CN101259406A - 一种键合-亲合复合型多糖类手性固定相的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种键合－亲合复合型多糖类手性固定相的制备方法。该发明适用于液相色谱法对手性对映体的分离和制备，扩大了流动相使用范围并克服了键合型固定相手性拆分能力低等缺点。其特征在于主要步骤为：1)将多糖衍生物I经化学键合到手性固定相基质上，获得键合型固定相；2)将多糖衍生物II经亲合涂敷到键合型固定相上，获得键合－亲合复合型多糖手性固定相。
Description
技术领域
本发明涉及一种手性固定相的制备方法，具体说是一种键合-亲合复合型多糖类手性固定相合成方法。
背景技术
近20年来，手性结构化合物一直是药理学和分析化学的研究热点之一，对映异构体的手性拆分是获得光学纯物质的有效手段，手性色谱特别是手性高效液相色谱是近年来迅速发展起来的手性拆分方法。手性色谱的核心是手性固定相(CSPs)，因此设计开发识别能力强，负载能力大，应用范围广的CSPs一直是手性色谱的研究前沿。在目前大量的手性固定相中，多糖类手性固定相已被证明有着广泛的用途。用纤维素、淀粉等多糖衍生物制备的手性固定相具有较好的拆分能力，是高效液相色谱手性拆分中使用最广泛的手性固定相之一。
商品化的多糖衍生物固定相是采用物理涂敷法将多糖衍生物固定在色谱基质上的，但物理涂敷其结合力不牢，流动相选择范围小，造成手性物质在流动相中的溶解度低等缺点，限制了其应用。此外也有将多糖衍生物经化学键合法固定在色谱基质上，此方法虽提高了固定相的耐溶剂性能，但因降低了多糖衍生物的有序排列，拆分能力均低于涂敷型手性固定相(Tomoyuki Ikai，Chiyo Yamamoto，Masami Kamigaito，Yoshio Okamoto.，2007，1157：151-158.Bezhan Chankvetadze，Tomoyuki Ikai，Chiyo Yamamoto，Yoshio Okamoto..Journal ofChromatography A，2004，1042：55-60.Natsuki Kasuyal，Yuko Kusakal，Naoto Habu andAtsushi Ohnishi.Cellulose 9：263-269，2002.X M Chen，Y Q Liu，F Qinetal.J.Chromatogr.A，2003，1010：185～19)。
因此，急需开发研究一种流动相选择适应性广且拆分能力高的手性固定相。
发明内容
本发明的目的是制备一种流动相选择范围广且拆分能力高的手性固定相。为了达到上述目的，本发明采用先键合后涂敷法制备一种键合-亲合复合型的手性固定相。采用的技术方案特征为：首先制备多糖衍生物(I)和(II)，然后将多糖衍生物(I)化学键合到手性固定相基质上，获得键合型固定相，再将多糖衍生物(II)亲合涂敷到键合型固定相上，获得键合-亲合复合型多糖手性固定相。该法通过第一步的化学键合可克服涂敷型固定相多糖衍生物固载不牢固、易流失等缺点，第二步通过亲合涂敷又克服了键合型固定相多糖衍生物构型易改变等缺点；具体的反应步骤如下：
(1)制备多糖衍生物(I)和多糖衍生物(II)
将多糖分散于经无水处理的吡啶中，加入多糖衍生化试剂，反应完毕冷却之后加入沉淀剂使产物沉淀，经过滤、洗涤后产物于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物。
所述的多糖为：纤维素或淀粉或环糊精或壳聚糖或木聚糖或葡聚糖或羧甲基纤维素；多糖衍生化试剂为：苯基异氰酸酯或3，5-二甲基苯基异氰酸酯或3，5-二氯基苯基异氰酸或对甲基-苯基异氰酸酯或3，5-二硝基苯甲酰氯或苯甲酰氯或3，5-二硝基苯甲酰氯或对甲氧基苯甲酰氯；使产物沉淀所用试剂为甲醇或乙醇；多糖衍生物(I)其羟基取代度为：5％-50％；多糖衍生物(II)其羟基取代度为30-100％。
