CN101239038A - 氨基葡萄糖注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属医药技术领域，具体公开了一种氨基葡萄糖注射液及其制备方法。本发明的氨基葡萄糖注射液的化学稳定性和成品率比现有技术有明显的提高。

Description

氨基葡萄糖注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氨基葡萄糖注射液及其制备方法。

背景技术

人体关节所以能自如活动，除了有正常的骨骼外，还需要有健全的软组织参与。它包括软骨、韧带、肌腱、滑膜、筋膜等。

当人步入中年后，关节组织开始缓慢老化，出现退行性改变特别是负重的膝、脊柱关节最易受损。许多人都知道骨刺、骨质疏松是怎么回事，却很少有人知道骨性关节炎的病变是从软骨退化开始的。俗话说，人老先老腿。在50-60岁的人群中，患骨性关节炎者超过半数。这是因为人到中年后，活动减少，代谢失常，软骨基质中的重要物质开始流失，造成软骨保水性能降低，关节腔滑液形成减少，软骨组织失去保护，发生摩擦、炎症、增生、肿胀、疼痛等，甚至发生关节变形、丧失功能。

软骨组织中含胶原蛋白、硫酸软骨素、蛋白聚糖等重要物质。其他软组织也含有胶原蛋白。研究发现，氨基葡萄糖能促进软骨素及关节滑液的形成，合成胶原蛋白修复软骨组织，祛除炎性因子，减轻关节疼痛，改善关节功能。中老年人适量补充氨基葡萄糖，可预防骨性关节炎的发生，或改善症状，对肩周炎、筋膜炎、颈椎病所致的肩部痛以及膝关节疼痛也有益。在治疗骨质疏松时，补充氨基葡萄糖，还能增加骨质致密度、坚硬度。有人认为，氨基葡萄糖也可于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、痛风性关节炎等，但用于这些病时，不能忽视针对病因的治疗。

氨基葡萄糖(Glucosamine)是人体内天然存在的氨基单糖，是软骨细胞Chondrocytes进行生物合成与代谢必不可少的底物。在正常情况下，氨基葡萄糖是通过体内葡萄糖的氨基化来合成的，具有与葡萄糖Glucose完全不同的生理活性。氨基葡萄糖是组成聚氨基葡萄糖(Glucosaminoglycan，GAG)的最小单位之一，它和糖醛酸组成了聚氨基葡萄糖，以前叫“粘多糖Mucopolysaccharide”。聚氨基葡萄糖主要有：硫酸软骨素Chondroitin Sulfate、硫酸角质素Keratan Sulfate、硫酸皮肤素Dermatan Sulfate、透明质酸Hyaluronic Acid等。一种或多种聚氨基葡萄糖GAG以共价键与核心蛋白(Core Protein)结合，称为蛋白多糖(Proteoglycan)。蛋白多糖，也叫蛋白聚糖，全称为蛋白质核心多糖，由聚氨基葡萄糖共价连接于核心蛋白形成，它是一种复杂的大分子。蛋白多糖通过连接蛋白(Link Protein)，在透明质酸长链两侧的特殊位点上结合，形成非常大的聚合体，即蛋白多糖集聚体(ProteoglycanAggrecan)。由于蛋白多糖中的羧基、硫酸根均带有负电荷，彼此相斥，所以蛋白多糖集聚体在溶液内呈瓶刷状。在正常的组织修复，以及软骨退变过程中，关节软骨中的蛋白多糖不断地被分解，并从软骨中排出。被分解的片段可以在关节滑液中找到，并可以通过滑膜进入淋巴系统。

目前，国外应用氨基葡萄糖治疗骨关节病及软组织病变已取得了肯定的疗效。国内生产的氨基葡萄糖制剂一般含量较低，价格较高。治疗药物氨糖美辛中，氨基葡萄糖含量很少，且其还含有消炎镇痛药物成分，临床只能短期应用，若长期应用还需注意毒副作用。

发明内容

本发明的一个目的是公开一种氨基葡萄糖注射液。

本发明的又一目的是公开上述氨基葡萄糖注射液的制备方法。

具体地说，发明人通过用氨基葡萄糖和锌盐复配，达到了改善氨基葡萄糖注射液稳定性地目的，其中氨基葡萄糖和锌盐的重量比例为100∶1-10；优选重量比例为100∶1-5。

发明所述的锌盐为二价锌盐，优选氯化锌或硫酸锌。

上述的氨基葡萄糖注射液的制备方法为：

取氨基葡萄糖，加注射用水溶解，加入抗氧化剂和锌盐，搅拌溶解，用盐酸溶液调节溶液的pH值，加活性炭，搅拌，脱炭，加注射用水定容，用微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，过滤、灭菌、灌装于2.5ml得安瓿中，即得。

