醇。

在另一个实施方案中，a)和b)包含在第一模块中并且c)包含在第二模块中，其中c)含有胶基的颗粒包含，其中第二模块包含按口香糖的重量计50％至89％的水溶性组分，例如糖醇。

因此，在非DC糖醇颗粒由于较低的机械强度而用作崩解促进剂与还与可提供另外机械强度从而作为载体模块的第二模块组合用作流涎促进剂之间存在协同作用。当第二模块通过还为口香糖提供了机械强度的高含量DC糖醇和含有胶基的颗粒而有助于吸引人的口感时，这尤其有利。因此，有利的崩解当然是指不包含胶基的模块，但是其也可以指具有含有胶基的颗粒群的模块，因为这些含有胶基的颗粒最初可以保持在糖醇基质中，其需要在最初咀嚼的过程中非常快速崩解和溶解。

上述实施方案的一个优点可以是第二模块可以具有更高的机械强度，例如通过包含例如非常大量的直接可压成分(例如DC糖醇)和含有胶基的颗粒的不同组合物。

上述实施方案的另一个优点可以是第二模块可对于例如活性成分具有更高的装载能力，这部分归因于可通过大量直接可压成分(例如DC糖醇)和含有胶基的颗粒实现的更高可获得机械强度。

因此，在一个实施方案中，a)和b)包含在第一模块中且c)包含在第二模块中，并且c)含有胶基的颗粒包含。第一模块可以在第二模块之前压片，或者反之亦然。含有胶基的颗粒包含在第二模块中。作为替代地，含有胶基的颗粒可以包含在第一模块中或者包含在第一模块和第二模块两者中。在一些实施方案中，口香糖可以包含一个或更多个另外的模块。当胶基存在于一个模块中时，包含胶基的模块优选首先压片。另外的模块也可包含含有胶基的颗粒或不含胶基。

在本发明的一个实施方案中，经口口香糖包含至少两个模块。在本发明的上下文中，在与口香糖相比不容忽视的意义上，模块是指已经被压制成与口香糖的尺寸可比较的体积的一组颗粒。因此，包含两个或更多个模块的口香糖将具有各自与完整口香糖的体积可比较的模块尺寸。在本文中“可比较的”是指模块不应理解为小颗粒，并且模块应至少大于完整口香糖体积的1/20，优选大于完整口香糖体积的1/10。

模块通常可以由多个压制颗粒聚集而成，并且具有大于0.2克且小于10克的重量。

在本发明的一个实施方案中，模块被定义为被压制在一起以形成聚集颗粒模块的多个颗粒。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含多个口香糖模块。在本文中，应用例如两个模块是特别有利的，因为使用非DC糖醇在性质上可导致口香糖或者至少非DC糖醇所在的模块更脆弱。换句话说，非DC糖醇可以主要存在于一个模块中，从而优化来自该模块和口香糖本身的期望的流涎和感官体验，而另一模块可以用作支持物，以确保获得完整口香糖的期望稳定性和脆碎度。

根据本发明的一个实施方案，口香糖具有两个模块。任选地，可以在两个模块周围施加涂层以形成最终口香糖。

上面描述了使用两个模块的优点，但是还应注意的是，当应用性质非常不同的层时，也可以获得这种效果。这样的应用可以例如包括使用胶模块和非胶模块，其中非胶模块包含非DC糖醇颗粒。以这种方式，非胶层可以释放有利的非DC糖醇，并且胶层不仅可以如上所述稳定口香糖，而且还可以在特别是初始释放期间与非DC糖醇相互作用以建立非常令人愉快且令人印象深刻的初始咀嚼阶段。这包括提高唾液和水分体验。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含具有第一组成的第一模块和具有第二组成的第二模块，其中第一组成不同于第二组成。

在本发明的一个实施方案中，a)和b)包含在第一模块中并且c)包含在第二模块中，其中第二模块不含非DC糖醇。

在一个实施方案中，第二模块包含大量的DC糖醇，例如与第一模块相比更大的量。例如，第二模块可包含按重量计至少30％的DC糖醇，例如按重量计至少50％的DC糖醇，例如按重量计至少70％的DC糖醇。在一个示例性实施方案中，第二模块可包含按重量计50％至99.9％的糖醇，例如按重量计70％至99％的糖醇。

DC糖醇的量可以取决于口香糖中应用的活性成分的类型和量以及口香糖中使用的胶基的量。

在本发明的一个实施方案中，第二模块在第一模块之前压片。

在本发明的一个实施方案中，非DC颗粒为口香糖提供了多个离散的非DC区域，其中非DC区域均匀地分布在口香糖中或口香糖的至少一个模块中。

上述实施方案的一个优点可以是，非DC区域的均匀分布例如由于来自非DC糖醇颗粒的较低机械强度贡献而促进了模块在咀嚼时有效崩解，从而促进了由咀嚼形成的所得咀嚼碎片与唾液有效接触，又提高了口香糖的模块或一部分的溶解。另外，非DC区域的均匀分布促进了大量具有非DC糖醇的咀嚼碎片，其又有效地促进流涎。因此，在非DC糖醇颗粒由于较低的机械强度而用作崩解促进剂与还与均匀分布组合用作流涎促进剂之间存在协同作用，以促进咀嚼时咀嚼碎片在口腔中的有效分散。

在本发明的一个实施方案中，非DC颗粒为口香糖提供了多个离散的非DC区域，其中非DC区域均匀地分布在口香糖的不含胶基的模块中。

在本发明的一个实施方案中，非DC颗粒为口香糖提供了多个离散的非DC区域。

在本发明的一个实施方案中，一系列至少10个所述口香糖各自包含不含胶基的模块，该不含胶基的模块以相对标准偏差(relative standard deviation，RSD)低于10％变化的量包含所述非DC糖醇颗粒。

上述实施方案的一个优点可以是，可以得到在口香糖的不含胶基的模块之间非DC糖醇的量变化很小的均匀产品。因此，由口香糖的不含胶基的模块中非DC区域提供的功能可具有小的口香糖间变化。

应注意，提及口香糖的RSD和序列时通常是指一个生产线的口香糖系列。

此外，口香糖的不含胶基的模块之间非DC糖醇的RSD是由非DC糖醇颗粒提供的非DC区域的均匀分布程度的一个度量。因此，一系列至少10个口香糖中RSD低于10％指示由非DC糖醇颗粒提供的非DC区域均匀分布。具有均匀分布的非DC区域有助于高流涎，因为非DC区域在咀嚼口香糖且导致口香糖崩解之后有效地分布在口中。

在本发明的一个实施方案中，一系列至少10个所述口香糖包含不含胶基的模块，其以相对标准偏差(RSD)低于5％变化的量包含所述非DC糖醇颗粒。

已经建立了将非DC糖醇配给成用于大量片剂的组合物的有利方法，其有利于一系列口香糖中非DC糖醇的精确配给。这意味着可以大规模生产包含非DC糖醇的口香糖，从而改善关于口香糖中非DC区域分布的结果且从而改善一系列中口香糖的不含胶基的模块之间的RSD。

如本文所用，术语RSD是相对标准偏差的缩写，其在本领域内用于指示口香糖的不含胶基的模块的系列中非DC糖醇含量的均匀性。可以对一系列中10个口香糖的阵列进行分析，其中测量所讨论的非DC糖醇的含量。根据这些值，可以通过以下标准公式计算RSD：RSD＝(阵列X的标准偏差)*100％/(阵列X的平均值)。

在一些情况下，间接测量非DC糖醇颗粒的量的RSD可能是最方便的。例如，另一种成分的RSD可以用作非DC糖醇颗粒的量的指标，因为分离会影响所讨论的口香糖或模块的整体组成。

当试图获得非DC区域的高度均匀分布时，混合不充分可导致分布不均匀，例如口香糖某些部分内颗粒的不希望的团聚。另外，即使将成分非常充分地混合，混合物从混合到压片机的不良处理也可导致分离。例如，较小的颗粒通常可分离到容器的底部，从而导致不同口香糖的颗粒分布不同。特别是当不同的成分具有不同的颗粒尺寸时，例如如果非DC糖醇颗粒与其他成分相比具有更大的颗粒尺寸，分离可导致不同口香糖中非DC糖醇的含量不同。然而，另一方面是，甚至将充分混合的组合物储存太长时间也可导致分离。

另一方面，已经获得了口香糖的至少一个模块中非DC区域的均匀分布的量度可以是一系列至少10个口香糖关于非DC糖醇含量具有低于10％的相对标准偏差(RSD)。

应当指出的是，本文所用的术语分离是技术人员已知的，是指混合物根据相似性(通常是尺寸)的分离。在本文中，当处理包含尺寸非常不同的颗粒的混合物例如在料斗中以保持组合物并通过进料机构将组合物进料到模腔中时，这可以是个问题。

特别地，当口香糖中包含活性成分时，这些活性成分的含量具有低RSD是非常期望的。

在本发明的一个实施方案中，非DC颗粒为口香糖提供多个离散的非DC区域，其中非DC区域均质地分布在口香糖中或口香糖的至少一个模块中。

上述实施方案的一个优点可以是，非DC区域的均质分布例如由于来自非DC糖醇颗粒的较低机械强度贡献而促进了模块在咀嚼时有效崩解，从而促进了由咀嚼形成的所得咀嚼碎片与唾液有效接触，又提高了口香糖的模块或一部分的溶解。而且，非DC区域的均质分布促进了大量具有非DC糖醇的咀嚼碎片，其又有效地促进流涎。因此，在非DC糖醇颗粒由于较低的机械强度而用作崩解促进剂与还与均质分布组合用作流涎促进剂之间存在协同作用，以促进咀嚼时咀嚼碎片在口腔中有效分散。

在本发明的一个实施方案中，非DC颗粒为口香糖提供多个离散的非DC区域，其中非DC区域均质地分布在口香糖的不含胶基的模块中。

在本发明的一个实施方案中，按重量计至少20％的非DC糖醇颗粒的颗粒尺寸大于500μm。

在本发明的一个实施方案中，按重量计至少30％的非DC糖醇颗粒的颗粒尺寸大于500μm。

在本发明的一个实施方案中，按重量计至少40％的非DC糖醇颗粒的颗粒尺寸大于500μm。

令发明人惊讶的是，发现较大的非DC糖醇颗粒根据本发明是特别有益的。特别地，发现较大的非DC糖醇颗粒导致诱导性唾液产生，例如与较小的非DC颗粒相比产生的唾液的总重量更高。另外，与较小的非DC颗粒相比，可以提高感知到的流口水效果。这些发现是发明人未预料到的。

在本发明的一个实施方案中，所述颗粒群的按重量计至少10％的颗粒尺寸小于250μm，并且其中所述颗粒群的按重量计至少30％的颗粒尺寸大于500μm。

在本发明的一个实施方案中，按重量计至少10％的非DC糖醇颗粒的颗粒尺寸小于250μm。

在本发明的一个实施方案中，按重量计至少5％的非DC糖醇颗粒的颗粒尺寸小于250μm。

根据本发明的一个实施方案，颗粒群具有半峰全宽(full width at halfmaximum，FWHM)为至少100μm的颗粒尺寸分布。

特别是当颗粒群具有宽颗粒尺寸分布时，发明人感到惊讶的是，可以实现非DC区域的均匀分布。通常来说，当具有宽颗粒尺寸分布时，例如当具有10％分位数至90％分位数大于平均值的30％的宽度时，相关组合物被认为易于分离。然而，根据本发明的一个实施方案，非DC区域在口香糖的至少一个模块中均匀地分布，并且一系列至少10个口香糖之间非DC糖醇颗粒的量可保持低于10％的相对标准偏差(RSD)。

根据本发明的一个实施方案，非DC糖醇颗粒的平均非DC糖醇颗粒尺寸比DC糖醇颗粒的平均DC颗粒尺寸大至少50μm。

在本发明的一个实施方案中，非DC糖醇颗粒选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、及其组合的非DC颗粒。

上述实施方案的一个优点可以是获得了期望的诱导性唾液产生。

根据本发明的一个实施方案，非DC糖醇颗粒由选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、及其组合的糖醇组成。

在本发明的一个实施方案中，非DC糖醇颗粒选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、及其组合的非DC颗粒。

在本发明的一个实施方案中，非DC糖醇颗粒选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、及其组合的非DC颗粒。

上述实施方案的一个优点可以是获得了期望的诱导性唾液产生。另外，当期望清凉感时，使非DC糖醇颗粒包含赤藓糖醇、木糖醇、或其组合、或由它们组成是有利的。

在本发明的一个实施方案中，非DC糖醇颗粒是非DC赤藓糖醇颗粒。

上述实施方案的一个优点可以是获得了期望的诱导性唾液产生以及清凉感。

在本发明的一个实施方案中，非DC糖醇颗粒是非DC木糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，非DC糖醇颗粒是非DC异麦芽酮糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含按该口香糖的重量计至少10％的量的所述非DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，片剂包含按该片剂的重量计至少20％的量的所述非DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，片剂包含按该片剂的重量计至少30％的量的所述非DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，第一模块包含按第一模块的重量计至少30％的量的所述非DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，第一模块包含按第一模块的重量计至少40％的量的所述非DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，DC糖醇颗粒包含选自以下的糖醇：山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、及其组合的DC颗粒。

山梨糖醇是糖醇的一个实例，其当作为由山梨糖醇组成的颗粒(即以其纯净形式)提供时被认为是DC级。另一方面，数种其他糖醇在将其作为由特定糖醇组成的颗粒提供时被认为是非DC级。因此，通常将这样的非DC糖醇加工成DC级糖醇，例如通过将其与例如黏合剂制粒。

商业级DC糖醇的实例包括：作为例如来自Roquette的

P 300DC提供的山梨糖醇颗粒、作为例如来自Roquette的

300DC或Pearlitol 200SD提供的甘露糖醇颗粒、作为例如

P 300DC提供的麦芽糖醇、作为例如来自Dupont的Xylitab 200或

200DC提供的木糖醇。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含按该口香糖的重量计至少10％的量的所述DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，片剂包含按该片剂的重量计至少20％的量的所述DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，片剂包含按该片剂的重量计至少30％的量的所述DC糖醇颗粒。

根据本发明的一个实施方案，所述颗粒群包含按重量计至少10％的量的DC糖醇颗粒。

根据本发明的一个实施方案，第一模块包含按重量计至少10％的量的DC糖醇颗粒。

根据本发明的一个实施方案，第一模块包含按第一模块的重量计至少10％的量的所述DC糖醇颗粒。

根据本发明的一个实施方案，第一模块包含按第一模块的重量计至少30％的量的所述DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，第二模块包含按第二模块的重量计至少30％的量的DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，第二模块包含按第二模块的重量计至少50％的量的DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，第二模块包含按第二模块的重量计至少70％的量的DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，第二模块包含按第二模块的重量计至少90％的量的DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，第二模块中的DC糖醇颗粒选自山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、及其组合的DC颗粒。

在本发明的一个实施方案中，口香糖的脆碎度小于3％，例如小于2.5％，例如小于2％，例如小于1.5％，例如小于1.0％，其中脆碎度通过使用来自Pharma Test的药物脆碎度测试仪PTF 10E根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.测量。

上述实施方案的一个优点可以是获得了具有相对较高的机械稳定性的口香糖，而同时具有本发明的期望的口感。

根据本发明的一个实施方案，口香糖的脆碎度为0.2％至3％，例如0.2％至2％，其中脆碎度通过使用来自Pharma Test的药物脆碎度测试仪PTF 10E根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.测量。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含按该口香糖的重量计0.1％至6％的量的除形成DC糖醇颗粒的一部分的黏合剂以外的一种或更多种黏合剂。

合适的黏合剂包括单独或组合的阿拉伯胶、甲基纤维素、液体葡萄糖、黄蓍胶、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、淀粉、羟丙基纤维素(HPC)、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、藻酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、麦芽糊精(MD)；纤维素、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、共聚维酮或微晶纤维素(MCC)。

根据本发明的一个实施方案，一种或更多种黏合剂包含一种或更多种纤维素黏合剂。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种黏合剂包含微晶纤维素(MCC)、羟丙基纤维素(HPC)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)或其任意组合。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含羟丙基纤维素(HPC)黏合剂，其量为按该口香糖的重量计0.1％至6％，例如按该口香糖的重量计0.1％至5％、例如0.1％至4％、例如0.1％至3％、例如0.1％至2％。

