CN101244165B - 一种治疗湿热淋证的片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗湿热淋证的片剂及其制备方法，本发明的中药制剂是根据民间验方经筛选后进行研制的中草药制剂，它是由广金钱草、黄柏、车前子、海金沙、泽泻五味中药组成，以上诸药合用，共奏清热利湿、利水通淋之功效，用于五淋之症见湿热下注者。本品处方来源于民间验方，并作为医院内制剂在门诊部进行过临床观察研究。从临床结果分析，本品使用安全，疗效确切，有进一步开发成为新一代治疗尿路感染新药的价值。

Description

一种治疗湿热淋证的片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药制剂及生产方法，特别涉及一种治疗湿热淋证的片剂及其制备方法。

背景技术

泌尿系感染，包括肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎。以尿频、尿急、尿痛为主症，是临床常见病、多发病。我国普查统计占人口0.91％，尤其是女性多见(2.37％)。在感染性疾病中，仅次于上呼吸道感染，占第二位。据欧洲透析和移植中心统计，慢性肾盂肾炎占慢性肾衰透析患者的20％，仅次于肾小球肾炎。尽管新的抗生素不断问世，但并未减少尿路感染的发病率、复发率、再感率、死亡率，另外新的抗生素价格高，并且引起不同程度的毒副作用和抗药性，影响了尿路感染的治疗。因此，市场上非常需要疗效好又无毒附作用的治疗泌尿系统感染的价格便宜的中药制剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是根据我国中医中药实践经验和科学试验，提供一种具有解热、利尿、抗炎、镇痛、免疫增强作用的治疗泌尿系统感染等疗湿热淋证的中药制剂。

本发明为实现其目的采用的技术方案是：一种治疗疗湿热淋证的片剂是以广金钱草、黄柏为君药；车前子、海金沙为臣药；佐以泽泻制备而成的中成药制剂，其中各种原料的重量配比为：

广金钱草3-9  黄柏1-6  车前子1-6

泽泻1-5  海金沙1-5

在上述的疗湿热淋证的片剂中，可采用下述的重量配比的原料制成的药剂：

广金钱草6.06  黄柏2  车前子2

泽泻2  海金沙2

上述的治疗疗湿热淋证的片剂的生产方法为，各原料是按下列步骤制备：

A用稀乙醇回流提取黄柏，制成相对密度为1.20～1.30(70℃)的清膏；

B用煎煮法提取广金钱草、车前子、泽泻和海金沙，制成相对密度为1.20～1.25(70℃)的清膏；

C将步骤A和步骤B产生的两种清膏合并，加入淀粉、糊精，充分拌匀，干燥，制成颗粒，干燥，压制成片，包薄膜衣。

用稀乙醇回流提取黄柏包括以下步骤：

A将处方所载数量的黄柏粉碎；

B将步骤A粉碎的黄柏加8倍量50％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇；

C继续将步骤B产生的回收乙醇以后的滤液浓缩至相对密度为1.20～1.30(70℃)的清膏。

用煎煮法提取广金钱草、车前子、泽泻和海金沙包括以下步骤：

A将处方所载数量的广金钱草破碎为长度5-6厘米的小段，处方所载数量的泽泻破碎成直径为7-9毫米的颗粒备用；

B将步骤A破碎的广金钱草和泽泻与处方所载数量的车前子、海金沙混合，加10倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过；

C将步骤B的滤液静置12小时，倾取上清液，浓缩至相对密度为1.09～1.12(70℃)的清膏，冷却至40℃；

D将步骤C产生的清膏缓缓加入乙醇，使乙醇含量达60％，充分搅拌，置静8小时，滤过，回收乙醇；

E将步骤D产生的回收乙醇以后的滤液继续浓缩至相对密度为1.20～1.25(70℃)的清膏。

本发明的中药制剂是根据民间验方经筛选后进行研制的中草药片剂，由广金钱草、黄柏、车前子、海金沙、泽泻五味中药组成，具有清热利湿，利湿通淋功能，用于五淋之症见湿热下注者。本品处方来源于民间验方，并作为本医院内制剂在门诊部进行过临床观察研究。从临床结果分析，本品使用安全，疗效确切，特别是对治疗湿热淋证的效果良好，有进一步开发成为新一代治疗尿路感染新药的价值。目前已按国家天然药物、中药注册6类新药的要求完成各项实验研究，并对处方各味药材进行了大量的文献检索，本处方药材在《中华人民共和国药典》均有收载，且疗效确切，使用安全。