发明所述的抗氧化剂选自亚硫酸氢钠和碳酸氢钠。

发明所述的微孔滤膜的孔径为0.22-0.45μm。

发明所述的氨基葡萄糖可采用符合药用标准的原料。

本发明人对氨基葡萄糖注射液进行研究，令本发明人意外的发现是，在上述的发明中加入锌盐后，氨基葡萄糖注射液的成品的溶解性、单位制剂含量和化学稳定性有了明显的提高，这是现有技术不能教导的。通过实验证实，采用丙氨酸、甘氨酸和硫酸铜等其他物质替代锌盐，均不能达到本发明的效果，说明本发明选用的锌盐具有特异性，不可替代，且制剂的成品率大大提高。

具体实施方式

下面用实施例进一步描述本发明，有利于对本发明及其优点、效果更好的了解，但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明。

                              实施例1

处方：

氨基葡萄糖	8g	亚硫酸氢钠	16g	氯化锌	0.08g
						活性炭	5g	注射用水	2000ml

制法：取处方量的氨基葡萄糖，加1000ml注射用水溶解，加入处方量的亚硫酸氢钠和氯化锌，搅拌溶解，用盐酸溶液调节溶液的pH值为5.5±0.4，加活性炭，搅拌10min，脱炭，加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，检查药液中各主药的含量。过滤、灭菌、灌装于2.5ml得安瓿中，即得。

                          实施例2

处方：

氨基葡萄糖	32g	碳酸氢钠	3.2g	氯化锌	0.6g
						活性炭	5g	注射用水	2000ml

制法：取处方量的氨基葡萄糖，加1000ml注射用水溶解，加入处方量的碳酸氢钠和氯化锌，搅拌溶解，用盐酸溶液调节溶液的pH值为5.5±0.4，加活性炭，搅拌10min，脱炭，加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，检查药液中各主药的含量。过滤、灭菌、灌装于2.5ml得安瓿中，即得。

                            实施例3

处方：

氨基葡萄糖	16g	碳酸氢钠	6.4g	氯化锌	0.8g
						活性炭	5g	注射用水	2000ml

制法：取处方量的氨基葡萄糖，加1000ml注射用水溶解，加入处方量的碳酸氢钠和氯化锌，搅拌溶解，用盐酸溶液调节溶液的pH值为5.5±0.4，加活性炭，搅拌10min，脱炭，加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，检查药液中各主药的含量。过滤、灭菌、灌装于2.5ml得安瓿中，即得。

                              对照例1

处方：

氨基葡萄糖	16g	亚硫酸氢钠	16g	甘氨酸	0.8g
						活性炭	5g	注射用水	2000ml

制法：取处方量的氨基葡萄糖，加1000ml注射用水溶解，加入处方量的亚硫酸氢钠和丙氨酸，搅拌溶解，用盐酸溶液调节溶液的pH值为5.5±0.4，加活性炭，搅拌10min，脱炭，加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，检查药液中各主药的含量。过滤、灭菌、灌装于2.5ml得安瓿中，即得。

                            对照例2

处方：

氨基葡萄糖	32g	碳酸氢钠	3.2g	丙氨酸	2g
						活性炭	5g	注射用水	2000ml

制法：取处方量的氨基葡萄糖，加1000ml注射用水溶解，加入处方量的碳酸氢钠和丙氨酸，搅拌溶解，用盐酸溶液调节溶液的pH值为5.5±0.4，加活性炭，搅拌10min，脱炭，加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，检查药液中各主药的含量。过滤、灭菌、灌装于2.5ml得安瓿中，即得。

                            对照例3

处方：

氨基葡萄糖	16g	碳酸氢钠	6.4g	硫酸铜	0.8g
						活性炭	5g	注射用水	2000ml

制法：取处方量的氨基葡萄糖，加1000ml注射用水溶解，加入处方量的亚硫酸氢钠和丙氨酸，搅拌溶解，用盐酸溶液调节溶液的pH值为5.5±0.4，加活性炭，搅拌10min，脱炭，加注射用水至2000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，检查药液中各主药的含量。过滤、灭菌、灌装于2.5ml得安瓿中，即得。

                              实验例1

1.试验样品：实施例1-3、对照例1-3、氨基葡萄糖对照品。

2.测定样品处理：每种样品各取10瓶，分别加适量水溶解，并完全转移到适当大小的量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，制成含氨基葡萄糖的浓度约为0.5-5μg/ml，即可作为测定氨基葡萄糖的供试品溶液。同法，用水配制含氨基葡萄糖对照品的浓度约为0.5-5μg/ml的对照品溶液。