(2)将多糖衍生物(I)分散于溶剂I中，键合到经溶剂II溶胀的手性固定相基质上，获得键合型固定相(A)
所述的溶剂I为：四氢呋喃或丙酮或吡啶；手性固定相基质为：聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸或聚丙烯酸酯的水解产物或聚甲基丙烯酸酯的水解产物或聚丙烯酰胺或羧甲基纤维素或羧基化聚苯乙烯；手性固定相基质经与氯化亚砜反应酰氯化后使用；溶剂II为：二氯甲烷或四氢呋喃或吡啶或N，N-二甲基甲酰胺。
(3)将多糖衍生物(II)涂敷到键合型固定相(A)上，获得键合-亲合复合型多糖手性固定相(B)。
本发明的显著优点是：将多糖衍生物(I)键合到手性固定相基质上，获得键合型固定相，再通过亲和涂敷法，将多糖衍生物(II)涂敷在键合型多糖类手性固定相表面，获得键合-亲合复合型多糖手性固定相以适用于液相色谱法对手性对映体进行分离和制备。通过化学键合的方法将多糖类衍生物固定在手性固定相基质上，可使用四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷等作为流动相添加剂，扩大了流动相使用范围，避免手性选择剂流失的问题。且通过键合后的亲合涂敷法，克服了键合型固定相手性拆分能力低的缺点。
具体实施方案
实施例1
取1g环糊精加入盛有30mL吡啶的反应器中，然后加入相当于环糊精1.5倍量的3，5-二氯基苯基异氰酸酯，80℃反应24小时。冷却后加入大量甲醇使产物沉淀，经过滤、洗涤后产物于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羟基取代度为50％；在其他条件不变的条件下，改变3，5-二氯基苯基异氰酸酯的用量为环糊精的1.87倍，即得到多糖衍生物(II)其羟基取代度为60％。
取1g聚丙烯酸于圆底烧瓶中，加入10mL吡啶，溶胀1小时，加入1.5mL氯化亚砜，50℃下反应8小时，将未反应的氯化亚砜去除之后，再依次加入1g多糖衍生物(I)和10mL丙酮，搅拌使其分散均匀，80℃反应12小时。冷却后，产物经洗涤、干燥，即取得增重率为12％的键合型固定相(A)。
取键合型固定相(A)3g用15mL丙酮溶胀12小时，另取多糖衍生物(II)0.529g溶于30mL丙酮溶液静置过夜，取此溶液10mL加入已溶胀的固定相中，真空旋转蒸发除去溶剂，重复此操作3次，即得到键合-亲合复合型多糖手性固定相(B)。
实施例2
取1g淀粉加入盛有20mL吡啶的反应器中，然后加入相当于淀粉1.3倍量的3，5-二甲基苯基异氰酸酯，100℃反应24小时。冷却后加入大量乙醇使产物沉淀，经过滤、洗涤后产物于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羟基取代度为45％；在其他条件不变的条件下，改变3，5-二甲基苯基异氰酸酯用量为淀粉的3.0倍，即得到多糖衍生物(II)其羟基取代度为80％。
取1g羧甲基纤维素于圆底烧瓶中，加入10mL四氢呋喃，溶胀8小时，加入4mL氯化亚砜，50℃下反应8小时，将未反应的氯化亚砜去除之后，再依次加入1g多糖衍生物(I)和10mL四氢呋喃，搅拌使其分散均匀，50℃反应12小时。冷却后，产物经洗涤、干燥，即取得增重率为8％的键合型固定相(A)。
取键合型固定相(A)3g用15mL丙酮溶胀12小时，另称取多糖衍生物(II)0.529g分散于30mL丙酮溶液静置过夜，取此溶液10mL加入已溶胀的固定相中，真空旋转蒸发除去溶剂，重复此操作3次，即得到键合-亲合复合型多糖手性固定相(B)。
实施例3
