CN101272808A - 光学成像 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及使用包含附着到光学成像报道分子上的载体的造影剂，对湿型年龄相关性黄斑变性(AMD)成像的方法，其中所述载体对与血管生成有关的受体具有亲和力。本发明还提供了用于监控AMD的治疗作用的这种方法。
Description
发明领域
本发明涉及使用包含附着到光学成像报道分子上的载体的造影剂，对湿型年龄相关性黄斑变性(AMD)成像的方法，其中所述载体对与血管生成有关的受体具有亲和力。本发明还提供了用于监控AMD的治疗效果的方法。
发明背景
年龄相关性黄斑变性(AMD)是一种视网膜变性疾病，它造成中央视觉的进行性丧失。发展AMD的危险随着年龄而增加，且最经常地影响六十多岁、七十多岁或更老的人。在发达国家，在超过65岁的患者中，AMD是造成法定盲的主要原因，且在45至65岁的患者中，其排名第二，仅次于糖尿病性视网膜病。
黄斑区中的光受体变性造成来自AMD的中央视觉丧失。黄斑区是基底和视网膜的中心部分，负责感知细微的视觉细节，且黄斑区具有眼睛中最高的光受体密度。基底是眼睛的后部1/2-1/3部分，且含有与眼睛的其它部分相同的3个组织层，视网膜、脉络膜和巩膜(由前到后)。视网膜中的光感受细胞，称作光受体细胞，将光转化成电脉冲，然后通过视神经，将这些脉冲传递到脑。
贯穿本文，使用下面的缩写：
AMD 年龄相关性黄斑变性
CCD 电荷耦合装置
CNV 脉络膜新血管形成
ICG 吲哚青绿(indocyanine green)
NIR 近红外
PDT 光动力疗法
RGD 精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸
RPE 视网膜色素上皮
SLO 扫描激光检眼镜检查
VEGF 管内皮生长因子
存在2类AMD：干型和湿型。干型AMD也称作萎缩的、非渗出性的、或玻璃疣样黄斑变性。在干型AMD中，称作玻璃疣的黄-白色沉着物会积累在视网膜色素上皮(RPE)组织和布鲁赫膜之间，作为积累的视网膜废物的结果。玻璃疣沉着物在白光和荧光基底成像中是可见的，且在诊断中不需要造影剂。玻璃疣沉着物由来自光受体细胞的废物组成，这些废物没有被RPE正确处理。RPE细胞通常起“看门人”的作用，穿过布鲁赫膜给光受体提供营养物，并清除光受体产生的废物。认为在黄斑区中和外面产生的玻璃疣沉着物妨碍光受体的正常功能和维持，从而造成这些细胞的进行性变性。但是，玻璃疣沉着物可以存在于视网膜中许多年，而不造成视觉丧失。在许多年的进程中，干型AMD造成的视觉丧失逐渐发生。
湿型AMD的特征在于存在脉络膜新血管形成(CNV)和新血管膜，除了CNV以外，也称作视网膜下新血管形成，渗出性的或盘状变性。在湿型AMD中，异常新血管产生在脉络膜中，并穿透布鲁赫膜。当这些新的或“血管原性”血管位于RPE后面时，形成所谓的I型或“隐蔽型”AMD。当这些新血管位于RPE前面时，形成所谓的II型或“经典型”AMD。也发生I和II型的组合。这些新血管和增殖性RPE反应形成“新血管膜”，它将血液和流体渗入视网膜下细胞。新血管膜是渗漏的，因为血管原性血管的内皮衬层之间的穿孔比正常血管更宽，并允许大分子物质(血浆和血液)外渗。新血管形成以及血液和流体渗漏的过程，破坏光受体细胞，并进一步损害光受体的RPE支持。现有的用荧光素和吲哚青绿(ICG)诊断AMD的方法，依赖于血管原性血管的渗漏性质，并因此依赖于荧光团的病灶积累，后者是由于该形态/结构异常。因此，今天仅仅在相对晚期的AMD时可以进行AMD的诊断，这时已经形成足够的新血管膜。由于用现在可得到的诊断剂进行的相对晚的诊断，湿型AMD因此倾向于快速进展，并具有严重损伤视力的最高危险。在大多数湿型AMD患者中，隐蔽损伤在AMD的初始阶段显著存在。
尽管已知关于AMD病理学的上述知识，但还没有充分地理解CNV的许多方面和机理。
现在，在美国存在约1500万AMD患者，90％是干型，且10％是湿型。据估计，将来在美国每年将有200万新病例。
通常，新血管可以通过2个不同的机理形成：血管发生或血管生成。血管生成是通过从现有血管分支形成新血管，并作为胚胎发育和健康的正常事件以及多种疾病过程的部分而发生。该过程的主要刺激可能是对组织中的细胞不充分供应营养物和氧(低氧)。细胞可能通过分泌血管生成因子进行反应，所述血管生成因子有很多种，一个经常提到的例子是血管内皮生长因子(VEGF)。这些因子启动分解基膜蛋白的蛋白水解酶以及限制这些可能有害的酶的作用的抑制剂的分泌。血管生成因子另一个显著作用是引起内皮细胞迁移和分裂。与基膜附着的内皮细胞不进行有丝分裂。血管生成因子的受体的附着和信号的丧失的组合作用，引起内皮细胞运动，增殖并自身重排，最后在新血管周围合成基膜。
血管生成涉及内皮细胞和周围组织独有的受体。这些血管生成受体包括生长因子受体例如VEGF和整联蛋白受体。免疫组织化学研究已经证实，许多种整联蛋白(可能最重要地，αv类)在血管的顶端表面上表达[Conforti，G.，等人(1992)Blood 80：37-446]，且可以用于循环配体的靶向[Pasqualini，R.，等人(1997)Nature Biotechnology15：542-546]。
整联蛋白αvβ3和αvβ5是已知与血管生成有关的受体。受刺激的内皮细胞似乎依赖于这些受体，以在血管生成过程的关键时间段存活，因为αvβ3整联蛋白受体/配体相互作用的拮抗剂诱导细胞凋亡，并抑制血管生长。
整联蛋白是异源二聚体分子，其中α-和β-亚基穿透细胞膜脂双层。α-亚基在它的胞外链上具有4个Ca2+结合结构域，且β-亚基具有许多胞外富含半胱氨酸的结构域。
细胞粘着中涉及的许多配体(例如纤连蛋白)包含三肽序列精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)。RGD序列似乎起呈递该序列的配体和细胞表面上的受体之间的主要识别位点的作用。普遍相信配体和受体之间的第二相互作用增强该相互作用的特异性。这些第二相互作用可能发生在配体和受体的紧临RGD序列或者远离RGD序列的位点处的那些部分之间。
已知RGD肽结合许多整联蛋白受体，并具有调节许多在临床环境中具有重要应用的细胞事件的潜力。可能最广泛地研究的RGD肽和其模拟物的作用涉及它们作为抗凝剂的用途，其中它们靶向血小板整联蛋白GpIIbIIIa。
在WO 01/77145、WO 02/26776和WO 03/006491中，可以找到含有RGD的基于肽的造影剂的实例。
在有些情况下，如果较早地诊断出湿型AMD，则激光外科手术(光凝固)可以预防扩大的中央视觉丧失。在这类外科手术中，激光束烧灼新血管膜的渗漏血管。关于有效的激光外科手术，关键是，在发生扩大的视觉丧失之前，诊断出湿型AMD。