本发明生产方法主要根据本品各原料药材的化学性质特性，以及生产制备方面的诸多因素，经过实验研究、分析、比较而得来。在工艺研究过程中，分别进行了水煎煮试验、乙醇沉淀除杂质试验、稀乙醇回流提取黄柏试验共三个正交设计研究，考察了药材破碎度、加水量、煎煮时间、煎煮次数、乙醇沉淀除杂质时浓缩液的相对密度、乙醇浓度、沉淀时间、以及用乙醇回流提取黄柏时的乙醇浓度、乙醇倍数、回流时间和回流次数等，经过正交试验优选得到的工艺。

按照本发明的生产方法工艺制备的一批中试产品，质量稳定，可控。根据《新药审批办法》中质量稳定性研究的技术要求及片剂的考察项目，按本品试行标准，取本发明产品的中试产品，在上市用包装的条件下，于常温条件下留样观察，定期(0月、1月、2月、3月、6月)按其考察项目进行检测。此外，还进行了3个月的加速稳定性考察。检测按照本发明产品的质量标准(草案)所载方法、《中国药典》2000版微生物限度检查法及部颁药品卫生检验方法(1990版)进行。考察结果表明，各项检测项目符合规定标准如表1和表2所示。

表1中试产品试制数据表

表2中试产品质量标准检验结果

具体实施方式

实施例1：取广金钱草833g、黄柏275g、车前子275g、泽泻275g、海金沙275g、淀粉185g、糊精80g、硬脂酸镁1g做原料。其中取黄柏粉碎，加8倍量50％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，继续浓缩至相对密度为1.20～1.30(70℃)的清膏。其余广金钱草等4味，加10倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液静置12小时，倾取上清液，浓缩至相对密度为1.09～1.12(70℃)的清膏，冷却至40℃，缓缓加入乙醇，使乙醇含量达60％，充分搅拌，置静8小时，滤过，回收乙醇，继续浓缩至相对密度为1.20～1.25(70℃)的清膏。两膏合并，加入淀粉、糊精，充分拌匀，干燥，制成颗粒，干燥，压制成1000片，包薄膜衣，即生产成本发明所述的治疗湿热淋证片剂，取名柏金尿炎清片。

对本实施例产品(下称柏金尿炎清片)进行药学研究资料综述：

1、该产品所用药材及辅料来源清楚，均为《中国药典》2000年版一部收载，鉴定依据有法定标准。

2、生产工艺：产品工艺过程可控，质量稳定，产品经检验均符合拟订的质量标准要求。

3、质量标准：拟定标准有广金钱草、黄柏(盐酸小檗碱)的薄层色谱鉴别，经多次试验，这2项薄层鉴别重现性好、专属性强，质量标准较完善，为使质量标准更加完善，还增加了可检测黄柏成分的盐酸小檗碱的含量测定，质量标准较完善。

4、根据国家药监局下发的《新药审批办法》中质量稳定性研究的技术要求，将本实施例产品复合膜小袋的包装条件下，于加速条件下(温度39±1℃，相对湿度75％下保存)和常温条件下进行留样定期观察，按其考察项目进行检测。结果初步表明产品质量稳定。

5、直接接触药品的包装材料选择有《药品包装材料和容器注册证》的药包材企业生产的药品包装用复合膜小袋，有法定质量标准及检验依据，经稳定性试验，能保证产品质量。

对柏金尿炎清片进行药效毒理研究资料综述：

一、毒理学

1、急性毒性试验对柏金尿炎清片进行了小鼠一次性灌胃给药的急性毒性试验。结果本实施例产品灌胃给药的最大给药量为62.4片/kg，相当于临床日剂量(12片/60kg)的312倍。给药后小鼠外观体征、行为活动均无异常。表明柏金尿炎清片急性毒性小，使用较安全。