HPC可以用作特别有吸引力的黏合剂。因此，该黏合剂与其他公知的黏合剂(例如羧甲基纤维素CMC)相比在与非DC糖醇(例如赤藓糖醇)一起使用时表现出有利的感官体验。特别地，按口香糖的重量计低于4％，例如按口香糖的重量计0.1％至3％、例如0.1％至2％的HPC的使用水平是有利的。

在本发明的一个实施方案中，非DC糖醇颗粒是未经制粒的颗粒，并且一种或更多种黏合剂作为片剂中的单独组分存在。

在本发明的一个实施方案中，非DC糖醇颗粒是由糖醇组成的颗粒，并且该颗粒未与作为单独组分存在于片剂中的一种或更多种黏合剂一起预制粒。

应注意，即使当施加固定压力压片力时，黏合剂作为与非DC糖醇颗粒分离的颗粒使用也不会损害有利的感官特性，而黏合剂与糖醇制粒明显降低了期望的感官特性。

高强度人造甜味剂也可单独使用或与上述甜味剂组合使用。优选的高强度甜味剂包括但不限于单独或组合的三氯蔗糖(sucralose)、阿司帕坦(aspartame)、安赛蜜(acesulfame)的盐、阿力甜(alitame)、糖精(saccharin)及其盐、环拉酸(cyclamic acid)及其盐、甘草甜素(glycyrrhizin)、二氢查耳酮(dihydrochalcone)、索马甜(thaumatin)、莫内林(monellin)、甜菊苷(stevioside)(天然强度甜味剂)等。为了提供更持久的甜味和口味感觉，可期望包封或以其他方式控制至少一部分人造甜味剂的释放。例如湿法制粒、蜡制粒、喷雾干燥、喷雾冷却、流化床包衣、保存、在酵母细胞中的包封和纤维挤出的技术可用于实现期望的释放特性。也可使用另一片剂组分(例如树脂化合物)来提供甜味剂的包封。

人造甜味剂的使用水平变化很大，并且取决于例如甜味剂的效力、释放速率、产品的期望甜度、所用矫味剂的水平和类型以及成本考虑的因素。因此，人造甜味剂的活性水平可以是按重量计约0.001％至约8％(优选按重量计约0.02％至约8％)而不同。当包含用于包封的载体时，包封的甜味剂的使用水平将成比例地更高。糖和/或非糖甜味剂的组合可用于口香糖制剂中。

在本发明的一个实施方案中，片剂中所述非DC糖醇颗粒与所述DC糖醇颗粒的重量比为0.2至1.2。

在本发明的一个实施方案中，片剂中所述非DC糖醇颗粒与所述DC糖醇颗粒的重量比为0.3至1.0。

在本发明的一个实施方案中，口香糖中所述非DC糖醇颗粒与所述DC糖醇颗粒的重量比为0.3至1.2，例如0.5至1.2，例如0.7至1.1。

根据本发明的一个实施方案，已证明非DC糖醇颗粒与DC糖醇颗粒的重量比在以下方面是重要的：必须存在相对大量的非DC糖醇颗粒以获得通过本发明获得的口感和味道。然而，这种味道和口感也在于DC糖醇颗粒。这样的DC糖醇颗粒的一个实例是DC级木糖醇，其与非DC糖醇颗粒一起可以提供独特并且对受试小组非常有吸引力的口感。

如上所述，已证明非DC糖醇颗粒与DC糖醇颗粒的重量比对于使用者体验到的直接感觉和口感而言是重要的，而且其还解决了在初始咀嚼过程中DC糖醇颗粒破碎时与口感相关的挑战。当口香糖为其未经咀嚼形式时，口香糖的机械稳定性是非常期望的，但是由于口香糖的使用者不喜欢由DC糖醇的小的硬压碎块引起的沙质口感的事实，当咀嚼口香糖时，口香糖的一部分的快速崩解和溶解是期望的。使用非常大量的非DC糖醇颗粒会促进初始咀嚼之后口香糖一部分的感知的快速溶解和崩解。

根据本发明的一个实施方案，口香糖中所述非DC糖醇颗粒与所述DC糖醇颗粒的重量比大于0.3，例如大于0.5，例如大于0.7。

根据本发明的一个实施方案，口香糖中所述非DC糖醇颗粒与所述DC糖醇颗粒的重量比小于1.2，例如小于1.1。

非DC糖醇颗粒与DC糖醇颗粒的重量比出于获得有利的味道和口感的目的而是重要的。通过具有该重量比的上限，咀嚼者当开始咀嚼片剂时还也将体验到期望的压碎感，所述压碎通过使用大量的DC糖醇颗粒和非DC糖醇颗粒获得。

根据本发明的一个实施方案，口香糖包含大于0.3克的量的非DC糖醇颗粒。

根据本发明的一个实施方案，口香糖中包含的非DC糖醇颗粒的重量大于大于0.4克，例如大于0.5克，例如大于0.6克，例如大于0.7克，例如大于0.8克，例如大于0.9克，例如大于1.0克。

根据本发明的另一个实施方案，非DC糖醇颗粒的量相对较高。其当考虑到在常规意义上非DC糖醇被视为对压制没有吸引力时特别高，但是与少量或相同量的DC糖醇相比，使用者感觉到的口感和流涎显著改善。

根据本发明的一个实施方案，口香糖包含小于3.0克、例如小于2.0克、例如小于1.5克的量的非DC糖醇颗粒。

在本发明的一个实施方案中，其中口香糖的重量为0.5至4.0克。

在本发明的一个实施方案中，所述口香糖与不含非DC糖醇颗粒的口香糖相比在咀嚼时诱导唾液产生。

在本发明的一个实施方案中，所述口香糖与其中离散区域基于DC糖醇颗粒的口香糖相比在咀嚼时诱导唾液产生。

在本发明的一个实施方案中，口香糖在从咀嚼开始起的30秒内每10秒产生超过1.0mL的唾液。

在本发明的一个实施方案中，口香糖在从咀嚼开始起30到90秒的时间段内每10秒产生超过0.5mL的唾液。

在本发明的一个实施方案中，口香糖在从咀嚼开始起90到180秒的时间段内每10秒产生超过0.2mL的唾液。

在本发明的一个实施方案中，口香糖在从咀嚼开始起180到300秒的时间段内每10秒产生超过0.2mL的唾液。

在本发明的一个实施方案中，片剂还包含至少一种黏度调节剂。

在本发明的一个实施方案中，至少一种黏度调节剂选自：藻酸钠、果胶、卡拉胶、黄原胶、阿拉伯胶及其混合物。

在本发明的一个实施方案中，片剂还包含至少一种在水合时形成具有正表面电荷的凝胶的增黏剂(viscolising agent)，以及至少一种在水合时形成具有负表面电荷的凝胶的增黏剂。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含矫味剂。

矫味剂的量可以例如为按口香糖的重量计0.1％至约10％，例如按片剂的重量计0.1％至约6％。

可用的矫味剂包括杏仁、杏仁香甜酒(almond amaretto)、苹果、巴伐利亚奶油(Bavarian cream)、黑樱桃、黑芝麻、蓝莓、红糖、泡泡糖(bubblegum)、奶油糖果(butterscotch)、卡布奇诺、焦糖、焦糖卡布奇诺、奶酪蛋糕(全麦面包皮(graham crust))、辣椒、肉桂redhots、棉花糖、马戏团棉花糖(circus cotton candy)、丁香、椰子、咖啡、透明咖啡(clear coffee)、双巧克力、能量牛(energy cow)、姜、谷氨酸盐、全麦饼干、葡萄汁、青苹果、夏威夷宾治(Hawaiian punch)、蜂蜜、牙买加朗姆酒(Jamaican rum)、波本威士忌(Kentucky bourbon)、猕猴桃、koolada、柠檬、柠檬莱姆(lemon lime)、烟草、枫糖浆、马拉斯奇诺樱桃(maraschino cherry)、药蜀葵(marshmallow)、薄荷醇、牛奶巧克力、摩卡(mocha)、激浪(Mountain Dew)、花生酱、山核桃、薄荷、覆盆子、香蕉、熟香蕉、根汁汽水(root beer)、RY 4、留兰香、草莓、甜奶油、甜挞(sweet tart)、甜味剂、烤杏仁、烟草、烟草混合物、香草豆冰淇淋、香草杯型蛋糕、香草漩涡(vanilla swirl)、香草素、华夫饼(waffle)、比利时华夫饼、西瓜、搅打奶油(whipped cream)、白巧克力、冬青、苦杏酒(amaretto)、香蕉奶油、黑胡桃、黑莓、黄油、黄油朗姆酒(butter rum)、樱桃、榛仁巧克力、肉桂卷、可乐、薄荷酒(creme de menthe)、蛋酒、英式太妃糖(English toffee)、番石榴、柠檬水、欧亚甘草、枫浆(maple)、薄荷巧克力片、橙味奶油、桃、椰林飘香(pina colada)、菠萝、李子、石榴、果仁奶油(pralines and cream)、红色甘草、盐水太妃糖(salt watertafly)、草莓香蕉、草莓猕猴桃、热带风情(tropical punch)、什锦水果(tutti frutti)、香草、或其任意组合。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含活性成分。

根据本发明的一个实施方案，活性成分包含在颗粒群中。

在本发明的一个实施方案中，片剂包含活性成分与脂肪酸、例如油酸之间的亲脂性缔合。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含活性药物成分。

根据本发明的一个实施方案，活性药物成分包含在颗粒群中。

在本发明的一个实施方案中，片剂包含自乳化系统，所述自乳化系统在经口施用之后与唾液水合时形成乳剂。

由于某些活性成分在生理流体中的溶解度较差，以使活性成分在与体内生理流体混合之后增溶以促进生物吸收的形式具有高剂量的某些活性成分是未满足的需求。为了克服低的经口生物利用度，已经开发了多种基于脂质的药物递送系统和自乳化系统。已经证明基于脂质的递送系统和特别地自乳化药物递送系统(self-emulsifying drug deliverysystem，SEDDS)提高了许多不溶性活性成分的溶解度、溶出和生物利用度。然而，基于脂质的递送系统和SEDDS递送系统受到必须溶解在载剂组合物中的活性成分负载量极大限制。使用助溶剂获得了更高浓度的活性成分，其在特定情况下能够实现多至30％的负荷。

认为在配制具有SEDDS的经口片剂时会遇到特别的挑战。例如，可能在获得避免了变化并且可获得安全且方便的递送的均质混合物时会遇到挑战。另外，无需损害为使用者提供方便的经口片剂的一般制剂，而如果不采取预防措施例如在需要高负荷活性成分的情况下通常会损害。

特别是对于SEDDS，本发明的制剂可以提供一些明显的益处，允许活性成分的更高负荷，并且同时还提供了使用过程中制剂的改善的感官特性。还存在其他优点。

重要的是，发现SEDDS或至少自乳化剂的存在与提高的唾液产生协同作用。虽然发现提高的唾液产生使某些活性成分分散并且向例如黏膜表面分配更高负荷的活性成分，但发现SEDDS或至少自乳化剂的存在进一步提高通过口腔表面对这些活性成分的摄取。因此，根据本发明的SEDDS或至少自乳化剂的存在与提高的唾液产生之间的协同使发明人感到惊讶。在一些实施方案中，提高的唾液产生可导致活性成分对黏膜表面的暴露更高。SEDDS的存在可有助于提高来自该唾液的活性成分对黏膜的亲和力。特别地，SEDDS使具有高活性成分负荷的潜力进一步有助于与改善的唾液产生组合的根据本发明的片剂的协同作用。

在本文中，SEDDS是包含油相、表面活性剂和任选地助表面活性剂的固体或液体剂型，其特征主要在于所述剂型可以在口腔中或在环境温度(通常指体温，即37℃)下自发形成水包油型乳剂。当SEDDS进入口腔时，其最初自乳化成乳剂滴并迅速分散在整个口腔中，从而降低由活性成分与口腔黏膜直接接触而引起的刺激，并且因此有助于活性成分掩味。在口腔中，乳剂微粒的结构将被改变或破坏。所得的微米或纳米水平的微粒可以渗透到例如口腔的黏膜中，并且吸收的油滴进入血液循环，从而显著改善活性成分的生物利用度。

在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种乳化剂和一种或更多种油载体。

在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种乳化剂、一种或更多种油载体和一种或更多种增溶剂。

在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种乳化剂、一种或更多种油载剂、一种或更多种增溶剂和一种或更多种溶剂。

在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种乳化剂和一种或更多种溶剂。

在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种具有乳化和增溶两种性能的乳化剂。

在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种兼作为乳化剂和载体的乳化剂。

在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种兼作为乳化剂、载体和增溶剂的乳化剂。

在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种脂肪酸、一种或更多种甘油、一种或更多种蜡、一种或更多种类黄酮和一种或更多种萜烯。

在本发明的一个实施方案中，自乳化系统包含一种或更多种HLB值大于6、优选为8至18的乳化剂。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种乳化剂选自：PEG-35蓖麻油、PEG-6油酰甘油酯、PEG-6亚油酰甘油酯、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(60)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(80)脱水山梨糖醇单油酸酯、月桂酰聚氧-32甘油酯、硬脂酰聚氧-32甘油酯、聚氧-32硬脂酸酯、单月桂酸丙二醇酯、二月桂酸丙二醇酯，及其混合物和组合。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种乳化剂包含PEG-35蓖麻油。

在本发明的一个实施方案中，油载体选自：天然脂肪酸；辛酸(C8)和癸酸(C10)的中链甘油三酯；辛酸(C8)和癸酸(C10)的丙二醇酯；主要是亚油酸(C18:2)和油酸(C18:1)的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；18:1顺式-9脂肪酸；天然脂肪酸；油酸(C18:1)的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，及其混合物和组合。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种溶剂选自：聚甘油基-3二油酸酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、二乙二醇单乙醚，及其混合物和组合。

在本发明的一个实施方案中，油载体选自：玉米油、Labrafac lipophile WL1349、Labrafac PG、Maisine CC、油酸、橄榄油、Peceol，及其混合物和组合。

在本发明的一个实施方案中，一种或更多种增溶剂选自：月桂酰聚氧-32甘油酯；硬脂酰聚氧-32甘油酯；聚氧-32硬脂酸酯；环氧乙烷(80)和环氧丙烷(27)的合成共聚物；聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；α-、β-或γ环糊精及其衍生物；豌豆蛋白质(球蛋白、白蛋白、谷蛋白)；及其混合物和组合。

在本发明的一个实施方案中，其中片剂包含活性药物成分和自乳化系统，所述自乳化系统在经口施用之后与唾液水合时形成乳剂。

在本发明的一个实施方案中，片剂包含尼古丁和自乳化系统，所述自乳化系统在经口施用之后与唾液水合时形成乳剂。

在本发明的一个实施方案中，经口片剂基本上由天然存在的成分组成。

在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含天然高强度甜味剂，例如甜菊苷。在本发明的一个实施方案中，经口片剂包含甜菊苷和木糖醇。

在本发明的一个实施方案中，颗粒群包含含有胶基的颗粒，并且其中口香糖被设计成被咀嚼成包含水不溶性组分的黏合在一起的残余物。

在本文中，胶的应用可以引起活性成分释放的延迟，并且这当在咀嚼期间活性药物成分从口香糖中释放时可以又促进活性药物成分的口含和上咽喉吸收。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含含有胶基的颗粒，并且其中胶基包含按重量计至少5％的弹性体。

胶基中相对较高比例的弹性体的具体使用可以有效地用于在时间和量方面改变活性成分的释放，并且弹性体还可以为片剂提供稳健结构，有利于将其咀嚼成包含水不溶性组分的黏合在一起的残余物。一些活性成分可具有引起残余物崩解的风险，而弹性体可提高凝聚力并且补偿侵入性活性成分。