湿型AMD的另一种治疗是光动力疗法(PDT)。PDT使用光敏感的药物(例如VisudyneTM；脂质体BPD-MA维替泊芬(verteporfin))与激光治疗的组合。静脉内施用后，光敏药物是无活性的，且积累在不希望的新血管膜中。将预定量的低能激光送递到靶CNV组织，其激活血管中含有的药物。当与光敏药物相组合时，激光在靶组织中产生高活性形式的氧，这导致不希望的血管的关闭。PDT治疗是高选择性的，且包含低水平的、无热的激光能，从而使对周围视网膜组织的损伤最小化。整个操作可以在约30分钟内完成，且在门诊病人基础上进行。通常，新血管会保持关闭几周或数月，此后重新治疗可能是必要的。因此，需要诊断湿型AMD和监控该适应症的治疗的方法。
现有的检测湿型AMD的方法是通过血管造影术，其中在荧光素和/或ICG的静脉内施用的过程中，使用基底照相机。两种试剂的诊断原理是，检测血管形态/结构变化，它们导致血管原性血管的渗漏，并需要相对高的剂量，以获得单次大剂量(bolus)通过和全身分布后足够的组织浓度。在静脉内施用后较短的动脉和静脉单次大剂量阶段之后，荧光素相对较快地外渗并分布到胞外流体空间中。因此，在施用荧光素后20-30秒，观察到来自脉络膜脉管系统的弥散性和主要的荧光信号(不需要任何解剖学分辨力)。血管原性血管因此由“过量的”新血管膜区分，并作为局部增强的荧光存在。经典型AMD中荧光素的渗漏更容易诊断(位于RPE的前面)，并表现出界限清楚的强荧光和均匀渗漏区域。如它的名称所指出的，隐蔽型AMD更难以用荧光素诊断，因为RPE起激发光和发射光的非常有效的光学屏障的作用。因此，荧光素的使用对于隐蔽型AMD是不可靠的，尽管在有些情况下，观察到早期阶段的不规则荧光(“点刻”)和晚期阶段的不均匀的渗漏。分析荧光素血管造影照片，可以产生血液动力学信息，例如动静脉通过时间和平均染料速率。US 6,599,891是许多实例之一，它公开了PDT和使用荧光素血管造影术进行成像的方法。
ICG非常强地结合清蛋白，并从而或多或少地如血池示踪物一样起作用。ICG的最大激发和发射波长分别是806nm和830nm，从而导致RPE的相对少的吸收。RPE的光吸收依赖于波长，且在近红外范围内最小。ICG因此提供来自脉络膜组织和RPE层后面的组织的血管造影细节，这在隐蔽型AMD的情况下是重要的。但是，与荧光素一样，血管形态/结构变化和被动渗漏是ICG的诊断原理，且因此用ICG仅仅可以诊断出非常晚期的病灶新血管膜。US 2004/0156782公开了使用ICG来获取CNV的血管造影图像的方法。
荧光素和ICG血管造影术都不能提供在已经形成相当大体积的新血管膜和已经开始视力损害之前，检测早期阶段湿型AMD的方法。
WO 2004/034889公开了用于光动力治疗与脉络膜新血管系统有关的饲养血管(feeder vessel)的方法、装置和系统，且还描述了对检测这样的饲养血管的需要。所述治疗方法包括，使用光敏剂，它可以偶联到结合配体上，所述结合配体结合靶眼组织的特定表面组分。为了检测饲养血管，建议使用常规的荧光素血管造影术和ICG血管造影术。
临床上需要开发更特异性的、非侵入性的AMD成像技术，且尤其对于湿型AMD和隐蔽型脉络膜新血管形成。现有技术不能诊断出潜在的病理学，但是当新血管膜的形成和体积非常晚期时，通过渗漏的血管原性血管，仅仅可以鉴别形态/结构变化。由于除了别的原因以外，湿型AMD的相对较差的预后是由于现在可用的方法提供的相对较晚的诊断，所以在诊断和监控早期AMD的发展方面，具有诊断更小的和更早的损伤和优选地潜在病理学的性质的能力的新成像方法是临床上有益的。这样的成像方法，在评价新抗血管生成治疗中也具有重要作用。
发明概述
本发明提供了使用造影剂对湿型AMD成像的方法，所述造影剂包含附着到光学成像报道分子上的载体，其中所述载体对与血管生成有关的受体具有亲和力。已经发现，血管生成(它是新血管膜形成的病理学基础)的检测，是比监控间接病征(例如具有已经非常确定的病理学的渗漏)更早的湿型AMD诊断指标。与血管生成和湿型AMD有关的受体的体内有效靶向和成像，要求化学上有力的且稳定的选择性的、高亲和力的载体。已经发现，所述造影剂的使用具有胜过传统血管造影术的附加的值，因为它提供关于与血管生成特别相关的早期病理学发展的细胞受体信息。
发明详述
从第一个方面看，本发明提供了使用造影剂对人或动物身体的湿型AMD成像的方法，所述造影剂包含附着到光学成像报道分子上的载体，其中所述载体对与血管生成有关的受体具有亲和力。
该方法优选地包含，通过光学成像，生成人或动物身体的眼睛或眼睛的部分的图像，其包含，给所述身体施用造影剂，用光照射眼睛或眼睛的部分，和生成所述造影剂已经分布的眼睛或眼睛的部分的图像。眼睛基底是照射和生成图像的优选眼睛部分。成像方法可以用于检测和/或诊断人和动物和动物模型中的湿型AMD，例如用于临床前研究。
优选地，通过静脉内注射，将造影剂施用进人或动物身体的血管系统。预期施用剂量低于荧光素和吲哚青绿血管造影术所使用的剂量。一般剂量优选地是1-100nmol/kg。
所述方法优选地包含，检测细胞受体对所述造影剂的积累，所述细胞受体优选内皮细胞受体和尤其是整联蛋白受体αvβ3和/或αvβ5。积累是指，造影剂结合、缔合血管生成相关受体、或被后者摄入。
为了生成湿型AMD的图像，用光照射眼睛或眼睛的部分，所述光优选地具有400-1300nm的波长，且更优选600-800nm。通过检测发射的荧光，生成荧光图像。图像的生成因此构成检查阶段，其包含数据的收集。造影剂优选地是高度荧光的，它吸收一个波长范围内的光，并发射更长波长范围的荧光。可以方便地使用滤光片来分离激发光的发射，并生成发射光的图像。
在另一个实施方案中，该方法包括光学成像技术的用途，其中基于与紫外至近红外辐射电磁谱内的光的相互作用，形成图像，这属于术语光学成像。在本方法中使用的有些造影剂在可见波谱范围内发射，于是常规检眼镜检查装置可以用于生成图像。荧光图像也可以使用共焦扫描激光检眼镜(SLO)来记录，它是一种更灵敏的基底照相机类型，并允许定量血管造影术。而且，可以应用体内共焦显微镜术。也可以使用新近开发的时域和频域成像技术，其利用报道分子的其它特征，例如寿命。优选地，使用专门的基底照相机，它拍摄施用造影剂之后连续的荧光照片。更优选地，使用专门的基底照相机，它装配有匹配的激发机和屏障滤光片以及脉冲光源，和优选的灵敏的光检测系统(照相机)，其允许拍摄速率最高达每秒1帧。优选地，包含窄带通干涉滤光片，以允许峰波长的最大透过，同时使透射曲线的任何交叉最小化。屏障滤光片有效地阻断激发光，但是不阻断发射的荧光的特殊颜色。为血管造影术装配的基底照相机优选地具有定时器，它在研究的每一帧上记录血管造影术次序。电子地拍摄图像，其中灵敏的电偶合装置(CCD)和计算机化的系统用于数字成像。