3.测定方法：样品中的各成分照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。色谱条件：色谱柱为C18反相色谱柱(150×4.6mm，5μm)；流动相为甲醇-0.05％磷酸二氢钾溶液(60∶40，用磷酸调pH值为3.0)；检测波长为251nm，柱温为30℃，流速为1.0毫升/分钟，进样量为20微升。

4.试验结果：各实施例与标识量相对百分含量结果见表1。

表1实施例的相对百分含量(％)

实施例1	99.8％
		实施例2	99.7％
实施例3	99.6％
		对照例1	92.3％
对照例2	90.5％
		对照例3	93.0％

从表中结果可见，与对照例1-3的样品相比，相同投料和工艺的前提下，发明的氨基葡萄糖注射液的含量最高，这是现有技术不能教导的。

                              实验例2

1.试验方法：取各实施例1-3和对照例1-3的样品置于40oC的恒温箱中放置6个月，分别于0月、3月、6月取样测定样品中氨基葡萄糖的含量。

2.测定样品处理：每种样品各取10瓶，分别加适量水溶解，并完全转移到适当大小的量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，制成含氨基葡萄糖的浓度约为0.5-5μg/ml，即可作为测定氨基葡萄糖的供试品溶液。同法，用水配制含氨基葡萄糖的浓度约为0.5-5μg/ml的对照品溶液。

3.测定方法：样品中的各成分照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。色谱条件：色谱柱为C 18反相色谱柱(150×4.6mm，5μm)；流动相为甲醇-0.05％磷酸二氢钾溶液(60∶40，用磷酸调pH值为3.0)；检测波长为251nm，柱温为30℃，流速为1.0毫升/分钟，进样量为20微升。

4.结果处理方法：用以上方法测定各实施例和对照例的样品中的氨基葡萄糖量，计算每瓶中各成分的平均绝对含量(毫克/瓶)。以0月的绝对含量为基准100％的相对百分含量，用3月或6月的绝对含量除以0月的绝对含量，即为3月或6月的相对百分含量(％)。

5.试验结果：各实施例和对照例的样品置于40℃的恒温箱中放置6个月，氨基葡萄糖在3月、6月时的相对百分含量结果见表2。

表2实施例和对照例的样品在40℃*3月、40℃*6月的相对百分含量(％)

样品	氨基葡萄糖含量变化
			40℃*3月(％)	40℃*6月(％)
	实施例1	98.6			96.9
实施例2			98.4	96.7
	实施例3	97.0			95.5
对照例1			91.1	85.1
	对照例2	92.1			89.0
对照例3			88.1	80.5

从表中结果可见，与对照例的样品相比，发明的氨基葡萄糖注射液的稳定性有明显的提高，这是现有技术不能教导的。

                          实验例3

实施例1～3和对照例1～3制备各制备1000支注射液。

注射剂成品率检验

可见异物检出(中国药典附录IXH，2005版)

不溶性微粒检出(中国药典附录IXC，2005版)

成品率

实施例1	7例	10例	98.3％
				实施例2	5例	9例	98.6％
实施例3	12例	8例	98.0％
				对照例1	22例	11例	96.7％
对照例2	33例	21例	94.6％
				对照例3	45例	28例	92.7％

本发明的注射剂比对照例成品率高，说明其工艺的合理性，也可以间接地反映产品的稳定性较好，不良反应将会较少。

Claims (7)

1.一种氨基葡萄糖注射液，其特征在于所述的氨基葡萄糖注射液中氨基葡萄糖和锌盐的重量比例为100∶1-10。

2.根据权利要求1的所述氨基葡萄糖注射液，其特征在于所述的氨基葡萄糖和锌盐的重量比例为100∶1-5。

3.根据权利要求1-2任一所述的氨基葡萄糖注射液，其特征在于所述的锌盐为二价锌盐。

4.根据权利要求3所述的氨基葡萄糖注射液，其特征在于所述的二价锌盐为氯化锌或硫酸锌。

5.一种氨基葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于：取氨基葡萄糖，加注射用水溶解，加入抗氧化剂和锌盐，搅拌溶解，用盐酸溶液调节溶液的pH值，加活性炭，搅拌，脱炭，加注射用水定容，用微孔滤膜过滤除菌，并使溶液澄清，过滤、灭菌、灌装于2.5ml得安瓿中。

6.根据权利要求5所述的氨基葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于所述的抗氧化剂选自亚硫酸氢钠和碳酸氢钠。

7.根据权利要求5所述的氨基葡萄糖注射液的制备方法，其特征在于所述的微孔滤膜的孔径为0.22-0.45μm。