CN101235023A

CN101235023A - 一种螺螨酯的合成方法

Info

Publication number: CN101235023A
Application number: CNA200810059921XA
Authority: CN
Inventors: 赵金浩; 程敬丽; 徐旭辉; 周勇; 朱国念
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2008-03-04
Filing date: 2008-03-04
Publication date: 2008-08-06
Anticipated expiration: 2028-03-04
Also published as: CN101235023B

Abstract

本发明公开了一种螺螨酯的合成方法，以1－氰基环己醇、2，4－二氯苯乙酰氯和2，2－二甲基丁酰氯为主要原料，包括以下步骤：1)生成化合物II，即2，4－二氯苯乙酸－1－氰基环己酯；2)生成化合物III，即1－[2－(2，4－二氯－苯基)－乙酰氧基]－环己烷基甲酸甲酯；3)生成化合物IV，即3－(2，4－二氯苯基)－2－氧代－1－氧杂螺[4.5]－癸－3－烯4－醇；4)生成化合物I，即3－(2，4－二氯苯基)－2－氧代－1－氧杂螺[4.5]－癸－3－烯4－基－2，2－二甲基丁酯。本发明的螺螨酯的合成方法，收率高、适于产业化生产。

Description

一种螺螨酯的合成方法

技术领域

本发明涉及一种螺螨酯，即3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]-癸-3-烯4-基-2，2-二甲基丁酯的合成方法。

背景技术

螺螨酯也称季酮螨酯，是拜耳公司开发的第一个酮-烯醇式类杀虫/杀螨剂，是农药产品“螨危”的有效成分。螨危是一种全新的、高效非内吸性叶面处理杀螨剂，对多种作物的不同螨类均有很好防效和出色的持效性，既杀卵又杀幼(若)螨，特别适合于防治对现有杀螨剂产生抗性的有害螨类。螺螨酯的作用机制是抑制有害螨体内的脂肪合成。它与现有杀螨剂之间无交互抗性，适用于用来防治对现有杀螨剂产生抗性的有害螨类。螨危对有害螨的全发育期(包括卵、幼螨、若螨、雌成螨等)都具有很好的触杀活性，尤其对卵的触杀活性更为突出，对人畜及作物安全、低毒，适合于无公害生产。

现有的螺螨酯的合成方法，即专利US6436988中的工艺路线为：

由此可见，其产物需要经过硅胶柱纯化，不适宜产业化生产。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种收率高、适于产业化生产的螺螨酯的合成方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种螺螨酯的合成方法，以1-氰基环己醇、2，4-二氯苯乙酰氯和2，2-二甲基丁酰氯为主要原料，包括以下步骤：

1)、生成化合物II：

将1-氰基环己醇与2，4-二氯苯乙酰氯于非质子型有机溶剂及催化剂中在室温下进行反应，反应时间12～24h、1-氰基环己醇与2，4-二氯苯乙酰氯的摩尔比为1∶1～2；催化剂的摩尔用量是1-氰基环己醇的2.5～3倍；所得的化合物II全称为2，4-二氯苯乙酸-1-氰基环己酯，结构式如下：

2)、生成化合物III：

将化合物II与浓硫酸甲醇配液加热进行回流反应，反应时间12～24h，化合物II与浓硫酸的摩尔比为1∶4～20，所得的化合物III全称为1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙酰氧基]-环己烷基甲酸甲酯，结构式如下：

3)、生成化合物IV：

将化合物III与碱在醇溶液中加热进行回流反应，反应时间12～24h，化合物III与碱的摩尔比为1∶0.6～0.8，反应完毕后调节pH至酸性，所得的化合物IV全称为3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]-癸-3-烯4-醇，结构式如下：