2、长期毒性试验柏金尿炎清片10.3，5.2，2.6片/kg，相当于临床日剂量(12片/60kg)的52，26和13倍，给大鼠连续灌胃给药4周，对大鼠的外观体征、行为活动、体重均无明显影响；血液学、血液生化学检查各项指标和主要脏器系数亦未见明显异常；组织学检查亦未发现明显与本药物有关的病理损害。停药后14天，上述各种指标，未见明显异常。提示本品按拟定的剂量、用法与疗程使用应是安全的。

二、药效学

1、体外抑菌试验证明，柏金尿炎清片金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等泌尿道感染常见致病菌有不同程度的抑制作用。

2、体内抗菌试验证明，柏金尿炎清片12.4，8.2，4.1片/kg对实验性细菌感染小鼠没有明显的保护作用。

3、巴豆油引起的小鼠耳壳肿胀试验证明，柏金尿炎清片12.4，8.2，4.1片/kg对巴豆油所致小鼠耳肿胀均有不同程度地抑制作用。

4、蛋清所致大鼠足跖肿胀试验证明，柏金尿炎清片6.2片/kg对蛋清所致大鼠足跖肿胀在致炎后0.5、1、2、3、4、5、6h均有明显的抑制作用，4.1片/kg在致炎后0.5h也有此抑制作用，而2.0片/kg则无明显的抑制作用。

5、大鼠胸腔白细胞游走试验证明，柏金尿炎清片6.2，4.1，2.0g片/kg均能明显抑制大鼠胸腔白细胞游走，但对渗出液无明显抑制作用。

6、柏金尿炎清片6.2，4.1，2.0g片/kg对棉球肉芽组织的增生没有明显的抑制作用。

7、2，4-二硝基苯酚所致大鼠发热试验证明，柏金尿炎清片6.2片/kg在致热后0.5、1、1.5、2、2.5h，4.1片/kg在致热后0.5h对大鼠有明显的解热作用。

8、小鼠镇痛实验(扭体法)试验证明，柏金尿炎清片12.4，8.2，4.1片/kg均能明显减少醋酸引起的扭体反应次数，说明该药具有显著的镇痛作用。

9、小鼠镇痛实验(热板法)试验证明，柏金尿炎清片12.4，8.2，4.1片/kg均能明显提高小鼠的痛阈值。

10、小鼠腹腔巨噬细胞吞噬功能试验证明，柏金尿炎清片12.4，8.2，4.1片/kg均有提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬鸡红细胞的能力。

11、免疫低下小鼠体内炭粒廓清功能试验证明，柏金尿炎清片12.4，8.2，4.1片/kg均能明显提高环磷酰胺所致免疫低下小鼠的碳末廓清指数K，提示该药能促进免疫低下小鼠的免疫力。

12、大鼠的利尿实验(代谢笼法)试验证明，柏金尿炎清片6.2片/kg能显著增加水负荷大鼠6小时内尿量。

综上所述，柏金尿炎清片对实验动物急性毒性和长期毒性均未见异常，毒理学上是安全的。药效学表明，柏金尿炎清片具有解热、利尿、抗炎、镇痛、免疫增强作用以及一定的体外抑菌作用。以上结果为柏金尿炎清片临床应用提供了良好的实验依据。

实施例2：样品试制

按照本发明的生产方法利用本发明要求的原料投料比例进行了四批小试，具体投料与研究结果如下：

第一批(批号：040301)投料1933g，其中黄柏275g，广金钱草833g，车前子275g，泽泻275g，海金沙275g。

第二批(批号：040302)投料1933g，其中黄柏275g，广金钱草833g，车前子275g，泽泻275g，海金沙275g。

第三批(批号：040303)投料3866g，其中黄柏550g，广金钱草1666g，车前子550g，泽泻550g，海金沙550g。

第四批(批号：040304)投料3866g，其中黄柏550g，广金钱草1666g，车前子550g，泽泻550g，海金沙550g。小试结果见表3。

表3试制四批产品数据表

从上述四批小试情况看，各批收率基本稳定。

对本产品的成型技术考察(结果见表4)