在本发明的一个实施方案中，口香糖的模块之一不含胶基。

在本发明的一个实施方案中，口香糖用于活性成分的口含吸收。

此外，本发明涉及包含颗粒群的片剂形式的医疗装置(medical device)，所述颗粒群包含a)直接可压(DC)糖醇颗粒、b)非直接可压(非DC)糖醇颗粒和c)含有胶基的颗粒，所述医疗装置用于减轻或治疗口干燥症(xerostomia)。

此外，本发明涉及包含颗粒群的片剂形式，所述颗粒群包含a)直接可压(DC)糖醇颗粒、b)非直接可压(非DC)糖醇颗粒和c)含有胶基的颗粒，医疗装置用于治疗或减轻吞咽困难。

此外，本发明涉及适用于活性药物成分的压片口香糖，所述口香糖包含：包含在第一模块中的a)直接可压(DC)糖醇颗粒和b)非直接可压(非DC)糖醇颗粒，以及包含在第二模块中的c)含有胶基的颗粒，所述第一模块被设计成在咀嚼20秒内转变成液体。

此外，本发明涉及适用于活性药物成分的压片口香糖，所述口香糖包含：包含在第一模块中的a)直接可压(DC)糖醇颗粒和b)非直接可压(非DC)糖醇颗粒，以及包含在第二模块中的c)含有胶基的颗粒，所述第一模块被设计成在咀嚼20秒内溶解。

此外，本发明涉及适用于递送活性药物成分的方法，所述方法包括以下步骤：

i)提供包含颗粒群的压片口香糖，所述颗粒群包含a)直接可压(DC)糖醇颗粒、b)非直接可压(非DC)糖醇颗粒和c)含有胶基的颗粒，所述胶基包含按重量计至少5％的弹性体；以及

ii)咀嚼口香糖，以将水溶性成分释放到唾液中。

在本发明的一个实施方案中，咀嚼口香糖的步骤ii)包括咀嚼口香糖以将水溶性成分释放到由口香糖中多个离散非DC区域诱导的唾液中。

在本发明的一个实施方案中，咀嚼口香糖的步骤ii)包括在从咀嚼开始起的20秒内释放按重量计至少50％的活性成分。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含按该口香糖的重量计至少0.1％的量的口腔护理剂。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含按该口香糖的重量计至少0.1％的量的牙膏。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含按该口香糖的重量计至少0.1％的量的洁齿剂。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含按不包含磨料的口香糖的重量计至少0.1％至25％的量的洁齿剂。

洁齿剂通常包含以下针对口腔护理的活性成分中的至少一种。

在本发明的一个实施方案中，活性成分包含一种或更多种口腔护理剂。

在本发明的一个实施方案中，活性成分包含一种或更多种抗牙斑剂。

抗牙斑剂包括氟离子源。抗牙斑剂是任何本身用于抑制细菌沉积物在口腔表面上积聚的物质。实例包括木糖醇和其他抗微生物剂。当与提取物联合使用时，木糖醇对口腔微生物的抑制作用可具有更好的效果，这是因为提取物也起使微生物失能的作用。

考虑到抗牙斑剂的有效性、安全性和配方，特别期望的活性成分的典型实例有：萘夫西林(Naficillin)、苯唑西林(oxacillin)、万古霉素(vancomycin)、克林霉素(clindamycin)、红霉素(erythromycin)、甲氧苄啶-磺胺甲

唑(trimethoprim-sulphamethoxazole)、利福平(rifampin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、广谱青霉素、阿莫西林(amoxicillin)、庆大霉素(gentamicin)、ceftriazoxone、头孢噻肟(cefotaxime)、氯霉素(chloramphenicol)、克拉维酸盐(clavunate)、舒巴坦(sulbactam)、丙磺舒(probenecid)、多西环素(doxycycline)、大观霉素(spectinomycin)、头孢克肟(cefixime)、青霉素G(penicillin G)、米诺环素(minocycline)、β-内酰胺酶抑制剂；美洛西林(meziocillin)、哌拉西林(piperacillin)、氨曲南(aztreonam)、诺氟沙星(norfloxacin)、甲氧苄啶(trimethoprim)、头孢他啶(ceftazidime)、氨苯砜(dapsone)。卤代二苯醚，例如2’，4，4’-三氯-2-羟基二苯醚(三氯生)、2，2’-二羟基-5，5’-二溴-二苯醚。卤代水杨酰苯胺，例如4’，5-二溴水杨酰苯胺、3，4’，5-三氯-水杨酰苯胺、3，4’，5-三溴-水杨酰苯胺、2，3，3’，5-四氯-水杨酰苯胺、3，3，3’，5-四氯-水杨酰苯胺、3，5-二溴-3’-三氟甲基-水杨酰苯胺、-n-辛酰基-3’-三氟甲基-水杨酰苯胺、3，5-二溴-4’-三氟甲基-水杨酰苯胺、3，5-二溴-3’-三氟甲基-水杨酰苯胺(Flurophene)。苯甲酸酯，例如甲基对羟基苯甲酸酯、乙基对羟基苯甲酸酯、丙基对羟基苯甲酸酯、丁基对羟基苯甲酸酯。卤代均二苯脲(halogenated carbanilide)，例如3，4，4’-三氯均二苯脲、3-三氟甲基-4，4’-二氯均二苯脲或3，3，4’-三氯均二苯脲。酚类化合物(包括苯酚及其同系物，单烷基和多烷基以及芳族卤代-苯酚及其同系物)，例如苯酚、2-甲基-苯酚、3-甲基-苯酚、4-甲基-苯酚、4-乙基-苯酚、2，4-二甲基-苯酚、2，5-二甲基-苯酚、3，4-二甲基-苯酚、2，6-二甲基-苯酚、4-正丙基-苯酚、4-正丁基-苯酚、4-正戊基-苯酚、4-叔戊基-苯酚、4-正己基-苯酚、4-正庚基-苯酚、2-甲氧基-4-(2-丙烯基)-苯酚(丁香酚)、2-异丙基-5-甲基-苯酚(百里香酚)、单-和多-烷基-和芳烷基-卤代苯酚、甲基-对氯苯酚、乙基-对氯苯酚、正丙基-对氯苯酚、正丁基-对氯苯酚、正戊基-对氯苯酚、仲戊基-对氯苯酚、正己基-对氯苯酚、环己基-对氯苯酚、正庚基-对氯苯酚、正辛基-对氯苯酚、邻氯苯酚、甲基-邻氯苯酚、乙基-邻氯苯酚、正丙基-邻氯苯酚、正丁基-邻氯苯酚、正戊基-邻氯苯酚、叔戊基-邻氯苯酚、正己基-邻氯苯酚、正庚基-邻氯苯酚、对氯苯酚、邻苄基-对氯苯酚、邻苄基-间甲基-对氯苯酚、邻苄基-间，间-二甲基-对氯苯酚、邻苯乙基-对氯苯酚、邻苯乙基-间甲基-对氯苯酚、3-甲基-对氯苯酚、3，5-二甲基-对氯苯酚、6-乙基-3-甲基-对氯苯酚、6-正丙基-3-甲基-对氯苯酚、6-异丙基-3-甲基-对氯苯酚、2-乙基-3，5-二甲基-对氯苯酚、6-仲丁基-3-甲基-对氯苯酚、2-异丙基-3，5-二甲基-对氯苯酚、6-二乙基甲基-3-甲基-对氯苯酚、6-异丙基-2-乙基-3-甲基-对氯苯酚、2-仲戊基-3，5-二甲基-对氯苯酚、2-二乙基甲基-3，5-二甲基-对氯苯酚、6-仲辛基-3-甲基-对氯苯酚、对溴苯酚、甲基-对溴苯酚、乙基-对溴苯酚、正丙基-对溴苯酚、正丁基-对溴苯酚、正戊基-对溴苯酚、仲戊基-对溴苯酚、正己基-对溴苯酚、环己基-对溴苯酚、邻溴苯酚、叔戊基-邻溴苯酚、正己基-邻溴苯酚、正丙基-间，间-二甲基-邻溴苯酚、2-苯基-苯酚、4-氯-2-甲基-苯酚、4-氯-3-甲基-苯酚、4-氯-3，5-二甲基-苯酚、2，4-二氯-3，5-二甲基-苯酚、3，4，5，6-四溴-2-甲基苯酚、5-甲基-2-戊基苯酚4-异丙基-3-甲基苯酚5-氯-2-羟基二苯甲烷。间苯二酚及其衍生物，例如间苯二酚、甲基-间苯二酚、乙基-间苯二酚、正丙基-间苯二酚、正丁基-间苯二酚、正戊基-间苯二酚、正己基-间苯二酚、正庚基-间苯二酚、正辛基-间苯二酚、正壬基-间苯二酚、苯基-间苯二酚、苄基-间苯二酚、苯乙基-间苯二酚、苯丙基-间苯二酚、对氯苄基-间苯二酚、5-氯-2，4-二羟基二苯基-甲烷、4’-氯-2，4-二羟基二苯基-甲烷、5-溴-2，4-二羟基二苯基-甲烷、4”-溴-2，4-二羟基二苯基-甲烷。双酚化合物，例如双酚A、2，2’-亚甲基-双-(4-氯苯酚)、2，2’-亚甲基-双-(3，4，6-三氯苯酚)(六氯酚)、2，2’-亚甲基-双-(4-氯-6-溴苯酚)、双-(2-羟基-3，5-二氯苯基)-硫化物、双-(2-羟基-5-氯苄基)-硫化物。

具有牙斑抑制特性的示例性多磷酸盐化合物是水合或非水合形式的二碱金属和四碱金属焦磷酸盐及其混合物。示例性的焦磷酸盐是Na2H2P2O7、Na4P2O7和K4P2O7。其他合适的多磷酸盐包括水合或未水合的碱金属三聚磷酸盐，例如Na5P3O10和K5P3O10。

在本发明的一个实施方案中，活性成分包含一种或更多种抗牙龈炎剂。

抗牙龈炎剂可以是抗炎剂，例如水杨酸衍生物(例如阿司匹林)、对氨基酚衍生物(例如对乙酰氨基酚)、吲哚和茚乙酸(吲哚美辛(indo-methacin)、舒林酸(sulindac)和依托度酸(etodalac))、杂芳基乙酸(托美汀(tolmetin)、双氯芬酸(diclofenac)和酮咯酸(ketorolac))、芳基丙酸衍生物(布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、酮洛芬(ketoprofen)、非诺芬(fenopren)、

丙嗪(oxaprozine))、氨茴酸-(甲灭酸(mefenamicacid)、甲氯灭酸(meclofenamic acid))、烯醇酸(吡罗昔康(piroxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)和氧苯那唑酮(oxyphenthatrazone))、乳酸菌(LAB)、骨桥蛋白(ONP)、IG-Lyt、hexefine、芦荟(Aloe Vera)、氯己定(chlorhexedine)、没药(myrrh)或鼠尾草(sage)。

抗牙龈炎剂还包含精神治疗剂，例如氯丙嗪(thorazine)、美索达嗪(serentil)、硫利达嗪(mellaril)、millazine、tindal、氟非那嗪(permitil)、氟奋乃静(prolixin)、奋乃静(trilafon)、三氟拉嗪(stelazine)、suprazine、氯普噻吨(taractan)、navan、氯氮平(clozaril)、haldol、氟哌啶醇(halperon)、洛沙平(loxitane)、moban、匹莫齐特(orap)、利培酮(risperdal)、阿普唑仑(alprazolam)、氯氮卓(chlordiaepoxide)、氯硝西泮(clonezepam)、氯氮萆(clorezepate)、地西泮(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、奥沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、丁螺环酮(buspirone)、elvavil、安那芬尼(anafranil)、多塞平(adapin)、多虑平(sinequan)、托法尼(tofranil)、三甲丙咪嗪(surmontil)、阿莫沙平(asendin)、地昔帕明(norpramin)、盐酸地昔帕明(pertofrane)、路滴美(ludiomil)、去甲替林(pamelor)、普罗替林(vivactil)、百忧解(prozac)、氟伏沙明(luvox)、帕罗西汀(paxil)、左洛复(zoloft)、怡诺思(effexor)、缓释型安非他酮(welibutrin)、奈法唑酮(serzone)、曲唑酮(desyrel)、苯乙肼(nardil)、反苯环丙胺(parnate)、或咪多吡(eldepryl)。

在本发明的一个实施方案中，活性成分包含一种或更多种牙齿美容成分。

牙齿美容成分包括增白剂。这些方便地选自在根据本发明的口香糖中可用的口腔护理活性物质之中可考虑的牙齿颜色修饰物质。这些物质适用于修饰牙齿的颜色以满足消费者，例如在CTFA Cosmetic Ingredient Handbook，3.sup.rd Edition，Cosmetic andFragrances Association Inc.，Washington D.C.(1982)中列出的那些，其通过引用并入本文。具体实例包括滑石、云母、碳酸镁、碳酸钙、焦磷酸钙、小苏打(Baking soda)、冰岛苔(Icelandic moss)、竹(bamboo)、六偏磷酸钠、硅酸镁、碳酸铝镁、二氧化硅、二氧化钛、氧化锌、氧化铁红、氧化铁棕、氧化铁黄、氧化铁黑、亚铁氰化铁铵、锰紫(manganese violet)、群青、尼龙粉、聚乙烯粉、甲基丙烯酸酯粉、聚苯乙烯粉、丝粉、结晶纤维素、淀粉、钛云母、氧化铁钛云母(iron oxide titanated mica)、氯氧化铋，及其混合物。典型的水平为按组合物的重量计约0.05％至约20％，优选约0.1％至约15％，并且最优选约0.25％至约10％。

用于本文的增白剂还可包含去除或漂白牙齿表面之上或之中的固有或外源着色的材料。这样的物质选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、过硫酸盐、及其组合。合适的过氧化物化合物包括过氧化氢、过氧化脲(urea peroxide)、过氧化钙、过氧化碳二胺(carbamide peroxide)及其混合物。合适的金属亚氯酸盐包括亚氯酸钙、亚氯酸钡、亚氯酸镁、亚氯酸锂、亚氯酸钠和亚氯酸钾。另外的漂白物质可以是次氯酸盐和二氧化氯。一种优选的过碳酸盐是过碳酸钠。优选的过硫酸盐是过硫酸氢钾制剂(oxone)。这些物质的含量取决于可用的氧或氯。

在本发明的一个实施方案中，活性成分包含一种或更多种磨料。

在本发明的范围内，口香糖可以包含磨料。典型的材料包括硅胶和沉淀物、氧化铝、磷酸盐、及其混合物。具体实例包括二水合正磷酸二钙、焦磷酸钙、Bamboo、磷酸三钙、水合氧化铝、β焦磷酸钙、碳酸钙、聚偏磷酸钠、六偏磷酸钠、Calgen、Giltex、Quadrafos、Hagan磷酸盐、micromet、磷酸二氢钙、磷酸一氢钙、正磷酸二钙二代磷酸钙、碳酸钙盐、cacti、calcichew、calcidia、citrical、文石(aragonite)、方解石、valerite、氧化铝、矾土、二氧化硅、硅石、硅酸酐和树脂磨料材料，例如尿素和甲醛的颗粒状缩合产物，等等，例如美国专利No.3,070,510中公开的。也可以使用抛光剂的混合物。

二氧化硅抛光材料的平均颗粒尺寸通常为约0.1至约30微米；并且优选地约5至约15微米。抛光剂可以是沉淀的二氧化硅或硅胶，例如美国专利No.3,538,230或美国专利No.3,862,307中描述的二氧化硅干凝胶。优选的是由W.R.Grace and Company，DavisonChemical Division以名称“Syloid”销售的二氧化硅干凝胶。也优选沉淀的二氧化硅材料，例如由J.M.Huber Corporation以商品名“Zeodent”销售的那些，特别是具有名称“Zeodent119”的二氧化硅。可用于本发明口香糖的二氧化硅牙齿抛光剂的类型在美国专利No.4,340,583中更详细描述。在根据本发明的口香糖中，抛光剂通常以按口香糖的重量计约6％至约70％，优选约10％至约50％存在。

在本发明的一个实施方案中，口香糖包含以下活性成分中的一种或更多种：抗牙斑剂、抗牙龈炎剂、牙齿美容成分和/或磨料，其量为按口香糖的重量计0.1％至35％，例如1％至25％，或例如约5％至约10％。