生成的荧光系列的排序对于获得最大诊断信息是优选的。在优选的实施方案中，使用在激发光时的彩色基底照片以及单色图像作为施用造影剂之前的基线视图。优选地，在不同时间点拍摄图像，以最佳地评价目标区域。图像生成的早期阶段有助于视网膜和脉络膜循环的体内研究，而图像生成的晚期阶段提供造影剂积累的可视化。晚期或排除阶段证实了造影剂从视网膜和脉络膜脉管系统的逐渐排除。晚期强荧光区域的染色，表明成像的异常的存在。
该方法包括，通过生成身体眼睛内的血管生成的图像，检测和/或诊断湿型AMD。优选地，该方法包括，评价人或动物身体的眼睛或眼睛的部分的血管生成水平，以检测或诊断湿型AMD。通过使用该方法，检测形成的新血管的量或存在，例如脉络膜中的新血管和已经穿透布鲁赫膜的那些。可以检测位于视网膜色素上皮(RPE)前面(即经典型AMD)和位于RPE后面(即隐蔽型AMD)的新血管。根据本发明的检测或诊断隐蔽型CNV(即隐蔽型AMD)的方法，是优选实施方案。
而且，通过使用本发明的方法，可以得到关于病理学过程的分子水平的信息。在优选实施方案中，该成像方法提供了关于与血管生成特别相关的早期病理学发展的细胞受体信息。
本发明的方法在已经形成相当大体积的新血管膜和已经开始视力损害之前，使得能检测更小的损伤，且使得能检测处于疾病早期阶段的湿型AMD。
在一个实施方案中，本发明的方法包括，疾病发展的随访或疾病治疗的随访。因而，本发明提供了监控用对抗湿型AMD的药物治疗人或动物身体的效果的方法，例如监控对血管生成抑制剂的治疗响应。施用和检测优选地重复实现，例如，在用所述药物治疗之前、过程中和之后。在优选实施方案中，该成像方法与光动力疗法联合使用。该方法提供了早期非侵入性的和成像工具，作为AMD的潜在药物的治疗功效的替代终点，其在以后的临床试验设计中具有相关的益处。
本发明还包括下述方面，它们都包括与第一方面公开的实施方案相同的实施方案。
本发明的一个优选方面是，包含附着到光学成像报道分子上的载体的造影剂，其用于湿型AMD的光学成像，其中所述载体对与血管生成有关的受体具有亲和力。该用途可以包括检测或诊断人和动物或动物模型中的湿型AMD，且也允许监控药物研究中的新药物的治疗功效。
从另一个方面看，本发明提供了包含附着到光学成像报道分子上的载体的造影剂在制备对比增强组合物中的用途，其中所述载体对与血管生成有关的受体具有亲和力，所述对比增强组合物用于湿型AMD的成像。所述成像优选地包含，施用所述对比增强组合物给人或动物身体，和通过光学成像，生成身体的眼睛或眼睛的部分的图像。
从另一个方面看，本发明提供了生成人或动物身体的眼睛的湿型AMD的图像的方法，所述人或动物身体预先施用过包含附着到光学成像报道分子上的载体的造影剂，其中所述载体对与血管生成有关的受体具有亲和力。
本发明也提供了使用对比增强组合物对湿型AMD成像的方法和用途，所述对比增强组合物包含有效量(例如有效增强体内成像的图像对比的量)的造影剂或其盐，所述造影剂包含附着到光学成像报道分子上的载体，以及一种或多种药学上可接受的佐剂、赋形剂或稀释剂。所述载体对与血管生成有关的受体具有亲和力。
在本发明的方法中使用的造影剂或其生理上可接受的盐，包含附着到至少一种光学成像报道分子上的载体，其中所述载体对与血管生成有关的受体具有亲和力。所述造影剂对选自下述的受体具有亲和力：血管内皮生长因子(VEGF)受体，它有以下亚型VEGFR-1/Flt-1、VEGFR-2/Flk-1/KDR、VEGFR-3/Flt-4；胎盘生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体；血小板衍生内皮细胞生长因子；血管生成素(angiopoietin)和整联蛋白。当附着到光学成像报道分子上时，认为与任一种上述受体类别具有亲和力的相关载体关于本发明是有用的。包含与整联蛋白具有亲和力的载体的造影剂是优选的。术语“附着”是指，报道分子和载体彼此相连或偶联，这通过化学键，直接地或通过接头实现。
优选地，造影剂的载体对整联蛋白受体αvβ3和/或αvβ5具有亲和力。载体优选地是肽载体，且包含氨基酸序列X3-G-D，从而使得造影剂优选地包含所述偶联到光学成像报道分子上的肽载体，优选地通过共价键实现。X3代表精氨酸、N-甲基精氨酸或精氨酸模拟物，G代表甘氨酸，且D代表天冬氨酸。所述肽载体对整联蛋白受体，例如αvβ3受体具有亲和力。造影剂优选地包含另外的氨基酸，和任选的其它部分，其中所述X3-G-D序列是肽载体的结合座(binding seat)，所述肽载体起结合与血管生成和AMD有关的整联蛋白类型受体的载体的作用。
已经表明抑制血管生成过程并认为作为本发明造影剂的载体的特异性足够的其它相关载体包括，肽制管张素、内皮抑制素、血管形成抑制素和血小板因子4和抗凝血酶III的切割产物。
还认为有用的是，源自RGD(精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸)三肽序列的非肽模拟物小分子的载体，优选异噁唑啉(isoxazoline)、吲唑、2-苯并氮杂
(benzazepine)RGD模拟物和非肽azacarba-衍生物。其它相关的载体公开在WO 98/47541中。
源自RGD的非肽模拟物小分子的这种载体的实例如下所示：
Azacarba：
Quinalone：
吲唑：
其中L是接头，例如一个或多个氨基酸，优选地携带正电荷或负电荷，例如赖氨酸或磺基丙氨酸，或是包含多个乙二醇单位的间隔基，或是共价键，且Z是光学成像报道分子。
在下文中，用字母Z代表光学成像报道分子。Z优选地是荧光染料。报道分子在特定波长发出荧光，且具有广阔的共轭电子系统。发射可见和近红外(NIR)波谱的辐射的报道分子是优选的，且NIR-发射报道分子是最优选的。光学成像报道分子优选地受到RPE光吸收的微弱影响。报道分子Z优选地选自：花菁、部花青、靛青、酞菁、萘酞菁(naphthalocyanine)、三苯基次甲基(triphenylmethine)、卟啉、吡喃鎓(pyrilium)染料、噻喃鎓(thiapyrilium)染料、squarylium染料、croconium染料、azulenium染料、indoanilines、benzophenoxazinium染料、benzothiaphenothiazinium染料、蒽醌、萘醌(napthoquinone)、indathrene、邻苯二甲酰吖啶酮、三苯酚合苯醌(trisphenoquinones)、偶氮染料、分子内的和分子间的电荷转移染料和染料复合物、环庚三烯酮、四嗪、bis(dithiolene)复合物、双(苯-二硫醇盐)复合物、碘苯胺(iodoaniline)染料和bis(S，O-dithiolene)复合物。更优选地，Z是荧光素或荧光素衍生物，或花菁染料，且最优选地，Z是花菁染料。报道分子的一个替代基团是量子点。