取1g纤维素加入盛有15mL吡啶的反应器中，然后加入相当于纤维素0.9倍量的苯基异氰酸酯，80℃反应24小时。冷却后加入大量甲醇使产物沉淀，经过滤、洗涤后产物于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羟基取代度为39％；在其他条件不变的条件下，改变苯基异氰酸酯用量为纤维素的5倍，即得到多糖衍生物(II)其羟基取代度为95％。
取1g羧基化聚苯乙烯于圆底烧瓶中，加入10mL二氯甲烷，溶胀12小时，加入0.75mL氯化亚砜，40℃下反应8小时，将未反应的氯化亚砜去除之后，再依次加入1g多糖衍生物(I)和10mL吡啶，搅拌使其分散均匀，80℃反应12小时。冷却后产物经洗涤、干燥，即取得增重率为19％的键合型固定相(A)。
取键合型固定相(A)3g用15mL四氢呋喃溶胀12小时，另称取多糖衍生物(II)0.529g分散于30mL四氢呋喃溶液静置过夜，取此溶液10mL加入已溶胀的固定相中，真空旋转蒸发除去溶剂，重复此操作3次，即得到键合-亲合复合型多糖手性固定相(B)。
实施例4
取1g壳聚糖加入盛有15mL吡啶的反应器中，然后加入相当于壳聚糖1.4倍量的对甲基-苯基异氰酸酯，60℃反应24小时。冷却后加入大量乙醇使产物沉淀，经过滤、洗涤后产物于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羟基取代度为48％；在其他条件不变的条件下，改变对甲基-苯基异氰酸酯用量为壳聚糖的1.6倍，即得到多糖衍生物(II)其羟基取代度为55％。
取1g聚丙烯酸酯的水解产物于圆底烧瓶中，加入10mL N，N-二甲基甲酰胺，溶胀6小时，加入2.5mL氯化亚砜，50℃下反应8小时，将未反应的氯化亚砜去除之后，再依次加入1g多糖衍生物(I)和10mL丙酮，搅拌使其分散均匀，30℃反应12小时。冷却后，产物经洗涤、干燥，即取得增重率16％的键合型固定相(A)。
取上述键合型纤维素手性固定相3g用15mL四氢呋喃溶胀12小时，另称取多糖衍生物(II)0.529g溶于30mL四氢呋喃溶液静置过夜，取此溶液10mL加入已溶胀的固定相中，真空旋转蒸发除去溶剂，重复此操作3次，即得到键合-亲合复合型多糖手性固定相(B)。
实施例5
取1g木聚糖加入盛有40mL吡啶的反应器中，然后加入相当于木聚糖0.8倍量的3，5-二硝基苯甲酰氯，80℃反应24小时。冷却后加入大量甲醇使产物沉淀，经过滤、洗涤后产物于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羟基取代度为25％；在其他条件不变的条件下，改变3，5-二硝基苯甲酰氯的用量为木聚糖的2.8倍，即得到多糖衍生物(II)羟基取代度为70％。
取1g羧基化聚苯乙烯于圆底烧瓶中，加入5mL四氢呋喃中，溶胀16小时。加入0.75mL氯化亚砜，50℃下反应8小时，将未反应的氯化亚砜去除之后，再依次加入1g多糖衍生物(I)和10mL吡啶，搅拌使其分散均匀，80℃反应12小时。冷却后，产物经洗涤、干燥，即取得增重率10％的键合型固定相(A)。
取上述键合型纤维素手性固定相3g用15mL丙酮溶胀12小时，另称取多糖衍生物(II)0.529g溶于30mL丙酮溶液静置过夜，取此溶液10mL加入已溶胀的固定相中，真空旋转蒸发除去溶剂，重复此操作3次，即得到键合-亲合复合型多糖手性固定相(B)。
实施例6
取1g葡聚糖加入盛有15mL吡啶的反应器中，然后加入相当于葡聚糖0.8倍量的苯甲酰氯，100℃反应24小时。冷却后加入大量乙醇使产物沉淀，经过滤、洗涤后产物于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羟基取代度为31％；在其他条件不变的条件下，改变苯甲酰氯的用量为葡聚糖的4倍，即得到多糖衍生物(II)羟基取代度为90％。