这些口腔护理成分在根据本发明的口香糖中的含量通常为按口香糖的重量计约0.1％至约35％，优选约1％至约25％，并且最优选约5％至约10％。

此外，本发明涉及包含颗粒群和至少一种活性成分的经口产品，所述颗粒群包含a)直接可压(DC)糖醇颗粒、b)非直接可压(非DC)糖醇颗粒和c)含有胶基的颗粒，所述胶基包含按重量计至少5％的弹性体。

在本发明的一个实施方案中，产品是散剂(powder)。

在本发明的一个方面，用于压片的颗粒群也可以作为粉末使用。因此，该方面包括未经压片而是作为粉末或具有其他粉末或粉末成分的粉末的一部分的本发明颗粒群。因此，本发明的直接可压(DC)糖醇颗粒和非直接可压(非DC)糖醇颗粒根据本发明该方面可以包含在粉末中。与用于压片的颗粒群相关的另外实施方案也可以与本发明的这一方面相关。应注意，粉末中可以存在另外成分。

根据本发明的粉末的一种应用形式是流式包装(flow-pack)。在这种应用形式中，颗粒群，任选地与另外的成分一起，可以直接施用以用于经口使用。在一些实施方案中，流式包装被设计成仅允许特定剂量用于经口使用。这些实施方案的一个特别优点可以是经口施用之后瞬时产生唾液。

已经发现根据本发明的具有非DC糖醇和DC糖醇二者的特定制剂对于唾液的产生特别重要。通过根据本发明的比例和/或颗粒尺寸分布，出乎意料地进一步改善了非DC糖醇和DC糖醇的组合的价值。另外，发现流式包装中粉末的加工和流动性能得到了改善。在这方面，非DC糖醇和DC糖醇的比例和/或颗粒尺寸分布被认为是特别有益的，这是发明人所未预料到的。

在本发明的一个实施方案中，产品是袋剂(pouch)。

在本发明的一个方面，用于压片的颗粒群也可以作为粉末存在于小袋中。因此，本发明的这个方面包括未经压片而是作为粉末或具有其他粉末或粉末成分的粉末的一部分的在小袋中的颗粒群。因此，本发明的直接可压(DC)糖醇颗粒和非直接可压(非DC)糖醇颗粒根据本发明可以包含在小袋中。与本发明的颗粒群相关的另外实施方案当包含在小袋中时也将适用。应当指出，小袋中可以存在另外的成分，例如水溶性纤维或水不溶性纤维，包括微晶纤维素。

根据本发明的一个有利实施方案，小袋包含透水膜，例如织造或非织造织物。

根据本发明的小袋包含开口，其中特征性开口尺寸适用于颗粒群的特征性尺寸，以在使用之前将基质组合物保留在小袋内和/或在使用期间将一部分内容物保留在小袋内。

换句话说，根据多个实施方案，小袋形成允许唾液通过并防止或抑制至少一部分内容物通过的膜。小袋的膜可以具有任何合适的材料，例如织造或非织造织物(例如棉织物、绒头织物(fleece)等)；可热封的非织造纤维素或其他聚合物材料，例如合成、半合成或天然聚合物材料。合适的小袋材料的一个实例是由纸浆和少量湿强度剂制成的纸。适合使用的材料必须提供半透膜层，以防止粉末或组合物在使用期间离开袋或小袋。合适的材料也是对活性成分从小袋中释放没有显著影响的那些材料。

将粉末填充到小袋中，并通过密封保持在小袋中。理想的小袋是化学上和物理上稳定的，其是可药用的，其不溶于水，其易于用粉末填充并密封，并且其提供半透膜层，所述半透膜层防止粉末离开袋，但允许唾液以及溶解在唾液中的或来自小袋中粉末的足够小的悬浮组分通过所述小袋。

使用者可以将袋剂放置在口腔中。然后唾液进入小袋中，并且可溶于唾液中的活性成分和其他组分开始溶解并随唾液一起运输到小袋之外进入口腔中。在本发明的一些实施方案中，可以以类似于咀嚼口香糖的方式来咀嚼袋剂。这当颗粒群包含胶基时是特别有利的。因此，袋剂可被咀嚼成包含水不溶性组分的黏合在一起的残余物。

附图说明

现在将参照附图描述本发明，其中：

图1a和1b示出了本发明的一个实施方案

图2a和2b示出了本发明一个实施方案的两模块形式

图3a和3b示出了本发明一个实施方案的三模块形式

图4和5示出了本发明的一些实施方案，并且其中

图6示出了本发明一个实施方案的两模块形式。

具体实施方式

如本文所用，术语“压片口香糖”被认为是通过压片即压制包含所述颗粒群的颗粒组合物形成的口香糖。因为，口香糖被认为是由多个颗粒形成的压制口香糖。片剂适用于递送活性药物成分或其他活性成分。有吸引力的成分包括用于口腔护理的化合物或营养剂。压片口香糖也可以称为口香糖或口香糖片剂。在本文中应注意，除非另有说明，否则片剂或经口片剂即使其没有特别指定也指口香糖。

术语“经口片剂的重量”或含义相同的类似措辞在本文中定义为不包括外包衣例如硬包衣、软包衣等的重量的经口片剂的重量。

短语“质地”是指对经口片剂的性质和使用者在使用过程中所体验到的整体口感的定性量度。因此，术语“质地”涵盖可测量的量，例如硬度，以及与使用者所体验到的感觉相关的更主观的参数。

术语“持续释放”或“延长释放”在本文中旨在表示随时间的延长释放。术语“迅速释放”或“快速释放”或“高释放”在本文中旨在表示在给定时间段内释放更高含量。术语“受控释放”旨在表示借助于经口片剂在对象口腔中的主动使用而从经口片剂中释放物质，其中主动使用控制释放的物质的量。

在本说明书和权利要求书中使用的动词“包含/包括”及其变化形式以其非限制性意义使用，意指包括在该词之后的项目，但不排除未特别提及的项目。另外，通过未用数量词限定的名词提及要素不排除存在多于一个要素的可能性，除非上下文明确要求存在一个且仅一个要素。因此，未用数量词限定的名词通常是指“至少一个/种”。另外，未用数量词限定的名词当在本文中结合词语包含或含有使用时表示“一个/种或更多个/种”。表述“一个/种或更多个/种”旨在表示一个/种、两个/种、三个/种或更多个/种。

如本文所使用的，涉及数字的术语“大约”或“约”通常被认为包括落入该数字在任一方向(大于或小于)的5％、10％、15％或20％范围内的数字，除非另有说明或从上下文中可以明显看出(除非这样的数字小于可能值的0％或超过可能值的100％)。

在本文中，短语“颗粒群”是指颗粒的统计学群。颗粒群可以通过多个不同的参数表征，例如统计学参数，例如颗粒的分布、平均颗粒尺寸、颗粒尺寸分布宽度等。颗粒群可具有亚群，例如DC糖醇颗粒、非DC糖醇颗粒、或在一些实施方案中含有胶基的颗粒。在本发明的一个实施方案中，措词“颗粒群”可以被提供为多个压片颗粒，并且其中颗粒群被压片在一个模块中，或者其可以指其中一些颗粒被压片在一个模块中并且其他颗粒被压片在另一个模块中的颗粒群。

在本文中，术语“非DC区域”是指由非DC糖醇的非DC颗粒在压片过程中形成的小体积或空间。此外，每个非DC区域可以由单个非DC糖醇颗粒构成，或者可以包含多个非DC糖醇颗粒。当非DC区域是明确的，即不扩散时，非DC区域可以均匀地分布在片剂中或者其至少一个模块中(当片剂包含两个或更多个模块时)。在这样的其中非DC区域均匀地分布在片剂中或者其至少一个模块中的实施方案中，非DC区域因此可以在咀嚼时促进口中均匀的唾液产生。

术语“非DC糖醇颗粒”是指非直接可压(非DC)糖醇的颗粒。应注意，术语“非DC糖醇颗粒”和“非DC颗粒”可互换使用。在本文中，非DC糖醇颗粒是指这样的颗粒，其尚未出于获得所谓的直接可压颗粒(DC)的目的而通过与例如其他糖醇或黏合剂制粒进行预处理。在本文中，非DC糖醇颗粒包括通过结晶然后研磨得到的颗粒，这不涉及其他糖醇或黏合剂。因此，非DC糖醇颗粒被认为是由非DC糖醇组成，通常由单一非DC糖醇组成的颗粒。

术语“DC糖醇颗粒”是指直接可压(DC)糖醇的颗粒。应注意，术语“DC糖醇颗粒”和“DC颗粒”可互换使用。DC糖醇颗粒可以例如作为天然具有DC级的糖醇(例如山梨糖醇)的颗粒获得，或出于获得所谓的直接可压颗粒(DC)的目的而通过将非DC糖醇与例如其他糖醇或黏合剂制粒来获得。另外，非DC糖醇与作为黏合剂的水的制粒被认为产生本文中的“DC糖醇颗粒”。

在本文中，当非DC区域被称为“离散的”时，这表示非DC糖醇不是连续分布的，而是存在于与非DC糖醇颗粒的离散性质相对应的离散区域中。

在本文中，术语“适用于活性药物成分”是指作为例如包含和递送活性药物成分的合适载剂的片剂。然而，应注意，片剂不是必须包含活性药物成分或活性成分。

在一个实施方案中，术语“快速释放”可以指在短时间、例如从开始咀嚼起的20秒或更短时间内释放大量、例如按重量计至少50％或更多的例如活性成分。

当提及诱导性唾液产生时，应注意的是，该诱导性唾液产生超过了不使用本发明片剂的情况下的任何唾液产生。特别地，在一个实施方案中，诱导性唾液产生超过了使用不含非DC区域的常规片剂时的唾液产生。总之，诱导性唾液产生相对于与常规产品相关的任何唾液产生提高，这例如通过与不含非DC糖醇颗粒的片剂相比或者与其中离散区域基于DC糖醇颗粒的片剂相比。

当提及诱导性唾液产生时，除非另有说明，否则使用以下方法测试唾液产生。

在开始任何测试之前至少30分钟，受试对象不得进食和饮水。在临将片剂引入口腔中之前，受试对象进行吞咽。受试对象避免在测试过程中吞咽。在将片剂引入口腔中之后，受试对象立即以每秒1次咀嚼的频率开始咀嚼片剂，持续30秒。在开始测试之后30秒，受试对象将唾液丢弃到已称重的塑料杯中。在每次丢弃唾液之后，受试对象将黏合在一起的残余物保持在口中并立即继续咀嚼。也在咀嚼开始之后90秒时、咀嚼开始之后180秒时、咀嚼开始之后300秒时、咀嚼开始之后420秒时以及咀嚼开始之后600秒时丢弃唾液。唾液产生记录为给定时间段内每10秒的平均唾液量。

如本文所用，术语“口崩片”或“ODT”旨在意指如ODT片剂领域的技术人员所理解的片剂，即，当放置在舌头上时无需水即可迅速崩解(数秒内)的固体剂型。

除非另外特别指出，否则本文所用的术语“颗粒尺寸”是指平均颗粒尺寸，如根据欧洲药典9.1使用测试方法2.9.38“通过分析筛分进行颗粒尺寸分布评估(particle sizedistribution estimation by analytical sieving)”确定的。

术语“颗粒”或类似措词旨在表示固体物质的单个离散组合物，例如颗粒或在粉末中的单个单元，其具有可能明显偏离的特定尺寸。

在本文中，术语“掩味”在广义上是指掩盖被感知为令人不愉快或其他异常的味道的任何感觉，但不一定限于经典的五种基本味道。异常味道的一个典型实例包括苦味。另外，金属味是异常味道的另一个实例。

如本文所用，术语“活性成分”是指具有生物活性并且对人体具有生理作用以有益于人体或其部分的物质。活性成分包括活性药物成分，但还包括其他活性物质，例如营养剂。

“自乳化剂”是当与交替相存在时将在最小的能量需求下形成乳剂的试剂。相比之下，与自乳化剂相反，乳化剂是需要额外能量来形成乳剂的乳化剂。

在本文中，术语“崩解”是指片剂破碎或崩解成较小的聚集体并且如欧洲药典2.9.1“片剂和胶囊剂的崩解(Disintegration of tablets and capsules)”所定义的过程。在此，获得期望崩解的时间小于20秒。

在本文中，术语“释放”是指释放的物质是从水溶性基质中放出的。在一些实施方案中，释放物质的过程对应于物质溶解在唾液中。在本文中，术语“释放”旨在表示在“体内”条件下测试的，除非另有说明。在本文中，当咀嚼片剂时，“体内”条件旨在表示在8名受试人员的受试小组中，以每分钟咀嚼60次的咀嚼频率咀嚼样品一定时间，除非另有说明。这些受试人员在开始任何测试之前至少30分钟不得进食和饮水。受试人员是根据指定要求客观安排的健康人员。

在本文中，术语“转变成液体”旨在表示根据诱导性唾液产生的测试程序，片剂崩解并且片剂的碎片或颗粒悬浮或溶解在唾液中，被受试人员感知为液体。

在本文中，“压碎性”、“压碎的”、“压碎”或类似表达在结合测试片剂的最大抗力使用时旨在具有相同的含义。

术语“水不溶性胶基”或“胶基”或“胶基基质”或类似措辞是指主要水不溶性成分和疏水性胶基成分。“胶基”可以包含胶基聚合物以及增塑剂、蜡、乳化剂、脂肪和/或填充剂。

如本文所用，术语“小袋”旨在表示通常由包围腔的纤维材料网形成的容器。小袋被设计用于将活性成分施用在口腔中，并且因此其适用于经口使用，其是无毒的且不溶于水。纤维材料可以例如形成织造或非织造的网状物或织物。例如，可以通过将对应的两块网状物或织物沿其边缘彼此黏合以形成用于活性成分和颗粒群的腔来密封小袋。为了释放活性成分，将小袋制成透水的，以使唾液从口腔渗入小袋并进入腔，在此唾液可与活性成分接触，从而从小袋释放活性成分。

如本文所用，术语“口含吸收”是指物质从口腔穿过口腔黏膜扩散进入血流。

如本文所用，术语“口腔黏膜”是指口腔中(即嘴中)的黏膜。

如本文所用，术语“胃肠道”是指消化系统的开始于胃并且结束于直肠(包括肠)的部分。因此，出于本申请的目的，口和食管不被认为是胃肠道的一部分。

如本文所用，术语“咽喉”被认为是位于椎骨前方并且包括咽和喉的颈前部。

在本文中，水不溶性组分通常是指弹性体、天然或合成树脂或者其他水不溶性组分，例如水不溶性柔软剂或无机填充剂。

如本文所用，短语“片剂”是指在压片机中通过压制片剂材料以形成片剂来通过压片制成的片剂。例如，可将片剂材料暴露于压片机中的冲压装置，将例如粒状物和/或粉末压制成经压制材料的聚集团块。

压片可以在一定的压力(例如通常定义为压制力)下进行。不同类型的压片机在本领域中是已知的，例如Fete提供的旋转式压制设备。

如本文所使用的，短语“粒状物”是指例如通过制粒制成的实体，并且通常可以包含粘附在一起的多个颗粒。

短语“质地”是指片剂的黏弹性和使用者在咀嚼过程中所体验到的总体口感的定性量度。因此，术语“质地”涵盖可测量的量，例如硬度和弹性以及与使用者所体验到的咀嚼感相关的更主观的参数。