花菁染料(CyDyeTM)是由多烯链定义的化合物，其含有奇数个通过交替的单和多(优选双)碳-碳键相连接的碳原子，在任一个末端以氨基结尾，其中的一个是季铵化的。花菁和类似物芳基-接头-芳基生色团任选地携带侧取代基或稠环取代基。花菁染料和其合成的一般描述参见US 6,048,982和US 5,268,486，它们在本文中引作参考。花菁染料是特别有用的，这是由于广范围的波谱性质和可得到的结构变化。许多花菁染料是众所周知的和经过测试的，它们具有低毒性，且可商业上得到(GE Healthcare，以前的Amersham Biosciences)。花菁染料是具有良好水溶性的高强度染料的单个家族。它们在pH 3-10之间是pH不敏感的，表现出低的非特异性结合，且比荧光素更耐光。
花菁染料优选地选自下面通式所示的carbacyanine、氧杂花菁(oxacyanine)、硫杂花菁(thiacyanine)和吖菁。
式I：carbacyanine 式II.氧杂花菁
式III.硫杂花菁 式IV.吖菁
在这些结构中，R1-基是相同的或不同的，且是取代的或未取代的烷基，优选C1-C6烷基，且可以包含醚或-N-CO-N-基团。所述烷基任选地被羧基、磺酸、胺、铵或酯基团取代。R1-基团可以与多烯链中的任一个碳原子形成桥，例如通过-N-CO-N-基团或醚-基团。R2-基团也是相同的或不同的，且是取代的或未取代的烷基。所述烷基任选地被羧基或磺酸基取代，但是优选地R2-基团是低级烷基，例如C1-C6烷基，且最优选甲基。任选的芳族基团用虚线标示，以覆盖包含缩合的苯并环和缩合的萘并环的两种结构。所述环被取代或未被取代。所述环可以被磺酸基、羧基、羟基、烷基(磺基烷基)氨基、双(磺基烷基)氨基、磺基烷氧基、磺基烷基磺酰基、烷基或取代的烷基或磺基烷基氨基取代。烷基优选地是具有例如1-6个碳原子的低级烷基。Y选自：氢、卤化物基团、胺基或磺酰基，且优选地是氢。花菁染料的多烯链也可以含有一个或多个环状化学基团，它在多烯链的2个或更多个碳原子之间形成桥，例如通过在链的2个碳原子之间包含-CO-基团，如在squaraine染料中，或通过包含烷基桥。这些桥可以用于增强染料的化学或光稳定性。
在式I-IV中，1是正整数1、2、3或4，从而给出三甲川(trimethine)、五甲川(pentamethine)、七甲川(heptamethine)或九甲川(nonamethine)花菁染料。优选地，花菁染料是五甲川或七甲川染料，其分别具有5和7个碳原子的碳桥。
参考式I-IV，优选的染料共具有2个、1个或没有附着到吲哚环或苯并吲哚(benz(e)indole)环上的磺酸部分。当缀合到肽例如RGD肽上时，具有减少数目的磺酸部分的染料具有更低的血浆结合和减少的与背景组织的非特异性结合。
优选的染料选自carbacyanine。甚至更优选地是吲哚类型的carbacyanine染料。式V解释了这类优选的染料：
其中X是磺酸部分或不存在，R1基团是相同的或不同的，且是取代的或未取代的低级烷基，例如任选地取代的C1-C6烷基。所述烷基被例如羧基、磺酸、胺、铵或酯基团例如杂环酯基团(例如NHS-酯)取代。R2基团是低级烷基，例如C1-C6烷基，优选甲基，其任选地被例如羧基或磺酸基取代。1是1-3的整数。
R1、R2和X基团是将花菁染料连接到载体上的潜在连接位点，所述R1和X基团是优选的连接位点。在优选方面，一个R1基团连接到载体上，而另一个R1基团是游离的低级烷基。
最优选的用于制备本发明的方法中使用的造影剂的染料是下面所示的Cy5单NHS-酯二SO3和CY7单NHS-酯二SO3，二者都包含基团R1，它由可以与载体反应的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯取代的烷基组成：
Cy5单NHS-酯二SO3
CY7单NHS-酯二SO3
合适的花菁染料具有可见或近红外范围的发射光谱，优选地在500-900nm的范围内，且更优选地在650-850nm的范围内。
或者，报道分子Z包含荧光素染料，即荧光素或荧光素衍生物。荧光素是一种会发出可见光的黄色染料。荧光素通常受到氩激光器的488nm线的激发，并在530nm收集发射。荧光素和它的衍生物具有相对较高的吸光系数，优良的荧光量子产率和良好的水溶性。过去的广泛应用，使得它们被非常好地表征，可用性非常好，且它们的成本低。
式(VI)显示了荧光素，其中标出了碳原子的不同位置的编号。
(VI)荧光素
荧光素的相关衍生物是例如羧基荧光素，例如式VII所示的5-羧基荧光素，或6-羧基荧光素。
(VII)5-羧基荧光素
另一种相关的荧光素衍生物是式VIII的异硫氰酸荧光素：
(VIII)异硫氰酸荧光素
甚至更优选的是活化的荧光素羧酸酯衍生物在制备造影剂中的用途，所述造影剂用于本发明的方法中，例如式IX所示的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯，称作荧光素NHS酯。琥珀酰亚胺基酯是优良的试剂，因为形成的酰胺产物非常稳定。
(IX)荧光素NHS酯
优选地，通过与载体的合适氨基形成酰胺键，将荧光素偶联到载体上。荧光素的活性酯例如式(IX)NHS酯可以商业上得到(例如Pierce Catalog product no.46100)，且被认为在合成造影剂时特别有用。优选的荧光素偶联位置是位置5和6。
关于其中载体是包含氨基酸序列X3-G-D的肽载体的优选方面，可以例如通过在肽载体部分形成一个或多个环化桥，来约束造影剂。通过在氨基酸之间形成二硫键或硫醚键，可以得到单环肽造影剂。包含一个环化桥的基于肽的造影剂对αvβ3的特异性比线性肽更高，且是更优选的。本发明的造影剂优选地包含，含有造影剂的不同氨基酸之间的2个环化桥的载体。术语“环化桥”指氨基酸的任意组合，或氨基酸和含有允许导入桥的官能团的-(CH2)n-或-(CH2)n-C6H4-基团的任意组合。n代表1-10的正整数。一些优选的实例是二硫化物、二硫化物模拟物例如-(CH2)4-carba桥、硫缩醛、硫醚桥(胱硫醚(cystathione)或羊毛硫氨酸)和含有酯和醚的桥。优选地，一个桥形成二硫键，且第二个桥包含硫醚(硫化物)键。肽合成和环化桥的导入，可以如WO 01/77145和WO 02/26776所述地进行。
在另一个实施方案中，该方法包括使用式(Xa)定义的造影剂
A-Z
(Xa)
其中A由式(Xb)定义
Ra-C(＝O)-X1-X2-X3-G-D-X4-X5-X6-X7
(Xb)
且Z代表至少一种光学成像报道分子，它连接A的X1、X6或X7中的一个或多个，任选地通过间隔基基团，
该造影剂还包含2个环化桥，
其中，
X3、G和D如前面所定义；和
Ra代表-(CH2)n-或-(CH2)n-C6H4-基团，它形成结合X2、X4或X6中的任一个的桥的部分，其中
n代表1-10的正整数；且
X1代表键或1、2、3、4或5个氨基酸残基，其中一个氨基酸残基任选地用间隔基部分官能化，且优选地所述氨基酸残基具有功能性侧链，例如优选地选自天冬氨酸或谷氨酸、赖氨酸、高赖氨酸、diaminoalcylic acid或二氨基丙酸的酸或胺基团；且