1辅料选用

根据本品为片剂的特点，在辅料选择时，我们按照如下二方面的基本原则进行：一是能满足片剂成型、有效、稳定、方便。二是无不良反应，既不降低药品疗效，不产生不良反应，不干扰质量监控等。因此，我们选择了淀粉和糊精作为本品使用的辅料。经过加工压片成型之后，本配方制备的片剂，各项检查均符合片剂要求。

2辅料加入方法

由于辅料加入的方法不同，有可能会影响药品的质量，为了使本品有效成分有利于溶出，起到吸收快、起效快等特点，我们选择了辅料“内加法”的方式，即在制粒前加入，这样一经崩解，便成粉粒，有利于药物溶出与吸收。

3干燥温度考察：

在制粒前的干燥过程，要注意掌握干燥温度，温度不能过高，当温度超过90℃时，膏体表面易形成板块状坚硬层，而中间的水分难以渗出蒸发，干燥速度反而变慢，也极易粘结，难以从器具上转移下来。一般情况下，本品浸膏经过96小时干燥即可制粒，前48小时的干燥温度应控制在60℃至65℃，后48小时的干燥温度应控制在75℃至80℃。

4包衣料的选择

为了增加片剂的稳定性，具有更好的防潮、避光、隔离空气等作用，本品也选择了包衣技术。由于薄膜包衣在包衣时间、衣料成本、片重增加程度、操作工序等均明显优于包糖衣，因此，本品选择了包薄膜衣技术。

表4四批产品质量标准检验结果

Claims (5)

1.一种治疗湿热淋证的片剂，其特征在于，以广金钱草、黄柏为君药；车前子、海金沙为臣药；佐以泽泻制备而成的中成药制剂，它是由下述重量配比的原料制成：

广金钱草  3-9  黄柏  1-6  车前子  1-6

泽泻  1-5  海金沙  1-5。

2.根据权利要求1所述的一种治疗湿热淋证的片剂，其特征在于，它是由下述重量配比的原料制成：

广金钱草6.06  黄柏2  车前子2

泽泻2  海金沙2

3.根据权利要求1或2所述的一种治疗湿热淋证的片剂的制备方法，其特征在于，各原料是按下列步骤制备：

A用稀乙醇回流提取黄柏，制成70℃下相对密度为1.20～1.30的清膏；

B用煎煮法提取广金钱草、车前子、泽泻和海金沙，制成70℃下相对密度为1.20～1.25的清膏；

C将步骤A和步骤B产生的两种清膏合并，加入淀粉、糊精，充分拌匀，干燥，制成颗粒，干燥，压制成片，包薄膜衣。

4.根据权利要求3所述的一种治疗湿热淋证的片剂的制备方法，其特征在于，所述用稀乙醇回流提取黄柏包括以下步骤：

A将处方所载数量的黄柏粉碎；

B将步骤A粉碎的黄柏加8倍量为50％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇；

C继续将步骤B产生的回收乙醇以后的滤液浓缩至70℃下相对密度为1.20～1.30的清膏。

5.根据权利要求3所述的一种治疗湿热淋证的片剂的制备方法，其特征在于，所述用煎煮法提取广金钱草、车前子、泽泻和海金沙包括以下步骤：

A将处方所载数量的广金钱草破碎为长度5-6厘米的小段，处方所载数量的泽泻破碎成直径为7-9毫米的颗粒备用；

B将步骤A破碎的广金钱草和泽泻与处方所载数量的车前子、海金沙混合，加10倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过；

C将步骤B的滤液静置12小时，倾取上清液，浓缩至70℃下相对密度为1.09～1.12的清膏，冷却至40℃；

D将步骤C产生的清膏缓缓加入乙醇，使乙醇含量达60％，充分搅拌，置静8小时，滤过，回收乙醇；

E将步骤D产生的回收乙醇以后的滤液继续浓缩至70℃下相对密度为1.20～1.25的清膏。