在本发明的一些实施方案中，胶基组分包含例如：

-按片剂的重量计1％至15％的弹性体，

-按片剂的重量计5％至35％的天然和/或合成树脂，以及

-按片剂的重量计5％至30％的另外的其他胶基组分。

明显的是，这些上述胶基组分的整体总量必须相互调节，以适应关于碳酸钙、甜味剂、矫味剂等的片剂含量的要求。

在本发明的一些实施方案中，片剂包含天然树脂，其量为按该片剂的重量计0.1％至30％，例如1％至25％，例如3％至25％或5％至25％。

在本发明的一些实施方案中，片剂包含天然树脂，其量为按该片剂的重量计至少10％。

在本发明的一些实施方案中，片剂不含天然树脂。

在本发明的一些实施方案中，片剂包含合成树脂，其量为按该片剂的重量计0.1％至30％，例如1％至25％，例如3％至25％或5％至25％。

在本发明的一些实施方案中，片剂包含弹性体，其量为按该片剂的重量计至少2％，例如按该片剂的重量计至少4％。

在本发明的一些实施方案中，片剂包含弹性体，其量为按该片剂的重量计小于35％，例如按该片剂的重量计小于约25％，例如按该片剂的重量计小于20％、15％或10％。

在本发明的一些实施方案中，片剂包含一种或更多种矫味剂，优选粉末状形式的矫味剂，所述矫味剂选自精油、香精、提取物、粉末、酸、椰子、咖啡、巧克力、香草、葡萄柚、橙、酸橙、薄荷醇、甘草、焦糖香气、蜜香、花生、核桃、腰果、榛子、杏仁、菠萝、草莓、覆盆子、苹果、梨、桃、杏、黑莓、樱桃、菠萝、李子香精、丁香油、月桂油、茴香、百里香、雪松叶油、肉豆蔻、肉桂、胡椒薄荷、冬青、留兰香、桉树、薄荷、或其任意组合。

在本发明的一些实施方案中，片剂包含一种或更多种润湿剂，例如丙二醇或甘油。

在本发明的一些实施方案中，片剂提供有包衣。

在本发明的一些实施方案中，片剂的重量为0.1至10克，例如0.5至4克，或例如1.5至2.5克。

根据本发明的一个实施方案，片剂可以包含填充剂。在本发明的一些实施方案中，片剂包含按该片剂的重量计0.1％至40％的量的另外的填充剂。

弹性体为片剂提供类似橡胶的、黏合性，其根据该成分的化学结构以及其可与其他成分如何混配而不同。适用于本发明的片剂中的弹性体可以包括天然或合成类型。

弹性体增塑剂改变胶基组分的坚度。其对弹性体分子间相互作用的特异性(增塑)以及其改变软化点导致最终片剂的坚度和与其他成分的相容性的程度不同。当想要使弹性体链更多暴露于蜡的烷烃链时，这可能是重要的。弹性体增塑剂通常可以是树脂，例如合成树脂和/或天然树脂。

片剂中使用的弹性体可以根据多种因素而变化，例如黏合在一起的残余物(即咀嚼之后的片剂)的期望质地和制剂中用于制备片剂的其他组分。弹性体可以是本领域已知的任何水不溶性聚合物。片剂中合适的聚合物的示例性实例包括天然和合成弹性体两种。例如，适用于片剂的那些聚合物包括但不限于(植物来源的)天然物质，例如糖胶树胶(chicle gum)、天然橡胶、冠胶(crown gum)、尼斯佩罗胶(nispero)、山榄胶(rosidinha)、节路顿胶(jelutong)、香豆树胶(perillo)、尼日尔杜仲胶(niger gutta)、卡斯德拉胶(tunu)、巴拉塔胶(balata)、杜仲胶(guttapercha)、来开欧胶(lechi capsi)、索马胶(sorva)、古塔胶(gutta kay)等、及其混合物。合成弹性体的实例包括但不限于苯乙烯-丁二烯共聚物(SBR)、聚异丁烯、异丁烯-异戊二烯共聚物、聚乙烯等、及其混合物。

天然树脂可以根据本发明使用，并且可以是天然松香酯(也称为酯胶)，作为实例包括部分氢化松香的甘油酯、聚合松香的甘油酯、部分二聚化松香的甘油酯、浮油松香(tally oil rosin)的甘油酯、部分氢化松香的季戊四醇酯、松香的甲基酯、松香的部分氢化甲基酯、松香的季戊四醇酯，合成树脂例如由α-蒎烯、β-蒎烯和/或d-柠檬烯衍生的萜烯树脂，以及天然萜烯树脂。

在本发明的一个实施方案中，合成树脂可以包括聚乙酸乙烯酯(PVA)和/或乙酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯(VA-VL)共聚物。

在本发明的一个实施方案中，片剂可以包含选自以下的一种或更多种组分：增量甜味剂(bulk sweetener)、矫味剂、干黏合剂、压片助剂、抗结块剂、乳化剂、抗氧化剂、增强剂、吸收促进剂、高强度甜味剂、柔软剂、着色剂、或其任意组合。

在本发明的一个实施方案中，片剂除DC糖醇颗粒和非DC糖醇颗粒之外还包含甜味剂，例如增量甜味剂、糖甜味剂、糖替代甜味剂、人造甜味剂、高强度甜味剂、或其任意组合。

合适的增量甜味剂包括糖和非糖甜味组分两种。增量甜味剂通常占片剂的按重量计约5％至约95％，更通常占片剂的按重量计约20％至约80％、例如按重量计30％至70％或30％至60％。

有用的糖甜味剂是片剂领域中通常已知的含糖组分，包括但不限于单独或组合的蔗糖、右旋糖、麦芽糖、乳糖、糊精、海藻糖、D-塔格糖、干燥的转化糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米糖浆固体等。

作为一个实例，山梨糖醇可用作非糖甜味剂。其他有用的非糖甜味剂包括但不限于单独或组合的其他糖醇，例如甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇等。

在本发明范围内使用的适用但非限制性的非DC糖醇包括：

非DC木糖醇：来自Dupont的Xivia C

非DC异麦芽酮糖醇：来自Beneo Paltinit的Isomalt GS

非DC甘露糖醇：来自Roquette的Pearlitol

非DC麦芽糖醇：来自Roquette的Maltisorb.P200

非DC赤藓糖醇：来自Cargill的Zerose 16952

高强度人造甜味剂也可单独使用或与上述甜味剂组合使用。例如，高强度甜味剂包括但不限于单独或组合的三氯蔗糖、阿司帕坦、安赛蜜的盐、阿力甜、糖精及其盐、环拉酸及其盐、甘草甜索、二氢查耳酮、索马甜、莫内林、甜菊苷(天然强度甜味剂)等。为了提供更持久的甜味和口味感觉，可期望包封或以其他方式控制至少一部分人造甜味剂的释放。例如湿法制粒、蜡制粒、喷雾干燥、喷雾冷却、流化床包衣、保存、在酵母细胞中的包封和纤维挤出的技术可用于实现期望的释放特性。也可以提供甜味剂的包封。

人造甜味剂的使用水平变化很大，并且取决于例如甜味剂的效力、释放速率、产品的期望甜度、所用矫味剂的水平和类型以及成本考虑的因素。因此，人造甜味剂的活性水平可以是按重量计约0.001％至约8％(例如按重量计约0.02％至约8％)而不同。当包含用于包封的载体时，包封的甜味剂的使用水平将成比例地更高。糖和/或非糖甜味剂的组合可用于片剂制剂中。

如果期望的话，根据本发明的片剂可包含一种或更多种填充剂/质地构成剂，作为一些实例，其包括镁、硫酸钠、石灰石粉(ground limestone)、硅酸盐化合物(例如硅酸镁和硅酸铝)、高岭土和黏土、氧化铝、氧化硅、滑石、氧化钛、磷酸一钙、磷酸二钙和磷酸三钙、纤维素聚合物例如木纤维素或微晶纤维素(MCC)，及其组合。

在本发明的范围内可以应用本领域公知的许多另外的片剂材料。这样的组分包括但不限于蜡、脂肪、柔软剂、填充剂、矫味剂、抗氧化剂、乳化剂、着色剂、黏合剂和酸化剂。

粒状物或一些粒状物可以例如由胶基组分组成或主要包含胶基组分，并且这样的粒状物可以通过挤出和水下造粒来制造。

胶基组分的这样的粒状物的尺寸可以根据本发明通过数个因素来控制，例如开口尺寸、片剂组成、片剂温度和压降、在挤出机中是否使用模板。由于加压的片剂组合物、模具装置的开口中的摩擦和温度之间的相互作用，所生产的粒状物的平均直径通常大于模具装置中开口的直径。模具装置中开口的直径与由特定片剂组合物生产的粒状物的平均直径之间的关系可以由技术人员基于常规实验来确定。

根据本发明，还可以通过以一个直径制备粒状物来产生具有不同平均直径的粒状物并且随后以期望的比例混合具有不同平均直径的粒状物。

尽管挤出机装置的模具的开口的截面可以具有任何期望形状，例如圆形、椭圆形、方形等，但是在一些实施方案中，优选地，模具装置包含具有基本圆形截面且直径为0.1至1.3mm的开口。第一组开口可例如具有0.07至0.7mm、例如0.15至0.6mm、并且合适地0.2至0.5mm的第一直径。第二组开口可具有大于所述第一直径的第二直径。第二直径方便地为0.4至1.3mm，例如0.7至1.2mm。

在一些实施方案中，片剂制粒系统还包含干燥装置。可以在最后的干燥步骤中将粉末甜味剂或软糖(talk)加入到粒状物中。干燥装置可以是常规的离心干燥机或另外的合适的干燥机，例如流化床干燥机。干燥装置可以例如包括混合器。在一个实施方案中，粉末甜味剂可以是山梨糖醇，其与经干燥或经部分干燥的粒状物混合。基于粒状物的总重量，粒状物表面上例如2％Wt.的少量残留水分可有助于山梨糖醇粉末黏附到粒状物表面。可以使用常规的抗附聚剂，例如滑石，但山梨糖醇粉末也可以起到抗附聚剂的作用，并且同时用作甜味剂。尽管发现山梨糖醇是最合适的，但其他基于多元醇的增量甜味剂也可以是合适的，例如甘露糖醇、木糖醇、六间苯二酚、麦芽糖醇、异麦芽酮糖醇、赤藓糖醇和乳糖醇。

在一个实施方案中，根据本发明的片剂制粒系统还包含一个或更多个筛，所述筛适于去除平均直径例如大于1.3mm的粒状物。较大粒状物的去除改善了随后的压片过程。

适用于本发明片剂的胶基组分的实例描述于PCT/DK02/00461和PCT/DK02/00462中，其通过引用并入本文。

与如下定义的片剂成分混合的胶基组分的组成可根据待制备的特定产品以及最终产品的期望的咀嚼和其他感官特性而显著变化。然而，上述胶基组分的典型范围(重量％)为：

-按片剂的重量计1％至15％的弹性体，

-按片剂的重量计5％至35％的天然和/或合成树脂，以及

-按片剂的重量计5％至30％的另外的其他胶基组分。

胶基组分的粒状物可以按照常规方法或例如通过引用并入本文的PCT/DK02/00461和PCT/DK02/00462中描述的那些来制造。

根据本发明的一些实施方案，可以在压制之前将包封的矫味剂或活性成分添加至原料的最终混合物。

不同的包封矫味剂或活性成分的方法(其两者可以指将矫味剂或活性成分混合到待压制成口香糖的原料中)可以例如包括喷雾干燥、喷雾冷却、膜涂覆、凝聚(coascervation)、双乳化法(挤出技术)或造粒。

用于上述包封方法的材料可以例如包括明胶、小麦蛋白、大豆蛋白、酪蛋白酸钠、酪蛋白、阿拉伯胶、变性淀粉(Mod.starch)、水解淀粉(麦芽糊精)、藻酸类(alginate)、果胶、卡拉胶、黄原胶、槐豆胶、壳聚糖、蜂蜡、小烛树蜡(Candelilla wax)、巴西棕榈蜡(Carnauba wax)、氢化植物油、玉米蛋白和/或蔗糖。

优选地，这些成分应在任何显著加热或混合之后添加。换句话说，活性成分应优选地在临压制最终片剂之前添加。

在一个实施方案中，可以在临近片剂的最终压制之前小心地将活性成分的添加物与预混合的胶基颗粒和另外成分例如本发明权利要求书规定的成分共混。

对于以下列出的那些活性成分，应注意，除非特别说明，否则其在本发明中是任选的。

在一个实施方案中，根据本发明的片剂包含药物活性物质、化妆品活性物质或生物活性物质。这样的活性物质的实例(其综合性列表见于例如WO 00/25598中，其通过引用并入本文)包括药物、膳食补充剂、防腐剂、pH调节剂、抗吸烟剂以及用于护理或治疗口腔和牙齿的物质，例如过氧化氢和能够在咀嚼过程中释放脲的化合物。防腐剂形式的有用活性物质的实例包括胍和双胍的盐和衍生物(例如氯己定二乙酸盐)以及水溶性有限的以下类型的物质：季铵化合物(例如ceramine、氯二甲酚(chloroxylenol)、结晶紫、氯胺)、醛类(例如多聚甲醛)、克菌定(dequaline)的衍生物、聚诺昔林(polynoxyline)、酚类(例如百里香酚、对氯苯酚、甲酚)、六氯酚、水杨酸苯胺化合物、三氯生、卤素类(碘、碘伏、氯胺、二氯氰尿酸盐)、醇类(3，4二氯苄醇、苄醇、苯氧乙醇、苯乙醇)，还参见Martindale，The ExtraPharmacopoeia，28th edition，pages 547-578；应包括水溶性有限的金属盐、配合物和化合物，例如铝盐(例如硫酸铝钾AlK(SO4)2，12H2O)以及以下的盐、配合物和化合物：硼、钡、锶、铁、钙、锌(乙酸锌、氯化锌、葡萄糖酸锌)、铜(氯化铜、硫酸铜)、铅、银、镁、钠、钾、锂、钼、钒；其他用于护理口腔和牙齿的组合物：例如含有氟的盐、配合物和化合物(例如氟化钠、一氟磷酸钠、氨基氟化物、氟化亚锡)、磷酸盐、碳酸盐和硒。另外的活性物质可见于J.Dent.Res.Vol.28No.2，pages 160-171，1949中。

调节口腔中pH的试剂的形式的活性物质的实例包括：酸，例如己二酸、琥珀酸、富马酸、或其盐，或者酒石酸、苹果酸、乙酸、乳酸、磷酸、戊二酸和柠檬酸的盐；以及可接受的碱，例如钠、钾、铵、镁或钙(尤其是镁和钙)的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐或氧化物。

活性成分可包含以下提及的化合物或其衍生物，但不限于此：对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸(Acetylsalicylic acid)、丁丙诺啡(Buprenorphine)、溴己新(Bromhexin)、塞来昔布(Celcoxib)、可待因(Codeine)、苯海拉明(Diphenhydramin)、双氯酚酸(Diclofenac)、依托考昔(Etoricoxib)、布洛芬(Ibuprofen)、吲哚美辛(Indometacin)、酮洛芬(Ketoprofen)、罗美昔布(Lumiracoxib)、吗啡(Morphine)、萘普生(Naproxen)、羟考酮(Oxycodon)、帕瑞昔布(Parecoxib)、吡罗昔康(Piroxicam)、伪麻黄碱(Pseudoefedrin)、罗非昔布(Rofecoxib)、替诺昔康(Tenoxicam)、曲马多(Tramadol)、伐地昔布(Valdecoxib)、碳酸钙(Calciumcarbonat)、镁加铝(Magaldrate)、双硫仑(Disulfiram)、安非他酮(Bupropion)、尼古丁(Nicotine)、阿奇霉素(Azithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、克霉唑(Clotrimazole)、红霉素(Erythromycin)、四环素(Tetracycline)、格拉司琼(Granisetron)、昂丹司琼(Ondansetron)、异丙嗪(Prometazin)、托烷司琼(Tropisetron)、溴苯那敏(Brompheniramine)、西替利嗪(Ceterizin)、左西替利嗪(leco-Ceterizin)、氯环嗪(Chlorcyclizine)、氯苯那敏(Chlorpheniramin)、氯苯那敏、苯海拉明(Difenhydramine)、多西拉敏(Doxylamine)、非那定(Fenofenadin)、愈创甘油醚(Guaifenesin)、氯雷他定(Loratidin)、地氯雷他定(des-Loratidin)、苯托沙敏(Phenyltoloxamine)、异丙嗪(Promethazin)、尼腊明(Pyridamine)、特非那定(Terfenadin)、曲克芦丁(Troxerutin)、甲基多巴(Methyldopa)、哌醋甲酯(Methylphenidate)、苯扎氯铵(Benzalcon.Chloride)、苄索氯铵(Benzeth.Chloride)、西吡氯铵(Cetylpyrid.Chloride)、氯己定(Chlorhexidine)、依卡倍特钠(Ecabet-sodium)、氟哌啶醇(Haloperidol)、别嘌呤醇(Allopurinol)、秋水仙碱(Colchinine)、茶碱(Theophylline)、普奈洛尔(Propanolol)、强的松龙(Prednisolone)、强的松(Prednisone)、氟化物、脲、Actot、格列本脲(Glibenclamide)、格列吡嗪(Glipizide)、甲福明(Metformin)、米格列醇(Miglitol)、瑞格列奈(Repaglinide)、罗格列酮(Rosiglitazone)、阿朴吗啡(Apomorfin)、西力士(Cialis)、西地那非(Sildenafil)、伐地那非(Vardenafil)、地芬诺酯(Diphenoxylate)、西甲硅油(Simethicone)、西咪替丁(Cimetidine)、法莫替丁(Famotidine)、雷尼替丁(Ranitidine)、雷尼替丁(Ratinidine)、西替利嗪(cetrizin)、氯雷他定(Loratadine)、阿司匹林(Aspirin)、苯佐卡因(Benzocaine)、右美沙芬(Dextrometorphan)、苯丙醇胺(Phenylpropanolamine)、伪麻黄碱(Pseudoephedrine)、西沙比利(Cisapride)、多潘立酮(Domperidone)、甲氧氯普胺(Metoclopramide)、阿昔洛韦(Acyclovir)、二辛基磺酰胺(Dioctylsulfosucc.)、酚酞(Phenolphtalein)、阿莫曲坦(Almotriptan)、依立曲坦(Eletriptan)、麦角胺(Ergotamine)、Migea、那拉曲坦(Naratriptan)、利扎曲坦(Rizatriptan)、舒马曲坦(Sumatriptan)、佐米曲坦(Zolmitriptan)、铝盐、钙盐、铁盐、银盐、锌盐、两性霉素B(Amphotericin B)、氯己定(Chlorhexidine)、咪康唑(Miconazole)、曲安奈德(Triamcinolonacetonid)、褪黑素(Melatonine)、苯巴比妥(Phenobarbitol)、咖啡因(Caffeine)、苯二氮