X2和X4独立地代表能形成环化桥的氨基酸残基，例如形成二硫键或硫醚键的半胱氨酸或高半胱氨酸残基，或能形成环化桥的其它氨基酸残基，例如天冬氨酸和赖氨酸，优选地X2和X4代表半胱氨酸或高半胱氨酸的残基；且优选地X2和X4彼此之间或与Ra或X6形成环化桥；且
X5代表疏水的氨基酸或其衍生物，且优选地代表酪氨酸、苯丙氨酸、3-碘化-酪氨酸或萘基丙氨酸残基，且更优选苯丙氨酸或3-碘化-酪氨酸残基；且
X6代表能形成环化桥的氨基酸残基，优选含有硫羟的氨基酸残基，优选半胱氨酸或高半胱氨酸残基；且优选地X6与Ra、X2或X4形成环化桥；且
X7代表间隔基或生物改性剂部分或不存在，且优选地包含单分散性聚乙二醇(PEG)结构单元，其包含1-10个所述结构单元单位，所述生物改性剂具有修饰所述试剂的药物代谢动力学和血液清除率的功能。另外，X7也可以代表1-10个氨基酸残基，优选地包含甘氨酸、赖氨酸、天冬氨酸或丝氨酸。X7也可以代表包含氨基酸残基和PEG-样结构的间隔基或生物改性剂，优选双氨乙基乙二醇甘氨酸组合。在优选实施方案中，X7代表包含单分散性PEG-样结构的单位，式(XI)的17-氨基-5-氧代-6-氮杂-3，9，12，15-四氧杂十七烷酸，
其中m等于1-10的整数，且其中C-末端是酰胺或酸部分。发现生物改性剂X7修饰造影剂的药物代谢动力学和血液清除率。该生物改性剂实现该造影剂在组织(即肌肉，肝等)中的更少摄入，从而产生更好的诊断图像，这是因为更少的背景干扰。分泌主要是通过肾，且这代表生物改性剂的另一个优点。
因此用于本发明的方法中的造影剂优选地包含由式Xb的X1、X2、X3、G、D、X4、X5和X6形成的氨基序列定义的肽载体，且该肽构成对与血管生成和湿型AMD有关的整联蛋白受体具有亲和力的载体。
依赖于环化桥的布置，造影剂将包含“离散的”、“嵌套的”或“互锁的”构型。优选地，每个造影剂中的两个桥是：
在Ra和X6之间，和在X2和X4之间(形成嵌套的构型)；
在Ra和X2之间，和在X4和X6之间(离散的构型)；
在Ra和X4之间，和在X2和X6之间(形成互锁的构型)。
在优选实施方案中，在本发明的方法中使用的造影剂包含一个形成硫醚键的桥和形成二硫键的第二个桥。
在另一个实施方案中，通过下面的任一式鉴别本发明的造影剂。式XII造影剂的制备记载在WO 01/77145，且式XIII造影剂的制备记载在WO 02/26776：
其中Ra、X3、G、D、X5和X7与在式Xb中的定义相同；且其中
X’1包含具有功能性侧链(例如酸或胺基团)的氨基酸残基，该氨基酸优选地选自天冬氨酸或谷氨酸，高赖氨酸或diaminoalcylic acid例如赖氨酸或二氨基丙酸，更优选天冬氨酸或赖氨酸；
X’2、X’4和X’6代表能形成二硫键或硫醚键的氨基酸残基，例如半胱氨酸或高半胱氨酸，显示了二硫键和硫醚键；
W1是间隔基部分或不存在，且优选地源自戊二酸和/或琥珀酸和/或基于聚乙二醇的单位，从而将报道分子连接到肽上。其它代表性间隔基(W1)元件包括结构型多糖，贮藏型多糖，聚氨基酸和其甲酯和乙酯，和多肽，寡糖和寡核苷酸，其可以含有或不含有酶切割位点。间隔基部分W1的作用是，使相对庞大的报道分子远离肽组分的受体结合结构域；
h是正整数1或2；
且其中存在至少一个代表光学成像报道分子的Z基团。
造影剂优选地只包括一个Z-基团。
通过酰胺键形成，可以将Z代表的报道分子连接到X’1、W1、X6或X7上。报道分子的活性酯例如NHS酯被认为在合成造影剂时特别有用。
在优选方面，式XII-XIV造影剂或其生理上可接受的盐具有下面的特征：
Ra优选地代表-(CH2)-。
另外，X’1代表具有功能性侧链(例如酸或胺基团)的氨基酸残基，该氨基酸优选地选自天冬氨酸或谷氨酸、赖氨酸、高赖氨酸、diaminoalcylic acid或二氨基丙酸，更优选天冬氨酸或赖氨酸。
X’2、X’4和X’6独立地优选代表半胱氨酸或高半胱氨酸残基。
X3优选地代表精氨酸。
X5优选地代表酪氨酸、苯丙氨酸、3-碘化-酪氨酸或萘基丙氨酸，且更优选苯丙氨酸或3-碘化-酪氨酸。
X7和W1与在式XI中的定义相同。优选地，X7包含1-10个单分散性PEG结构单元单位或不存在，且W1优选地不存在。
Z代表光学成像报道分子或不存在，前提是，造影剂包含至少一种光学成像报道分子。
在甚至更优选的实施方案中，在本发明的方法中使用的造影剂是式XII(嵌套的)或其生理上可接受的盐，它具有上面的特征。
在式Xa中定义的任一种氨基酸残基优选地代表天然存在的氨基酸。在大多数情况下，肽载体中的氨基酸优选地都是L-型。但是，在本发明的有些实施方案中，肽中的1、2、3或更多个氨基酸优选地是D-型。包含这样的D-型氨基酸，可以对造影剂的血清稳定性产生显著作用。
在本发明的方法中使用的有些造影剂包含高亲和力RGD-型载体。本文使用的术语‘高亲和力RGD-型载体’指在αvβ3整联蛋白的竞争性结合测定中，具有＜10nM、且优选地＜5nM的Ki的造影剂，且其中Ki值通过与已知高亲和力配体锯鳞血抑肽的竞争测得。进行这样的竞争测定的方法，是本领域众所周知的。
下面解释了用于本发明的方法中的式Xa造影剂的一些实例。
造影剂A、B和C包含各自具有1、2或4个与含有RGD的肽(Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys)缀合的磺酸基团的五甲川carbacyanine。造影剂A和B包含Cy5染料，而造影剂C包含Cy5.5染料：
造影剂A：
造影剂B：
造影剂C：
造影剂D：
通过将天冬氨酸(X1)连接到氨基官能化的花菁染料上，或通过使花菁染料NHS-酯与位于X7处的氨基-PEG反应，可以将下面显示的包含Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys肽的肽载体D连接到光学成像报道分子例如花菁染料(例如Cy7)上。
造影剂E：
造影剂E包含连接到2个花菁染料基团(Cy5.5)上的RGD-型肽(Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys)。
造影剂F：
造影剂F包含连接到Cy5上的RGD-型肽(Lys-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys-Gly)。
造影剂G：单环RGD-型肽c[-Asp-D-Phe-Lys(Cy5.5)-Arg-Gly-]
造影剂H和I包含在不同位置缀合到荧光素上的RGD-型肽(Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys)。
造影剂H：
造影剂I：
造影剂J：