取1g羧基化聚苯乙烯于圆底烧瓶中，加入10mL吡啶中，溶胀4小时，加入0.75mL氯化亚砜，50℃下反应8小时，将未反应的氯化亚砜去除之后，再依次加入1g多糖衍生物(I)和10mL四氢呋喃，搅拌使其分散均匀，50℃反应12小时。冷却后，产物经洗涤、干燥，即取得增重率14％的键合型固定相(A)。
取上述键合型纤维素手性固定相3g用15mL四氢呋喃溶胀12小时，另称取多糖衍生物(II)0.529g溶于30mL四氢呋喃溶液静置过夜，取此溶液10mL加入已溶胀的固定相中，真空旋转蒸发除去溶剂，重复此操作3次，即得到键合-亲合复合型多糖手性固定相(B)。
实施例7
取1g羧甲基纤维素加入盛有20mL吡啶的反应器中，然后加入相当于羧甲基纤维素0.9倍量的3，5-二硝基苯甲酰氯，50℃反应24小时。冷却后加入大量甲醇使产物沉淀，经过滤、洗涤后产物于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羟基取代度为39％；在其他条件不变的条件下，改变3，5-二硝基苯甲酰氯用量为羧甲基纤维素的1.9倍，即得到多糖衍生物(II)羟基取代度为65％。
取1g聚甲基丙烯酸酯的水解产物于圆底烧瓶中，加入10mL二氯甲烷中，溶胀12小时。加入3.2mL氯化亚砜，50℃下反应8小时，将未反应的氯化亚砜去除之后，再依次将1g多糖衍生物(I)和10mL二氯甲烷，搅拌使其分散均匀，40℃反应12小时。冷却后，产物经洗涤、干燥，即取得增重率6％的键合型固定相(A)。
取上述键合型纤维素手性固定相3g用15mL丙酮溶胀12小时，另称取多糖衍生物(II)0.529g溶于30mL丙酮溶液静置过夜，取此溶液10mL加入已溶胀的固定相中，真空旋转蒸发除去溶剂，重复此操作3次，即得到键合-亲合复合型多糖手性固定相(B)。
实施例8
取1g环糊精加入盛有30mL吡啶的反应器中，然后加入相当于环糊精1.0倍量的对甲氧基苯甲酰氯，100℃反应24小时。冷却后加入大量乙醇使产物沉淀，经过滤、洗涤后产物于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羟基取代度为40％；在其他条件不变的条件下，改变对甲氧基苯甲酰氯的用量为环糊精的3.6倍，即得到多糖衍生物(II)羟基取代度为85％。
取1g聚甲基丙烯酸于圆底烧瓶中，加入10mL四氢呋喃中，溶胀5小时。加入1.6mL氯化亚砜，50℃下反应8小时，将未反应的氯化亚砜去除之后，再依次加入1g多糖衍生物(I)和10mL吡啶，搅拌使其分散均匀，60℃反应12小时。冷却后，产物经洗涤、干燥，即取得增重率13％的键合型固定相(A)。
取上述键合型纤维素手性固定相3g用15mL四氢呋喃溶胀12小时，另称取多糖衍生物(II)0.529g溶于30mL四氢呋喃溶液静置过夜，取此溶液10mL加入已溶胀的固定相中，真空旋转蒸发除去溶剂，重复此操作3次，即得到键合-亲合复合型多糖手性固定相(B)。
实施例9
取1g淀粉加入盛有35mL吡啶的反应器中，然后加入相当于淀粉1.5倍量的3，5-二硝基苯甲酰氯，80℃反应24小时。冷却后加入大量甲醇使产物沉淀，经过滤、洗涤后产物于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羟基取代度为50％，在其他条件不变的条件下，改变3，5-二硝基苯甲酰氯的用量为淀粉的2.5倍，即得到多糖衍生物(II)羟基取代度为70％。
取1g羧基化聚苯乙烯于圆底烧瓶中，加入10mL N，N-二甲基甲酰胺中，溶胀12小时。加入0.75mL氯化亚砜，50℃下反应8小时，将未反应的氯化亚砜去除之后，再依次加入1g多糖衍生物(I)和10mL四氢呋喃，搅拌使其分散均匀，50℃反应12小时。冷却后，产物经洗涤、干燥，即取得增重率15％的键合型固定相(A)。