类(Benzodiazepiner)、羟嗪(Hydroxyzine)、甲丙氨酯(Meprobamate)、吩噻嗪(Phenothiazine)、布克利嗪(Buclizine)、Brometazine、桂利嗪(Cinnarizine)、赛克利嗪(Cyclizine)、苯海拉明(Difenhydramine)、茶苯海明(Dimenhydrinate)、丁咯地尔(Buflomedil)、安非他命(Amphetamine)、咖啡因、麻黄碱、奥利司他(Orlistat)、苯福林(Phenylephedrine)、苯丙醇胺(Phenylpropanolamin)、伪麻黄碱、西布曲明(Sibutramin)、酮康唑(Ketoconazole)、硝酸甘油(Nitroglycerin)、制霉菌素(Nystatin)、黄体酮、睾酮、维生素B12、维生素C、维生素A、维生素D、维生素E、匹罗卡品(Pilocarpin)、氨基乙酸铝(Aluminumaminoacetat)、西咪替丁(Cimetidine)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、法莫替丁(Famotidine)、兰索拉唑(Lansoprazole)、氧化镁(Magnesiumoxide)、尼扎替丁(Nizatide)和或雷尼替丁(Ratinidine)。

本发明适用于提高或加速选自以下的活性剂的释放：膳食补充剂、经口和牙齿组合物、防腐剂、pH调节剂、抗吸烟剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂或药物。这些中的一些将在下面描述。

结合本发明使用的活性剂可以是希望从片剂中释放的任何物质。期望受控和/或加速的释放速率的活性剂主要是水溶性有限(通常低于10g/100mL)的物质，包括完全不溶于水的物质。一些实例是药物、膳食补充剂、经口组合物、抗吸烟剂、高效甜味剂、pH调节剂、矫味剂等。

另一些活性成分是例如醋氨酚(paracetamol)、苯佐卡因、桂利嗪、薄荷醇、香芹酮、咖啡因、二乙酸氯己定、盐酸赛克利嗪、1，8-桉油酚、诺龙(nandrolone)、咪康唑、制霉菌素(mystatine)、氟化钠、尼古丁、氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride)、其他季铵化合物、维生素E、维生素A、维生素D、格列本脲或其衍生物、孕酮、乙酰水杨酸、茶苯海明、赛克利嗪、甲硝唑、碳酸氢钠、银杏的活性成分、蜂胶的活性成分、人参的活性成分、美沙酮、薄荷油、水杨酰胺、氢化可的松或阿司咪唑。

膳食补充剂形式的活性剂的一些实例是例如具有以下的营养作用的盐和化合物：维生素B2(核黄素)、B12、亚叶酸、叶酸、烟酸、生物素、差溶性甘油磷酸盐/酯、氨基酸、维生素A、D、E和K，包含以下的盐、配合物和化合物的形式的矿物质：钙、磷、镁、铁、锌、铜、碘、锰、铬、硒、钼、钾、钠或钴。

此外，参考了不同国家的当局所接受的营养素的列表，例如美国联邦法规第21篇第182.5013.1825997和182.8013-182.8997节。

用于护理或治疗口腔和牙齿的化合物的形式的活性剂的实例为例如结合的过氧化氢和能够在咀嚼过程中释放脲的化合物。

防腐剂形式的活性剂的一些实例为例如胍和双胍的盐和化合物(例如氯己定二乙酸盐)以及水溶性有限的以下类型的物质：季铵化合物(例如ceramine、氯二甲酚、结晶紫、氯胺)、醛类(例如多聚甲醛)、克菌定的化合物、聚诺昔林、酚类(例如百里香酚、对氯苯酚、甲酚)、六氯酚、水杨酸苯胺化合物、三氯生、卤素类(碘、碘伏、氯胺、二氯氰尿酸盐)、醇类(3，4二氯苄醇、苄醇、苯氧乙醇、苯乙醇)，还参见Martindale，The Extra Pharmacopoeia，28th edition，pages547-578；应包括水溶性有限的金属盐、配合物和化合物，例如铝盐(例如硫酸铝钾AlK(SO4)2，12H2O)以及还有以下的盐、配合物和化合物：硼、钡、锶、铁、钙、锌(乙酸锌、氯化锌、葡萄糖酸锌)、铜(氯化铜、硫酸铜)、铅、银、镁、钠、钾、锂、钼、钒；其他用于护理口腔和牙齿的组合物：例如含有氟的盐、配合物和化合物(例如氟化钠、一氟磷酸钠、氨基氟化物、氟化亚锡)、磷酸盐、碳酸盐和硒。

还参见J.Dent.Res.Vol.28No.2，pages 160-171，1949，其中提到了广泛多种受试化合物。

调节口腔中pH的试剂的形式的活性剂的实例包括例如：可接受的酸，例如己二酸、琥珀酸、富马酸、或其盐，或者酒石酸、苹果酸、乙酸、乳酸、磷酸、戊二酸和柠檬酸的盐；以及可接受的碱，例如钠、钾、铵、镁或钙(尤其是镁和钙)的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、硫酸盐或氧化物。

抗吸烟剂形式的活性剂的实例包括例如：尼古丁、烟草粉末或银盐，例如乙酸银、碳酸银和硝酸银。

在另一个实施方案中，蔗糖脂肪酸酯也可用于提高甜味剂的释放，所述甜味剂包括例如所谓的高效甜味剂，例如糖精、环拉酸盐(cyclamate)、阿司帕坦、索马甜、二氢查耳酮、甜菊苷、甘草甜素或其盐或化合物。为了提高甜味剂的释放，蔗糖脂肪酸优选具有至少40％、例如至少50％的棕榈酸酯含量。

活性剂的另一些实例是任何类型的药物。

药物形式的活性剂的实例包括咖啡因、水杨酸、水杨酰胺及相关物质(乙酰水杨酸、水杨酸胆碱、水杨酸镁、水杨酸钠)、醋氨酚、喷他佐辛(pentazocine)的盐(盐酸喷他佐辛和乳酸喷他佐辛)、盐酸丁丙诺啡、盐酸可待因和磷酸可待因、吗啡和吗啡盐(盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐)、盐酸美沙酮、凯托米酮和凯托米酮的盐(盐酸盐)、β受体阻滞剂(普萘洛尔)、钙拮抗剂、盐酸维拉帕米、硝苯地平以及Pharm.Int.，Nov.85，pages 267-271，BarneyH.Hunter and Robert L.Talbert中提及的合适物质及其盐，硝化甘油、赤藓醇四硝酸酯(erythrityl tetranitrate)、士的宁及其盐、利多卡因、盐酸丁卡因、盐酸依托啡、阿托品、胰岛素、酶(例如木瓜蛋白酶、胰蛋白酶、淀粉葡糖苷酶、葡萄糖氧化酶、链激酶、链道酶(streptodornase)、葡聚糖酶、α淀粉酶)、多肽(催产素、戈那瑞林(gonadorelin)(LH.RH)、乙酸去氨加压素(DDAVP)、盐酸异克舒令(isoxsuprine hydrochloride)、麦角胺化合物、氯喹(磷酸盐、硫酸盐)、异山梨糖醇、去氨基催产素(demoxytocin)、肝素。

其他活性成分包括β-羽扇豆醇(beta-lupeol)、

柠檬酸西地那非及其衍生物。

牙科产品包括尿素(Carbamide)、CPP酪蛋白磷酸肽(Caseine Phospho Peptide)；氯己定、二乙酸氯己定、氯化氯己定、二葡萄糖酸氯己定、海克西定(Hexetedine)、氯化锶、氯化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、含氟成分、氟化物、氟化钠、氟化铝。

氟化铵、氟化钙、氟化亚锡、其他含氟成分：氟硅酸铵、氟硅酸钾、氟硅酸钠、一氟磷酸铵、一氟磷酸钙、一氟磷酸钾、一氟磷酸钠、十八碳烯基氟化铵(Octadecentyl Ammoniumfluoride)、硬脂基三羟乙基丙烯二胺二氢氟化物(Stearyl TrihydroxyethylPropylenediamine Dihydrofluoride)。维生素包括A、B1、B2、B6、B12、亚叶酸、叶酸、烟酸、泛酸、生物素、C、D、E、K。矿物质包括钙、磷、镁、铁、锌、铜、碘、锰、铬、硒、钼。另一些活性成分包括：

酶。天然药物包括银杏叶、姜和鱼油。

本发明还涉及使用偏头痛药物，例如血清素拮抗剂(Serotonin antagonist)：舒马曲坦、佐米曲坦、奈拉曲坦、利扎曲坦、依立曲坦；恶心药物，例如赛克力嗪(Cyclizin)、桂利嗪(Cinnarizin)、茶苯海明(Dimenhydramin)、茶苯海明(Difenhydrinat)；枯草热药，例如西替利嗪(Cetrizin)、氯雷他定(Loratidin)；疼痛缓解药，例如丁丙诺啡、曲马多；口腔疾病药物，例如咪康唑(Miconazol)、两性霉素B、曲安奈德(Triamcinolonaceton)；以及药物西沙必利(Cisaprid)、多潘立酮(Domperidon)、甲氧氯普胺(Metoclopramid)。在一个优选的实施方案中，本发明涉及尼古丁及其盐的释放。

以下非限制性实例举例说明了本发明的不同变化方案。这些实例是为了说明本发明构思；因此，所提及的实例不应理解为对本发明穷举。

图1a和1b示出了根据本发明一个实施方案的口香糖10的实施方案。图1a从侧面示出了口香糖，并且图1b从上方示出了口香糖。在下面的描述中，术语片剂或经口片剂是指口香糖。

在本申请的其他地方描述了制备或可以制备片剂的组合物和方式，并且关于该片剂10的结构和功能的详情也进一步参照图4和图5进行指示和说明。

图2a和2b示出了根据本发明一个实施方案的经口片剂的两模块形式。图2a从侧面示出了经口片剂，并且图2b从上方示出了片剂。

在本申请的其他地方描述了制备片剂的组合物和方式。

关于该片剂10的结构和功能的详情也进一步参照图4、5和6进行指示和说明。

这种图示的目的是给出可以在本发明的范围内适用的物理形式的实例。目的还在于说明术语“模块”在整个说明书中如何理解和应用，即模块指的是多个颗粒的群，并且这些颗粒已被压片在一起而形成模块。术语模块用于指示，一个模块包含一个经压片颗粒群，并且另一个模块包含另一个经压片颗粒群。因此，在本文中，颗粒群被理解为是指多个颗粒。因此，当然不将单个颗粒理解为模块。

模块通常(但不是必然)能被人眼区分，特别是如果不同模块中应用的化合物是由不同颜色的颗粒群或颗粒混合物形成的话。

经口片剂20包含上部模块21和下部模块22。因此，模块(在这里为层状)在物理上是不同的，并且各自包含已被压片的颗粒群。出于许多目的，不同模块21和22的群通常可能不同。实例包括用于视觉概念、用于机械目的(例如提供强度)、用于医学目的以及当然还用于使片剂中包含的非DC糖醇的期望效果最大化。

在一个优选实施方案中，所应用的非DC糖醇中的大部分包含在上部模块21中，而下部模块22主要包含DC组分，即通常用于直接压制的组分，例如糖醇、填充剂、矫味剂、着色剂等。在本发明的一些实施方案中，第一模块(这里是下部模块22)可以被视为并且被用作支持另一模块(这里是上部模块21)的支持模块。这种分隔在特性设计中的好处是，包含非DC糖醇颗粒的模块可以包含大量的非DC糖醇颗粒，尽管该模块自身的机械强度大幅减弱的事实，因为支持模块的结构强度可以设计成确保片剂的整体结构强度足以获得期望的脆碎度和片剂外观。这种多模块设计方法甚至更令人关注，因为就片剂咀嚼过程中片剂基质或其部分的崩解和溶解而言，根据该原理设计的片剂受益于从在相对弱模块中应用高含量非DC糖醇颗粒所获得的提高的流涎效果。

图3a和3b示出了根据本发明一个实施方案的经口片剂30的三模块形式。图3a从侧面示出了经口片剂30，并且图3b从上方示出了片剂。

所示的片剂30包含上部模块31、中间模块33和下部模块32。

如关于图2a和2b的上部模块所说明的，上部模块31可以由包含有效量的非DC糖醇颗粒的颗粒群形成。中间层可以包含另外的非DC糖醇颗粒和/或期望的活性成分。

下部模块32可以包含大量的DC颗粒，例如糖醇、填充剂、一些黏合剂及其他相关成分，使得下部模块32能够形成用于至少上部模块31的结构支持。

图4示出了图1至3中经口片剂之一的截面的一部分40。因此，图4中所示的经口片剂部分可对应于上层21或31的一部分或片剂1的一部分的视图。

该片剂部分40在本发明的范围内可以包含至少两种不同类型的颗粒，即非DC糖醇颗粒41和DC颗粒42。优选但非限制性的非DC糖醇是非DC赤藓糖醇和非DC木糖醇，因为这些非DC糖醇已显示有效地获得期望的效果。尽管在该附图中以相同的图形表示来指示，所示的非DC颗粒41当然可以包含相同类型的非DC糖醇颗粒，但是也可包含两种或更多种非DC糖醇颗粒的混合物。

颗粒均匀地分布在指定模块内的多个DC颗粒42之间。尽管在附图中以相同类型的颗粒指示，DC颗粒42可以包含不同类型的DC糖醇颗粒、矫味剂颗粒、黏合剂等。该附图的意图是为了说明，非DC糖醇颗粒41在实践中在最终经口片剂40中必须均质地分布在DC颗粒42之间。在准备压片过程期间的某个阶段将非DC颗粒和DC颗粒均质混合可能是不够的。均质混合物应优选保持在最终的经口片剂40中，以促进期望的效果并且获得机械稳定的片剂。通过在有利且提高的片剂咀嚼期间流涎可以获得均匀分布的非DC糖醇颗粒的另外有利效果。

非DC糖醇颗粒在相关片剂模块中的均匀分布的理解和设想在实践中可能非常难以定义，因为这样的定义在片剂加工过程中很难监测和控制，但是已经可以建立其中可以在整个过程中一直到最终片剂建立包含大量非DC糖醇的混合物的工业规模方法。这样的方法可以例如通过一系列片剂的测试制造来验证，其中确定制造的片剂的非DC糖醇含量的变化。