造影剂J包含连接到荧光素上的RGD肽(Lys-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys-Gly)，从而形成“离散的”构型。
造影剂K：
造影剂K包含连接到荧光素上的RGD-肽(Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys)，从而形成“互锁的”构型。
使用所有已知的化学合成方法，可以合成所述造影剂的载体，但是特别有用的是Merrifield的使用自动化肽合成仪的固相方法(J.Am.Chem.Soc.，85：2149(1964))。
也可以自动化地进行报道分子的偶联，例如染料活性酯与载体的偶联，从而产生肽和报道分子之间的酰胺键，或可以如实施例1和2所述，将报道分子附着到肽载体上。肽载体和肽造影剂可以使用高效液相色谱(HPLC)纯化，并用质谱法和分析型HPLC表征，然后在体外筛选中测试。
现在，将通过下面的非限制性实施例，进一步解释本发明。
图1和2涉及实施例3，并提供了具有诱发的CNV的Long Evan大鼠的眼睛的图像。图1是注射造影剂H的大鼠的眼睛的图像，且图2是注射阴性对照化合物的眼睛的图像。
实施例
缩写：
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Fmoc N-α-(9-芴基甲氧基羰基
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基六氟磷
酸脲阳离子甲铵离子(Methanaminium)
HPLC 高效液相色谱
LC_MS 液相色谱-质谱法
NMM N-甲基吗啉
tBu 叔丁基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
实施例1：合成Cys2-6；c[CH
2
CO-Lys(Cy5二-SO
3
)-Cys-Arg-
Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-(PEG)n-NH
2
(n＝1)(造影剂B)
使用标准的固相肽合成方法，装配上面的肽。从固体支持物上切割氯乙酰化的肽，并在溶液中环化，从而首先形成硫醚桥，然后形成二硫桥。将双环肽(24mg，0.02mmol)作为固体加入Cy5单NHS-酯二-SO3(7.5mg，0.01mmol)的DMF(2ml)溶液中，且然后加入NMM(0.01ml，0.09mmol)。使反应进行过夜，避光。在减压下蒸发DMF，并通过反相制备型色谱(Vydac C18柱，218TP1022；溶剂：A＝水/0.1％TFA，B＝CH3CN/0.1％TFA；梯度10-30％B，经60分钟；流速10ml/分钟；在254nm检测)纯化粗产物，从而得到6.6mg(37％)纯产物(分析型HPLC：Phenomenex Luna C18柱，00G-4252-E0；溶剂：A＝水/0.1％TFA，B＝CH3CN/0.1％TFA；梯度15-35％B，经20分钟；流速1.0ml/分钟；保留时间19.5分钟；在214和254nm检测)。使用质谱法进行其它表征，从而得到m/z值949.1[MH2+]。
实施例2：合成二硫化物[Cys
2-6
]硫醚环[CH
2
CO-Lys(荧光素)-
Cys
2
-Arg-Gly-Asp-Cys
6
-Phe-Cys]-PEG-NH
2
(造影剂H)
2a)合成17-(Fmoc-氨基)-5-氧代-6-氮杂-3，9，12，15-四氧杂十七
烷酸
使用Fmoc化学，将结构单元偶联到固相上。偶联形式的结构单元简称作PEG。
1，11-二叠氮基-3，6，9-三氧杂十一烷
将干燥的四甘醇(19.4g，0.100mol)和甲磺酰氯(25.2g，0.220mol)溶于干燥THF(100ml)中的溶液保持在氩下，并在冰/水裕中冷却至0℃。经45分钟，向烧瓶中逐滴加入三乙胺(22.6g，0.220mol)溶于干燥THF(25ml)中的溶液。1小时后，去除冷却浴，并继续搅拌4小时。加入水(60ml)。向混合物中加入碳酸氢钠(6g，至pH8)和叠氮化纳(14.3g，0.220mmol)，以该次序。通过蒸馏去除THF，并将水溶液回流24小时(形成2层)。冷却混合物，并加入醚(100ml)。用氯化钠饱和水相。分离相，并用醚(4×50ml)提取水相。用盐水(2×50ml)洗涤合并的有机相，并干燥(MgSO4)。过滤和浓缩产生22.1g(91％)黄色油。产物不经其它纯化，用于下一步。
11-叠氮基-3，6，9-三氧杂十一烷胺(trioxaundecanamine)
经3小时，于室温，向机械地剧烈搅拌的1，11-二叠氮基-3，6，9-三氧杂十一烷(20.8g，0.085mol)溶于5％盐酸(200ml)中的悬浮液中，加入三苯膦(19.9g，0.073mol)溶于醚(150ml)中的溶液。将反应混合物搅拌另外24小时。分离相，并用二氯甲烷(3×40ml)提取水相。用冰/水浴冷却水相，并通过加入KOH，将pH调节至约12。将产物提取进二氯甲烷(5×50ml)。干燥(MgSO4)合并的有机相。过滤和蒸发产生14.0g(88％)黄色油。通过MALDI-TOF质谱法(基质：α-氰基-4-羟基肉桂酸)的分析预期产生在219处的M+H峰。使用1H(500MHz)和13C(125MHz)NMR光谱学的其它表征证实了该结构。
17-叠氮基-5-氧代-6-氮杂-3，9，12，15-四氧杂十七烷酸
向11-叠氮基-3，6，9-三氧杂十一烷胺(10.9g，50.0mmol)溶于二氯甲烷(100ml)中的溶液中，加入二羟基乙酸酐(6.38g，55.0mmol)。搅拌反应混合物过夜。HPLC分析(柱Vydac 218TP54；溶剂：A＝水/0.1％TFA且B＝乙腈/0.1％TFA；梯度4-16％B，经20分钟；流速1.0ml/分钟；在214和284nm紫外检测)，表明原材料向产物的完全转化，保留时间是18.3分钟。浓缩溶液，以得到黄色浆的定量得率。通过LC-MS(ES离子化)分析产物，从而预期得到在335处的[MH]+。1H(500MHz)和13C(125MHz)NMR光谱学与结构一致。
产物不经其它纯化，用于下一步。
17-氨基-5-氧代-6-氮杂-3，9，12，15-四氧杂十七烷酸
使用H2(g)-Pd/C(10％)，还原17-叠氮基-5-氧代-6-氮杂-3，9，12，15-四氧杂十七烷酸(8.36g，25.0mmol)溶于水(100ml)中的溶液。进行反应，直到LC-MS分析表明原材料的完全转化(柱Vydac218TP54；溶剂：A＝水/0.1％TFA且B＝乙腈/0.1％TFA；梯度4-16％B，经20分钟；流速1.0ml/分钟；在214和284nm紫外检测，ES离子化得到，对于原材料在335处的M+H，和对于产物在309处的M+H)。过滤溶液，并直接用于下一步。
17-(Fmoc-氨基)-5-氧代-6-氮杂-3，9，12，15-四氧杂十七烷酸