取上述键合型纤维素手性固定相3g用15mL丙酮溶胀12小时，另称取多糖衍生物(II)0.529g溶于30mL丙酮溶液静置过夜，取此溶液10mL加入已溶胀的固定相中，真空旋转蒸发除去溶剂，重复此操作3次，即得到键合-亲合复合型多糖手性固定相(B)。
实施例10
取1g纤维素加入盛有40mL吡啶的反应器中，然后加入相当于纤维素0.6倍量的苯基异氰酸酯，100℃反应24小时。冷却后加入大量乙醇使产物沉淀，经过滤、洗涤后产物于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羟基取代度为30％，在其他条件不变的条件下，改变苯基异氰酸酯的用量为纤维素的5.1倍，即得到多糖衍生物(II)羟基取代度为96％。
取1g聚甲基丙烯酸酯的水解产物于圆底烧瓶中，加入10mL吡啶中，溶胀12小时。加入1.6mL氯化亚砜，50℃下反应8小时，将未反应的氯化亚砜去除之后，再依次加入1g多糖衍生物(I)和10mL吡啶，搅拌使其分散均匀，80℃反应12小时。冷却后，产物经洗涤、干燥，即取得增重率为17％的键合型固定相(A)。
取上述键合型纤维素手性固定相3g用15mL四氢呋喃溶胀12小时，另称取多糖衍生物(II)0.529g溶于30mL四氢呋喃溶液静置过夜，取此溶液10mL加入已溶胀的固定相中，真空旋转蒸发除去溶剂，重复此操作3次，即得到键合-亲合复合型多糖手性固定相(B)。
Claims (10)
1.本发明涉及一种键合-亲合复合型多糖类手性固定相的制备方法，此方法同时包括以下两步：
(1)将多糖衍生物(I)分散于溶剂I中，经化学键合到经溶剂II溶胀的手性固定相基质上，获得键合型固定相(A)；
(2)将多糖衍生物(II)经亲合涂敷到键合型固定相(A)上，获得键合-亲合复合型多糖手性固定相(B)。
2.根据权利要求1所述，其特征在于多糖衍生物(I)和(II)的制备方法为：将多糖分散于经无水处理的吡啶中，加入多糖衍生化试剂，反应完毕冷却之后加入沉淀剂使产物沉淀，经过滤、洗涤后产物于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)和(II)。
3.根据权利要求1和2所述，其特征在于多糖衍生物(I)的羟基取代度为：5-50％，多糖衍生物(II)的羟基取代度为：30-100％。
4.根据权利要求1和2所述，其特征在于多糖为纤维素或淀粉或环糊精或壳聚糖或木聚糖或葡聚糖或羧甲基纤维素。
5.根据权利要求1和2所述，其特征在于多糖衍生化试剂为苯基异氰酸酯或3，5-二甲基苯基异氰酸酯或3，5-二氯基苯基异氰酸或对甲基-苯基异氰酸酯或3，5-二硝基苯甲酰氯或苯甲酰氯或3，5-二硝基苯甲酰氯或对甲氧基苯甲酰氯。
6.根据权利要求1和2和5所述，其特征在于多糖衍生化试剂用量为多糖羟基数的0-10倍。
7.根据权利要求1和2所述，其特征在于沉淀剂为甲醇或乙醇。
8.根据权利要求1所述，其特征在于手性固定相基质为：聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸或聚丙烯酸酯的水解产物或聚甲基丙烯酸酯的水解产物或聚丙烯酰胺或羧基化聚苯乙烯或羧甲基纤维素。
9.根据权利要求1和2所述，其特征在于溶剂I为：四氢呋喃或丙酮或吡啶；溶剂II为二氯甲烷或四氢呋喃或吡啶或N，N-二甲基甲酰胺。
10.根据权利要求1和8所述，其特征在于羧基化聚苯乙烯可由聚苯乙烯与丁二酸酐，或顺丁烯二酸酐或邻苯二甲酸酐经傅-克酰基化反应制得。
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