应注意，非DC颗粒41在最终经口片剂或最终片剂的相关模块(例如，上部模块21和31)中形成小的子区域或子空间。这些子区域在本申请中其他地方称为离散的非DC区域，并且可以由单个非DC颗粒或这些非DC颗粒的非常小的组群形成。因此，这些离散的非DC区域旨在包含在由DC糖醇颗粒或其他DC颗粒形成的基质中。

因此，非DC区域(在本实施方案中，非DC糖醇颗粒41)以大量包含在片剂中，并且从机械角度来看由DC颗粒42支持和包含，并且一起形成基质，该基质在咀嚼时可使非DC糖醇颗粒41与口腔接触并且促进流涎。促进的流涎与包含非DC糖醇颗粒的模块或片剂的相对较弱机械结构一起诱导片剂快速解体，从而促进非DC颗粒与口腔接触，这种方式与由DC糖醇颗粒(例如经制粒赤藓糖醇或木糖醇)制备的压制片剂完全不同。

因此，与常规压制片剂相比，非DC区域可导致所述片剂被咀嚼时的诱导性唾液产生，并且还诱导和促进片剂基质或其部分的非常快速且令人满意的溶解。

活性成分可以以DC和非DC颗粒两者存在，只要活性成分这样不会明显干扰其他化合物即可。如果活性成分是非DC颗粒，则应将量保持足够低以确保片剂或模块的机械稳定性，或者作为替代地通过相关的DC颗粒或黏合剂进行补偿。应注意的是，应仔细考虑这样的补偿，因为这种补偿可能会损害咀嚼期间的流涎效果和质地/口感。

图5示出了图1至3中经口片剂之一的截面的一部分。因此，图5中所示的经口片剂部分可对应于上部模块21或31的一部分或片剂1的一部分的视图。

就所应用的组分而言，图5中所示的片剂部分可以在很大程度上对应于图4的上述实施方案，但是现在该片剂部分包含更大尺寸的非DC颗粒51，其包含在DC颗粒52的颗粒压制物中。

本图5的意图仅是为了表明，特别是非DC糖醇颗粒的尺寸可以大于DC颗粒，并且在这种情况下还应注意，使用较大尺寸的非DC糖醇颗粒的确可以提高获得的流涎或期望的效果。

图6示出了根据本发明一个实施方案的具有两个相邻模块的片剂60中的特定过渡。这种片剂的当前示出的部分可以例如是指如图2a中所示的片剂20的模块21和22之间的过渡。片剂60在一个模块中包含非DC糖醇颗粒61和DC颗粒62，并且另一个模块包含DC颗粒63。在这里，对于模块的理解容易设想为非DC糖醇颗粒61和DC颗粒62的群体形成一个模块，并且DC颗粒63的群体形成另一个模块。通常来说，DC糖醇颗粒62和DC糖醇颗粒63的组成可以根据具体情况而不同。

在本文中，片剂包含含有胶基的颗粒。因此，当上述颗粒42、52、62、63被描述为DC糖醇颗粒时，其仅出于举例说明目的，并且还可以包含例如DC糖醇颗粒和含有胶基的颗粒的混合物。

再次，关于图5和图6，活性成分可以以DC和非DC颗粒两者存在，只要活性成分这样不会明显干扰其他化合物即可。如果活性成分是非DC颗粒，则应将量保持足够低以确保片剂或模块的机械稳定性，或者作为替代地通过相关的DC颗粒或黏合剂进行补偿。应注意的是，应仔细考虑这样的补偿，因为这种补偿可能会损害咀嚼期间的流涎效果和质地/口感。

含有胶基的颗粒也可以以非DC和DC颗粒两者存在，但是相对于非DC含胶基颗粒，高度优选包含胶基的DC颗粒。当应用含有胶基的颗粒时，这些颗粒优选(但并非必然)包含在支持模块如图6中所示的DC颗粒63中例如与糖醇颗粒63混合。

上面说明的模块全部都被设计为层。要强调的是，模块的其他形状也在本发明的范围内可以适用。非限制性实例是具有球形、菱形、椭圆形、锥形等的模块。所有相关的形状当然必须根据本领域中已知的量度来改变以适合压片工艺。

实施例

实施例1-7.胶基

在实施例1-7中提供了胶基的七个不同样品，给出样品编号101至107。表1中给出了组成，并且样品通过以下方法制备：

在预热的具有水平放置的Z形混合用臂的混合器中，将弹性体和约1/3的树脂与填充剂一起在120℃下混合。填充剂是滑石或非DC碳酸钙。混合器的机械作用引起剪切和研磨，从而导致弹性体软化。

当弹性体软化时，将更多的树脂缓慢添加至弹性体、树脂和填充剂，直到混合物变得均匀。然后将剩余的树脂添加至混合器并混合10至20分钟。然后添加柔软剂，即乳化剂、蜡和植物脂肪，并混合20至40分钟，直到整个混合物变得均匀。

在约45至60分钟的总混合时间之后，将混合物在标准水下造粒(under waterpelletizing，UWP)单元中进行造粒，得到平均直径为约1mm的黏合在一起的粒状物。

所应用的聚异丁烯可以例如是Oppanol B12，聚乙酸乙烯酯(PVA)可以例如是Vinnapas B 1.5sp，VA-VL共聚物(乙酸乙烯酯-月桂酸乙烯酯共聚物)可以例如是VinnapasB 500/20VL，天然树脂可以例如是Staybelite 5E或Piccolyte C85，柔软剂可以例如是氢化植物脂肪，例如氢化向日葵油，增量甜味剂可以例如是山梨糖醇，矫味剂可以例如是薄荷醇晶体。要强调的是，具体提到的组分当然是旨在帮助技术人员再现本发明的非限制性公开内容。

在实施例7(样品编号107)的情况下，不对均匀混合物进行造粒，而仅将其排入盘中并使其冷却至室温。

然后将混合物添加至另一个具有水平放置的Z形混合用臂的混合器，在约40℃的温度下进行操作。添加增量甜味剂并混合直到获得均匀的物料。

将该物料排出并通过液氮冷却，然后将其引入到研磨装置中，在该装置中将物料研磨以获得可备用于压片的颗粒材料。

表1-数值以按胶基的重量计的百分比给出

实施例8-22.片剂的制备

使用下表2、表2B、表3和表4中概述的化合物的根据实施例8-22的片剂如下制备：

实施例1-7的化合物以颗粒/粒状物的形式存在。

根据表2至表4的示例性组合物，将实施例1-7的颗粒状化合物和另外的片剂化合物称量至适当的量。

然后将称量的量在不锈钢容器中添加至Turbula混合器，并以50rpm共混4分钟，然后添加硬脂酸镁并再共混1分钟。

然后通过Piccola RIVA DC-SC-041-2将混合物压片。也可以使用Fette 3090i。

然后通过在合适的压力下压片获得根据实施例8-22的所得片剂。

对于实施例8-22的每种片剂，首先在相对较低的第一压力下压制表2、表2B、表3和表4中概述的第二层。然后将所谓的第一层的共混组合物(即表2-4的组合物)进料到模具中，然后在比施加在第一层上的压力更高的压力下压制最终两层片剂，从而产生根据实施例8-17的最终双层片剂。应注意，本发明实施例的最终双层片剂是2.0克片剂，并且该片剂的第一层的重量为0.9克且该片剂的第二层的重量为1.1克。然而，在实施例8b-12b中，片剂为1.5克，并且片剂的第一层的重量为0.75克且片剂的第二层的重量为0.75克。此外，在实施例17b中，片剂为1.8克，并且片剂的第一层的重量为0.99克且片剂的第二层的重量为0.81克(55/45比例)。因此，实施例17b的样品各自包含3mg生育酚。

表2-数值以按片剂的各层的重量计的百分比给出

表2B-数值以按片剂的各层的重量计的百分比给出

表3-具有不同类型的活性成分的实施例

数值以按片剂的各层的重量计的百分比给出。

表4-具有不同口腔护理或营养剂实施方案的实施例

数值以按片剂的各层的重量计的百分比给出。

下面列出了在上述实施例中应用的相关化合物的说明。

HPC：羟丙基纤维素，来自Ashland的Klucel Nutra D

非DC木糖醇：来自Dupont的Xivia C

未经制粒的山梨糖醇：来自Cargill的Pharm Sorbidex P 16656

非DC异麦芽酮糖醇：来自Beneo Paltinit的Isomalt GS

非DC甘露糖醇：来自Roquette的Pearlitol

非DC麦芽糖醇：来自Roquette的Maltisorb.P200

非DC赤藓糖醇：来自Cargill的Zerose 16952

DC赤藓糖醇-来自Cargill的Zerose 16966

DC木糖醇-来自Dupont的Xylitab 200

DC异麦芽酮糖醇-来自Beneo Paltinit的Isomalt DC 101

DC甘露糖醇-来自Roquette的Pearlitol SD200

DC麦芽糖醇-来自Roquette的Sweetpearl 300DC

表5-实施例8-12的感官评价

评价

关于口感对实施例8-12的片剂进行了评价。

还通过使用来自Pharma Test的药物脆碎度测试仪PTF 10E根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.测量了实施例8-12的脆碎度。

关于口感对实施例8-12的片剂进行了评价。

关于弹性体含量vs片剂性能对片剂进行了评价。注意到，当使用实施例1和2时，具有相对较高的弹性体量提高了质地感知、初始咀嚼，但是还注意到，当与第一层中基于DC-赤藓糖醇而非实施例8-12中所用的非DC赤藓糖醇的实施方案相比时，仍然获得提高的流涎。因此，提高弹性体量不仅改善了口感和初始咀嚼，而且在不损失明显流涎效果的情况下也如此。

特别地，提到实施例8和12具有非常有吸引力且良好的初始压碎，并且片剂多元醇在咀嚼时溶解得非常快速。在这种情况下应注意，所感知到的流涎还促进了含有胶基的颗粒初始快速转变成黏合在一起的残余物。

还应注意的是，矫味剂感知更加新鲜，即使尽管在本发明实施例和在第一层中基于DC-赤藓糖醇而不是实施例8-12中所用的非DC赤藓糖醇的“常规”比较例(未示出)两者中所应用的矫味剂和矫味剂的量相同的事实。

就活性成分而言，实施例13-17和17b确实表现出有吸引力的口感、有吸引力的味道，并且片剂出乎意料地被认为在例如活性成分(例如实施例13的尼古丁)的口含递送方面有吸引力。而且当考虑到咖啡因由于苦味而闻名时，活性成分例如咖啡因(实施例14)也被认为出乎意料地令人愉悦。

总的来说，流涎被认为是可观的，包括实施例8b-12b、实施例13-22和实施例17b。

根据以下方法进行了实施例17b的体内释放的测量。在8名受试人员的受试小组中，以每分钟咀嚼60次的咀嚼频率咀嚼样品5分钟。在开始任何测试之前至少30分钟，受试对象不得进食和饮水。受试人员是根据指定要求客观安排的健康人员。5分钟之后，测量剩余残余物中的生育酚含量。8位受试人员中每个人对片剂进行两次测量，每个样品进行总共16次测量。计算出16个测量结果的平均值，并且基于样品中生育酚的原始含量计算出重量％释放。将残余物置于烧瓶中并称重。随后，为了溶解目的添加有机溶剂，并将混合物在实验室振荡器上混合过夜。将有机相稀释并离心。将上清液直接注入HPLC系统，并通过测定方法进行分析。

表6-与实施例17b中在平台中具有相同量的生育酚的常规1.8克口香糖平台相比的wt％释放的测量结果

样品	释放(体内5分钟)
		常规单层压制口香糖	26
具有胶层和薄荷层的常规双层压制口香糖*	10
		具有胶层和薄荷层的常规双层压制口香糖**	59
常规挤出口香糖***	3
		实施例17b	76

*如实施例17b中具有55/45比例但是不含非DC糖醇并且在胶层中包含生育酚的双层片剂。**如实施例17b中具有55/45比例但是不含非DC糖醇并且在薄荷层中包含生育酚的双层片剂。***在挤出口香糖芯中具有生育酚的通过进行滚动和划痕制成的标准挤出口香糖。

实施例23-31：具有不同颗粒尺寸分布的散剂的制备

表7-比较所选非DC糖醇的不同颗粒尺寸分布的测试

	原料粉末
		实施例23	非DC异麦芽酮糖醇＜500微米
实施例24	非DC异麦芽酮糖醇＞500微米
		实施例25	非DC异麦芽酮糖醇
实施例26	非DC木糖醇＜500微米
		实施例27	非DC木糖醇＞500微米
实施例28	非DC木糖醇
		实施例29	非DC赤藓糖醇＜500微米
实施例30	非DC赤藓糖醇＞500微米
		实施例31	非DC赤藓糖醇

将颗粒通过筛孔直径允许小于500微米的颗粒通过并收集大于500微米的颗粒的筛进行筛分。这两个级分用于进一步分析。没有颗粒尺寸指示的“非DC”是未进行筛分的相同原料。

在该实施例中，关于经口施用之后产生的唾液的总重量对散剂进行了测试。

非DC木糖醇：来自Dupont的Xivia C

非DC异麦芽酮糖醇：来自Beneo Paltinit的Isomalt GS

非DC赤藓糖醇：来自Cargill的Zerose16952

将颗粒通过筛孔直径允许小于500微米的颗粒通过并收集大于500微米的颗粒的筛进行筛分。这两个级分用于进一步分析。没有颗粒尺寸指示的“非DC”是未进行筛分的上述相同原料。

测试设置

由受试小组关于经口施用之后产生的唾液的总重量对上述散剂实施例23-31进行评价。

测试设置由8名受试人员组成，具有2个重复。受试人员是根据指定要求在客观基础上安排的健康个体。在遵循ISO 8589的测试条件下根据ISO 4121-2003进行感官分析。

根据以下程序测试各个级分产生的唾液的总重量：

在不间断的连续程序中对级分进行测试，以获得可重现的值。在容器中称量1.0g散剂的级分。在这项测试中，指导受试个体在开始测试之前吞咽唾液，并且在测试过程中不得吞咽。将粉末放在舌头的前1/3中，将头部保持向前，并且在测试过程中不得吞咽。受试个体以每分钟约60次咀嚼的频率咀嚼粉末。60秒后，收集产生的唾液并记录唾液的重量。在进行新的测试之前，用水冲洗口腔，并遵循在下一个测试之前4分钟的时间间隔。对受试个体进行2次测试的系列。

表8-基于实施例23-31中制剂产生的唾液的总重量的结果

结果可以分为两个主要发现：

首先，结果清楚地表明，非DC赤藓糖醇在唾液产生方面提供了最佳结果(实施例31)，与非DC木糖醇(实施例28)相比并且甚至比非DC异麦芽酮糖醇(实施例25)更好。注意到，尽管在测试期间非DC赤藓糖醇在总唾液产生方面显示出最好的结果，但木糖醇和异麦芽酮糖醇两者的结果也处于非常有利的水平。

其次，结果还非常有利地表明，对于所有三种非DC糖醇，与小于500微米相比，大于500微米的颗粒尺寸对唾液产生尤其有利。对于颗粒尺寸分布大于500微米的非DC赤藓糖醇(实施例30)获得了最佳结果，木糖醇具有较低值(实施例27)，异麦芽酮糖醇具有最低值(实施例24)，但其仍然是非常有利的值。

实施例32-34：具有不同糖醇的散剂的制备

表9-比较所选非DC糖醇的测试

	原料粉末
		实施例32	非DC异麦芽酮糖醇
实施例33	非DC木糖醇
		实施例34	非DC赤藓糖醇

在该实施例中，关于经口施用之后产生的唾液的总重量对不同糖醇粉末进行了测试。

非DC木糖醇：来自Dupont的Xivia C

非DC异麦芽酮糖醇：来自Beneo Paltinit的Isomalt GS

非DC赤藓糖醇：来自Cargill的Zerose 16952

测试设置

由受试小组关于经口施用之后产生的唾液的总重量对上述散剂实施例32-34进行评价。

测试设置由受试小组中的8名受试人员组成，每种变体2个重复。每名受试人员是根据指定要求在客观基础上安排的健康个体。在遵循ISO 8589的测试条件下根据ISO4121-2003进行感官分析。结果是对于2个重复的8位个体的结果的平均值，对于每种变体给出了总共16个测量结果。