向来自上面的17-氨基-5-氧代-6-氮杂-3，9，12，15-四氧杂十七烷酸(相当于25.0mmol氨基酸)的水溶液中，加入碳酸氢钠(5.04g，60.0mmol)和二噁烷(40ml)。逐滴加入Fmoc-氯化物(7.11g，0.275mol)溶于二噁烷(40ml)中的溶液。搅拌反应混合物过夜。蒸发掉二噁烷(旋转蒸发器(rotavapor))，并用乙酸乙酯提取水相。通过加入盐酸，酸化水相，并将沉淀的材料提取进氯仿。干燥(MgSO4)有机相，过滤，并浓缩，以得到11.3g(85％)黄色浆。通过LC-MS分析(柱Vydac 218TP54；溶剂：A＝水/0.1％TFA且B＝乙腈/0.1％TFA；梯度40-60％B，经20分钟；流速1.0ml/分钟；在214和254nm紫外检测，ES离子化预期得到产物峰在5,8分钟时在531的M+H)，证实了结构。分析表明非常低含量的副产物，且材料不经其它纯化地使用。
2b)合成ClCH
2
CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-
Phe-Cys-PEG-NH
2
将PEG单位手工偶联到Rink Amide AM树脂，从0.25mmol规模开始，由HATU活化介导。使用1mmol氨基酸筒，将剩余的肽装配到ABI 433A自动化肽合成仪上。在偶联之前，使用HBTU预活化氨基酸。使用氯乙酸酐溶于DMF中的溶液，氯乙酰化N-末端胺基30分钟。在含有TIS(5％)、H2O(5％)和苯酚(2.5％)的TFA中，从树脂同时取出肽和侧链保护基(tBu除外)2小时。完成后，得到322mg粗肽(分析型HPLC：梯度，5-50％B，经10分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA且B＝CH3CN/0.1％TFA；柱，Phenomenex Luna 3μC18(2)50×4.6mm；流速，2mL/分钟；检测，UV 214nm；产物保留时间，6.37分钟)。使用质谱法，进行其它产物表征：预期，M+H在1409，实测，在1415)。
2c)合成硫醚环[CH
2
CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)
-Phe-Cys]-PEG-NH
2
将322mg ClCH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-(PEG)n-NH2溶于水/乙腈。用氨溶液将混合物调至pH 8，并搅拌16小时。完成后，得到粗肽(分析型HPLC：梯度，5-50％B，经10分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA且B＝CH3CN/0.1％TFA；柱，Phenomenex Luna 3μC18(2)50×4.6mm；流速，2mL/分钟；检测，UV 214nm；产物保留时间，6.22分钟)。使用质谱法，进行其它产物表征：预期，M+H在1373，实测，在1378)。
2d)合成二硫化物[Cys
2-6
]硫醚环[CH
2
CO-Lys-Cys
2
-Arg-Gly-Asp-
Cys
6
-Phe-Cys]-PEG-NH
2
用茴香醚(200μL)、DMSO(2mL)和TFA(100mL)的溶液处理硫醚环[CH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys]-(PEG)n-NH2 60分钟，此后真空取出TFA，且通过加入二乙醚，沉淀肽。通过制备型HPLC(Phenomenex Luna 5μ C18(2)250×21.20mm柱)，纯化70mg粗产物，其中使用0-30％B，其中A＝H2O/0.1％TFA且B＝CH3CN/0.1％TFA，经40分钟，流速10mL/分钟。冷冻干燥后，得到46mg纯材料(分析型HPLC：梯度，0-30％B，经10分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA且B＝CH3CN/0.1％TFA；柱，PhenomenexLuna 3μC18(2)50×4.6mm；流速，2mL/分钟；检测，UV 214nm；产物保留时间，6.80分钟)。使用质谱法，进行其它产物表征：预期，M+H在1258.5，实测，在1258.8)。
2e)合成二硫化物[Cys
2-6
]硫醚环[CH
2
CO-Lys(荧光素)-Cys
2
-
Arg-Gly-Asp-Cys
6
-Phe-Cys]-PEG-NH
2
将30mg[Cys2-6]环[CH2CO-Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-PEG-NH2、16.2mg荧光素NHS酯和4μL N-甲基吗啉溶于DMF(3mL)中。使混合物避光，并搅拌过夜。通过制备型HPLC(Vydac218TP1022 C18柱)纯化反应混合物，其中使用20-30％B，其中A＝H2O/0.1％TFA且B＝CH3CN/0.1％TFA，经40分钟，流速10mL/分钟。冷冻干燥后，得到21.6mg纯材料(分析型HPLC：梯度，10-40％B，经10分钟，其中A＝H2O/0.1％TFA且B＝CH3CN/0.1％TFA；柱，Phenomenex Luna 3μC18(2)50×4.6mm；流速，2mL/分钟；检测，UV 214nm；产物保留时间，7.0分钟)。使用质谱法，进行其它产物表征：预期，M+H在1616.5，实测，在1616.3)。
实施例3：CNV的成像
使用来自实施例2的造影剂(造影剂H)作为光学成像造影剂，进行大鼠中脉络膜新血管形成的成像。
在该研究中使用重350g-400g的Long-Evans着色的大鼠。通过肌内注射，用氯胺酮(100微升/100g)麻醉大鼠，并用1％托品酰胺(topicamide)眼滴剂和0.1％苯福林眼滴剂扩张瞳孔，然后进行光凝固和肽血管造影检查。在下述条件下，用二极管激光器间接检眼镜递送系统，对大鼠右眼进行基底光凝固：功率，90mW；波长810nm；持续时间，0.1秒；且斑点大小，75微米。在每只眼睛的视神经头周围，递送16个激光烧伤。使用激光器(IRIS Medical，OcuLightTM，S/N 25745)造成布鲁赫膜和脉络膜的10个损伤。每个损伤成放射状图案离视神经头约1mm放置。
将0.9％氯化钠溶于无菌水中的溶液用作载体，以制备给药溶液。将适当量的造影剂直接称量进容器中，达到适当体积，且在必要时涡旋，直到造影剂进入溶液中。将制剂保藏在室温，避光，给药之前涡旋，且每日制备。
阴性对照：下面的化合物用作阴性对照。阴性对照具有与造影剂H相同的分子量，但是不包含RGD-序列，且不具有对整联蛋白的亲和力。阴性对照化合物不具有对与血管生成有关的受体的亲和力。
阴性对照：[Cys2-6]硫醚环[CH2CO-Lys(荧光素)-Cys-Gly-Asp-Phe-Cys-Arg-Cys]-PEG-NH2
在激光后第0天至激光后第14天，静脉内注射造影剂溶液(200微克/kg)，以使用造影剂进行分子血管造影术。
动物：
在给药之前，使(Harlan)供给的Long Evans大鼠(品系)适应至少1周。对于该研究，获取共27只雄性，且无雌性。圈养：单个地，Allentown实底聚砜笼。
结果：
诱导CNV后1小时(激光后第0天)，给大鼠注射造影剂溶液(造影剂H或阴性对照)，剂量为20μg/kg。施用后，立即采集图像。
图像表明，与阴性对照(图2)相比，注射了造影剂H的大鼠眼睛的诱发损伤的信号的强度升高(图1)。成像系统参数对于图1和2所示的图像相同。
序列表
<110>Amersham Health AS
<120>光学成像
<130>PN0501
<160>5
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的肽
<220>
<221>THIOETH
<222>(1)..(8)
<223>2和6位之间的二硫键
<400>1
Lys Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys
1 5
<210>2
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的肽
<220>
<221>THIOETH
<222>(1)..(8)
<223>2和6位之间的二硫键
<400>2
Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys
1 5
<210>3
<211>10
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的肽
<220>
<221>THIOETH
<222>(1)..(3)
<223>7和9位之间的二硫键
<400>3
Lys Asp Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys Gly
1 5 10
<210>4
<211>5
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的肽
<220>
<221>结合
<222>(1)..(5)
<223>
<400>4
Asp Phe Lys Arg Gly
1 5
<210>5
<211>8
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>合成的肽
<220>
<221>THIOETH
<222>(1)..(6)
<223>2和8位之间的二硫键
<400>5
Lys Cys Arg Gly Asp Cys Phe Cys
1 5
Claims (14)
1. 使用造影剂对人或动物身体的湿型年龄相关性黄斑变性(AMD)成像的方法，所述造影剂包含附着到光学成像报道分子上的载体，其中所述载体对与血管生成有关的受体具有亲和力。
2. 权利要求1所述的方法，其包含，给所述身体施用所述造影剂，用光照射所述人或动物身体的眼睛或眼睛的部分，和生成所述造影剂已经分布的眼睛或眼睛的部分的图像。
3. 权利要求1或2所述的方法，其中使用选自下述的成像技术，并使用基底照相机，生成图像：常规的检眼镜检查、共焦扫描激光检眼镜检查、体内共焦显微镜术、时域和频域成像技术。
4. 权利要求1-3中任一项所述的方法，其中该方法包括，评价所述人或动物身体的眼睛或眼睛的部分的血管生成水平。
5. 权利要求1-4中任一项所述的方法，其用于检测隐蔽型AMD。
6. 权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述载体对选自下述的任一种受体具有亲和力：
-VEGF受体，
-胎盘生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体，
-血小板衍生内皮细胞生长因子，
-血管生成素，和
-整联蛋白。
7. 权利要求1-8所述的方法，其中所述载体对整联蛋白具有亲和力。
8. 权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述载体选自：
-制管张素，
-内皮抑制素，
-血管形成抑制素，
-血小板因子4和抗凝血酶III的切割产物，
-RGD三肽序列的小分子非肽模拟物，和
-包含氨基酸序列X3-G-D的肽，其中
X3代表精氨酸、N-甲基精氨酸或精氨酸模拟物，
G代表甘氨酸，
D代表天冬氨酸。
9. 权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述造影剂由式(Xa)定义，
A-Z
(Xa)
其中A由式(Xb)定义
Ra-C(＝O)-X1-X2-X3-G-D-X4-X5-X6-X7
(Xb)
且Z代表至少一种光学成像报道分子，它连接A的X1、X6或X7中的一个或多个，任选地通过间隔基基团，
其中A含有2个环化桥，
其中，
X3、G和D如权利要求8所定义；且其中
Ra代表-(CH2)n-或-(CH2)n-C6H4-基团，它形成结合X2、X4或X6中的任一个的桥的部分，其中n代表1-10的正整数；且
X1代表键或1、2、3、4或5个氨基酸残基，其中至少一个氨基酸残基任选地用间隔基部分官能化，或所述氨基酸残基具有功能性侧链，
X2和X4独立地代表能形成环化桥的氨基酸残基，
X5代表疏水的氨基酸或其衍生物，且
X6代表能形成环化桥的氨基酸残基，且
X7代表间隔基或生物改性剂部分或不存在。
10. 权利要求1-9中任一项所述的方法，其用于监控用抗AMD的药物治疗人或动物身体的湿型AMD的作用。
11. 权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述光学成像报道分子是荧光素或荧光素衍生物，或花菁染料。
12. 包含附着到光学成像报道分子上的载体的造影剂在制备对比增强组合物中的用途，其中所述载体对与血管生成有关的受体具有亲和力，所述对比增强组合物用于湿型AMD的成像。
13. 权利要求12所述造影剂的用途，其中所述载体包含氨基酸序列X3-G-D，其中所述载体和光学成像报道分子是附着的，
且，其中
X3代表精氨酸、N-甲基精氨酸或精氨酸模拟物，
G代表甘氨酸，
D代表天冬氨酸，
或其生理上可接受的盐。
14. 通过光学成像生成人或动物身体的眼睛的湿型AMD的图像的方法，所述身体预先施用过包含附着到光学成像报道分子上的载体的造影剂，且其中所述载体对与血管生成有关的受体具有亲和力。
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