根据以下程序测试不同样品产生的唾液的总重量：

在容器中称量1.0g散剂的级分。在这项测试中，指导8名受试个体在开始测试之前吞咽唾液。将粉末放在舌头的前1/3中，将头部保持向前，并且在测试过程中不得吞咽。受试个体以每分钟约60次咀嚼的频率咀嚼粉末。60秒后，收集产生的唾液并记录唾液的重量。在进行新的测试之前，用水冲洗口腔，并遵循在下一个测试之前4分钟的时间间隔。对测试个体进行2次测试的系列。因此，对于每种原料粉末产生总共16个受试样品。每名受试个体允许在测试系列中测试6个样品。要求每个测试系列之间间隔至少30分钟。

表10-基于实施例32-34中制剂产生的唾液的总重量的结果

结果清楚地表明，非DC赤藓糖醇提供了最佳结果(实施例34)，与非DC木糖醇(实施例33)相比并且甚至比非DC异麦芽酮糖醇(实施例32)更好。注意到，尽管在测试期间非DC赤藓糖醇在总唾液产生方面显示出最好的结果，但木糖醇和异麦芽酮糖醇两者的结果也处于非常有利的水平。

表11-比较所选非DC糖醇的不同颗粒尺寸分布的测试

	原料粉末
		实施例35	非DC异麦芽酮糖醇＜500微米
实施例36	非DC异麦芽酮糖醇＞500微米
		实施例37	非DC赤藓糖醇＜500微米
实施例38	非DC赤藓糖醇＞500微米

将商品级非DC糖醇的颗粒通过筛孔直径允许小于500微米的颗粒通过并收集大于500微米的颗粒的筛进行筛分。这两个级分用于进一步分析。

在该实施例中，针对通过不同颗粒尺寸的糖醇在经口施用之后产生的唾液的总重量对散剂进行了测试。

非DC异麦芽酮糖醇：来自Beneo Paltinit的Isomalt GS

非DC赤藓糖醇：来自Cargill的Zerose 16952

测试设置

由受试小组关于经口施用之后产生的唾液的总重量对上述散剂实施例35-38进行评价。

根据以下程序测试不同样品产生的唾液的总重量：

在容器中称量1.0g散剂的级分。在这项测试中，指导8名受试个体在开始测试之前吞咽唾液。将粉末放在舌头的前1/3中，将头部保持向前，并且在测试过程中不得吞咽。受试个体以每分钟约60次咀嚼的频率咀嚼粉末。60秒后，收集产生的唾液并记录唾液的重量。在进行新的测试之前，用水冲洗口腔，并遵循在下一个测试之前4分钟的时间间隔。对受试个体进行2次测试的系列。因此，对于每种原料粉末产生总共16个受试样品。每名受试个体允许在测试系列中测试6个样品。要求每个测试系列之间间隔至少30分钟。

表12-基于实施例35-38中制剂产生的唾液的总重量的结果

结果可以分为两个主要发现：

首先，结果非常有利地表明，对于两种非DC糖醇，与小于500微米相比，大于500微米的颗粒尺寸尤其有利。对于颗粒尺寸分布大于500微米的非DC赤藓糖醇(实施例38)获得了最佳结果，异麦芽酮糖醇具有最低值(实施例36)，但其仍然是可接受的值。

其次，结果表明，与非DC异麦芽酮糖醇相比，对于非DC赤藓糖醇，唾液产生最高。

Claims

1.适用于活性药物成分的压片口香糖，所述口香糖包含颗粒群，所述颗粒群包含a)直接可压(DC)糖醇颗粒、b)非直接可压(非DC)糖醇颗粒和c)含有胶基的颗粒，所述胶基包含按重量计至少5％的弹性体。

2.根据权利要求1所述的压片口香糖，其中所述非DC糖醇颗粒在压片之前未被制粒。

3.根据权利要求1或2所述的压片口香糖，其中所述非DC糖醇颗粒基本上由糖醇组成。

4.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述非DC糖醇颗粒由糖醇组成。

5.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖被设计成被咀嚼成包含水不溶性组分的黏合在一起的残余物。

6.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述胶基包含按重量计至少10％的弹性体。

7.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖包含按重量计至少1％的弹性体。

8.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述弹性体选自苯乙烯-丁二烯橡胶(SBR)、丁基橡胶、聚异丁烯(PIB)、及其组合。

9.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述颗粒群被压片成第一模块并且与被压片成第二模块的第二颗粒群组合。

10.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述颗粒群被压片成第一模块并且与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中所述第二模块不包含非DC糖醇颗粒。

11.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述颗粒群被压片成第一模块并且与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中所述第二模块的组成不同于所述第一模块。

12.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述颗粒群被压片成第一模块并且与被压片成第二模块的第二颗粒群组合，并且其中所述第二模块是口崩片(ODT)。

13.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中a)和b)包含在第一模块中并且c)包含在第二模块中。

14.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中a)和b)被压片成第一模块并且c)被压片成第二模块，其中所述第一模块不含胶基。

15.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中a)和b)被压片成第一模块并且c)被压片成第二模块。

16.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述含有胶基的颗粒的平均颗粒尺寸为至少400μm，例如400μm至1400μm。

17.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖包含按重量计至少20％的胶基。

18.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述胶基包含按重量计至少5％的树脂。

19.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中胶树脂选自天然树脂和/或合成树脂。

20.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述含有胶基的颗粒包含按重量计20％至99.9％的量的胶基。

21.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述含有胶基的颗粒由胶基组成。

22.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖包含：

-按所述压片口香糖的重量计1％至15％的弹性体，

-按所述压片口香糖的重量计5％至35％的天然和/或合成树脂，

-按所述压片口香糖的重量计5％至30％的不同于弹性体和树脂的水不溶性组分，以及

-按所述压片口香糖的重量计50％至89％的水溶性组分，例如糖醇。

23.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中a)和b)包含在第一模块中并且c)包含在第二模块中，其中c)所述含有胶基的颗粒包含：

-按所述压片口香糖的重量计1％至15％的弹性体，

-按所述压片口香糖的重量计20％至89％的水溶性组分，例如糖醇。

24.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述非DC颗粒为所述压片口香糖提供多个离散的非DC区域，并且其中所述非DC区域均匀地分布在所述压片口香糖中或所述压片口香糖的至少一个模块中。

25.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中一系列至少10个所述压片口香糖各自包含不含胶基的模块，并且其中所述不含胶基的模块以相对标准偏差(RSD)低于10％变化的量包含所述非DC糖醇颗粒。

26.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述非DC颗粒为所述压片口香糖提供多个离散的非DC区域，并且其中所述非DC区域均质地分布在所述压片口香糖中或所述压片口香糖的至少一个模块中。

27.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中按重量计至少20％的所述非DC糖醇颗粒的颗粒尺寸大于500μm。

28.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中按重量计至少30％的所述非DC糖醇颗粒的颗粒尺寸大于500μm。

29.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中按重量计至少40％的所述非DC糖醇颗粒的颗粒尺寸大于500μm。

30.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述颗粒群的按重量计至少10％的颗粒尺寸小于250μm，并且其中所述颗粒群的按重量计至少30％的颗粒尺寸大于500μm。

31.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中按重量计至少10％的所述非DC糖醇颗粒的颗粒尺寸小于250μm。

32.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中按重量计至少5％的所述非DC糖醇颗粒的颗粒尺寸小于250μm。

33.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述非DC糖醇颗粒选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、及其组合的非DC颗粒。

34.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述非DC糖醇颗粒选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、异麦芽酮糖醇、及其组合的非DC颗粒。

35.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述非DC糖醇颗粒选自赤藓糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、及其组合的非DC颗粒。

36.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述非DC糖醇颗粒是非DC赤藓糖醇颗粒。

37.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述非DC糖醇颗粒是非DC木糖醇颗粒。

38.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述非DC糖醇颗粒是非DC异麦芽酮糖醇颗粒。

39.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖包含按所述压片口香糖的重量计至少10％的量的所述非DC糖醇颗粒。

40.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中该片剂包含按该片剂的重量计至少20％的量的所述非DC糖醇颗粒。

41.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中该片剂包含按该片剂的重量计至少30％的量的所述非DC糖醇颗粒。

42.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述第一模块包含按所述第一模块的重量计至少30％的量的所述非DC糖醇颗粒。

43.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述第一模块包含按所述第一模块的重量计至少40％的量的所述非DC糖醇颗粒。

44.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述DC糖醇颗粒包含糖醇，其选自：山梨糖醇、赤藓糖醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇、异麦芽酮糖醇、及其组合的DC颗粒。

45.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖包含按所述压片口香糖的重量计至少10％的量的所述DC糖醇颗粒。

46.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中该片剂包含按该片剂的重量计至少20％的量的所述DC糖醇颗粒。

47.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中该片剂包含按该片剂的重量计至少30％的量的所述DC糖醇颗粒。

48.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述第一模块包含按所述第一模块的重量计至少30％的量的所述DC糖醇颗粒。

49.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述第二模块包含按所述第二模块的重量计至少50％的量的DC糖醇颗粒。

50.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述经口片剂基本上由天然存在的成分组成。

51.根据前述权利要求中任一项所述的经口片剂，其中所述经口片剂包含天然高强度甜味剂，例如甜菊苷。

52.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖的脆碎度小于3.0％，例如小于2.5％，例如小于2％，例如小于1.5％，例如小于1.0％，其中脆碎度通过使用来自Pharma Test的药物脆碎度测试仪PTF 10E根据欧洲药典9.1测试方法2.9.7.测量。

53.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖包含按所述压片口香糖的重量计0.1％至6％的量的除形成DC糖醇颗粒的一部分的黏合剂以外的一种或更多种黏合剂。

54.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖中所述非DC糖醇颗粒与所述DC糖醇颗粒的重量比为0.3至1.2，例如0.5至1.2，例如0.7至1.1。

55.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述非DC区域导致诱导性唾液产生。

56.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖与不含非DC糖醇颗粒的压片口香糖相比在咀嚼时诱导唾液产生。

57.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖与其中离散区域基于DC糖醇颗粒的压片口香糖相比在咀嚼时诱导唾液产生。

58.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖在从咀嚼开始起的30秒内每10秒产生超过1.0mL的唾液。

59.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖在从咀嚼开始起30到90秒的时间段内每10秒产生超过0.5mL的唾液。

60.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖在从咀嚼开始起90到180秒的时间段内每10秒产生超过0.2mL的唾液。

61.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖在从咀嚼开始起180到300秒的时间段内每10秒产生超过0.2mL的唾液。

62.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其还包含至少一种黏度调节剂。

63.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述至少一种黏度调节剂选自：藻酸钠、果胶、卡拉胶、黄原胶、阿拉伯胶、及其混合物。

64.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其还包含至少一种在水合时形成具有正表面电荷的凝胶的增黏剂，以及至少一种在水合时形成具有负表面电荷的凝胶的增黏剂。

65.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖包含活性成分。

66.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中该片剂包含活性成分与脂肪酸、例如油酸之间的亲脂性缔合。

67.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中该片剂包含自乳化系统，所述自乳化系统在经口施用之后与唾液水合时形成乳剂。

68.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述自乳化系统包含一种或更多种乳化剂和一种或更多种油载体。

69.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述自乳化系统包含一种或更多种乳化剂、一种或更多种油载体和一种或更多种增溶剂。

70.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述自乳化系统包含一种或更多种乳化剂、一种或更多种油载体、一种或更多种增溶剂和一种或更多种溶剂。

71.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述自乳化系统包含一种或更多种乳化剂和一种或更多种溶剂。

72.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述自乳化系统包含一种或更多种具有乳化和增溶两种性能的乳化剂。

73.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述自乳化系统包含一种或更多种兼作为乳化剂和载体的乳化剂。

74.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述自乳化系统包含一种或更多种兼作为乳化剂、载体和增溶剂的乳化剂。

75.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述自乳化系统包含一种或更多种脂肪酸、一种或更多种甘油、一种或更多种蜡、一种或更多种类黄酮和一种或更多种萜烯。

76.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述自乳化系统包含一种或更多种HLB值大于6、优选为8至18的乳化剂。

77.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述一种或更多种乳化剂选自：PEG-35蓖麻油、PEG-6油酰甘油酯、PEG-6亚油酰甘油酯、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(60)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(80)脱水山梨糖醇单油酸酯、月桂酰聚氧-32甘油酯、硬脂酰聚氧-32甘油酯、聚氧-32硬脂酸酯、单月桂酸丙二醇酯、二月桂酸丙二醇酯，及其混合物和组合。

78.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述一种或更多种乳化剂包含PEG-35蓖麻油。

79.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述油载体选自：天然脂肪酸；辛酸(C8)和癸酸(C10)的中链甘油三酯；辛酸(C8)和癸酸(C10)的丙二醇酯；主要是亚油酸(C18：2)和油酸(C18：1)的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯；18：1顺式-9脂肪酸；天然脂肪酸；油酸(C18：1)的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯，及其混合物和组合。

80.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述一种或更多种溶剂选自：聚甘油基-3二油酸酯、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、二乙二醇单乙醚，及其混合物和组合。

81.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述一种或更多种增溶剂选自：月桂酰聚氧-32甘油酯；硬脂酰聚氧-32甘油酯；聚氧-32硬脂酸酯；环氧乙烷(80)和环氧丙烷(27)的合成共聚物；聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物；α-、β-或γ环糊精及其衍生物；豌豆蛋白质(球蛋白、白蛋白、谷蛋白)；及其混合物和组合。

82.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖包含活性药物成分。

83.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中该片剂包含活性药物成分和自乳化系统，所述自乳化系统在经口施用之后与唾液水合时形成乳剂。

84.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中该片剂包含尼古丁和自乳化系统，所述自乳化系统在经口施用之后与唾液水合时形成乳剂。

85.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中咀嚼所述压片口香糖的步骤ii)包括咀嚼所述压片口香糖，以将水溶性成分释放到由所述压片口香糖中的多个离散非DC区域诱导的唾液中。

86.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖包含按压片口香糖的重量计至少0.1％的量的牙膏。

87.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中压片口香糖包含按所述压片口香糖的重量计至少0.1％的量的洁齿剂。

88.适用于活性药物成分的压片口香糖，所述压片口香糖包含：包含在第一模块中的a)直接可压(DC)糖醇颗粒和b)非直接可压(非DC)糖醇颗粒，以及包含在第二模块中的c)含有胶基的颗粒，所述第一模块被设计成在咀嚼20秒内转变成液体。

89.适用于活性药物成分的压片口香糖，所述压片口香糖包含：包含在第一模块中的a)直接可压(DC)糖醇颗粒和b)非直接可压(非DC)糖醇颗粒，以及包含在第二模块中的c)含有胶基的颗粒，所述第一模块被设计成在咀嚼20秒内溶解。

90.根据权利要求88或89中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖根据权利要求1至87中任一项所述构成。

91.适用于递送活性药物成分的方法，所述方法包括以下步骤：

ii)咀嚼所述压片口香糖，以将水溶性成分释放到唾液中。

92.根据权利要求91所述的方法，其中所述压片口香糖根据权利要求1至90中任一项所述构成。

93.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖包含按所述压片口香糖的重量计至少0.1％的量的口腔护理剂。

94.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖包含按所述压片口香糖的重量计至少0.1％的量的牙膏。

95.根据前述权利要求中任一项所述的压片口香糖，其中所述压片口香糖包含按所述压片口香糖的重量计至少0.1％的量的洁齿剂。

96.包含颗粒群和至少一种活性成分的经口产品，所述颗粒群包含a)直接可压(DC)糖醇颗粒、b)非直接可压(非DC)糖醇颗粒和c)含有胶基的颗粒，所述胶基包含按重量计至少5％的弹性体。

97.根据权利要求96所述的经口产品，其中所述产品是散剂。

98.根据权利要求96所述的经口产品，其中所述产品是袋剂。

99.根据权利要求96至98所述的经口产品，其中所述产品根据权利要求1至90和93至95中任一项所述构成。