4)、生成化合物I：

将化合物IV与2，2-二甲基丁酰氯于催化剂与非质子型有机溶剂中在室温下进行反应，反应时间1.5～2.5h，化合物IV与2，2-二甲基丁酰氯的摩尔比为1∶1～2；催化剂的摩尔用量是化合物IV的3.5～4.5倍；所得的化合物I全称为3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]-癸-3-烯4-基-2，2-二甲基丁酯，结构式如下：

作为本发明的螺螨酯的合成方法的改进：将步骤4)所得物经有机溶剂重结晶，得高纯度的3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]-癸-3-烯4-基-2，2-二甲基丁酯。

作为本发明的螺螨酯的合成方法的进一步改进：步骤1)和步骤4)中的催化剂均为烷烃类有机碱，非质子型有机溶剂均为烷烃类、醚类、芳香烃类或取代烷烃类。

作为本发明的螺螨酯的合成方法的进一步改进：烷烃类有机碱为三乙胺或吡啶，烷烃类为正己烷或环己烷，醚类为二苯醚，芳香烃类为苯或甲苯，取代烷烃类为二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。

作为本发明的螺螨酯的合成方法的进一步改进：步骤2)中的浓硫酸甲醇配液为浓硫酸与甲醇的混合液，或者为浓硫酸、甲醇及非质子型有机溶剂的混合液。

作为本发明的螺螨酯的合成方法的进一步改进：步骤3)中的碱为碱金属醇盐或碱金属氢氧化物。碱金属醇盐为醇钠、醇钾或醇镁(例如为乙醇镁)，碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化镁。

作为本发明的螺螨酯的合成方法的进一步改进：重结晶所用溶剂为C₁-C₄的任意一级醇。

在本发明的螺螨酯的合成方法中，作为起始原料的1-氰基环己醇可参考Welch andClemo，J.chem.soc.1928，2629中的方法进行制备。步骤1)到步骤3)均只需简单的后处理而无需纯化即可用于下一步反应。后处理的内容具体如下：

1、步骤1的反应式如下：

具体为：

首先在反应瓶中加入1-氰基环己醇、催化剂和非质子型有机溶剂，再于室温下滴加2，4-二氯苯乙酰氯与非质子型有机溶剂形成的溶液；滴加完毕后继续于室温下搅拌反应12～24h。上述反应为常规的用酰氯与醇羟基反应生成酯的酯化反应。

反应结束后，酸洗，用乙酸乙酯提取反应产物；再依次进行碱洗、水洗、干燥和浓缩后，用叔丁醇进行提纯；可有效除去杂质，即获得较纯的2，4-二氯苯乙酸-1-氰基环己酯，从而使得在制备步骤2)的产物时能获得较高的纯度。

2、步骤2)的反应式如下：

反应结束后，用乙酸乙酯提取反应产物；再依次经碱洗、水洗、干燥和浓缩后，即得纯度较高的1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙酰氧基]-环己烷基甲酸甲酯。

3、步骤3)的反应式如下：

回流反完毕后调节pH至酸性，然后依次经过乙酸乙酯提取、水洗、干燥、浓缩等后处理，即得3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]-癸-3-烯4-醇。

4、步骤4)的反应式如下：

反应产物用1％的盐酸洗涤三次，再用饱和NaHCO₃溶液洗涤两次，最后用水洗涤两次。干燥浓缩得3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]-癸-3-烯4-基-2，2-二甲基丁酯的粗产物。

将上述粗产物通过重结晶即可得到高纯度的3-(2，-二氯苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]-癸-3-烯4-基-2，2-二甲基丁酯；重结晶所用溶剂为C₁-C₄的任意一级醇。

本发明的螺螨酯的合成方法，中间产物无须纯化即可用于制备下一步中间体或产物，从而简化工序、适应产业化生产。与现有技术(US6436988)的主要不同之处是路线不同，后处理过程不同，在改变路线后，反应收率有所增加。

具体实施方式

实施例1、2，4-二氯苯乙酸-1-氰基环己酯(化合物II)的制备：

在反应瓶中加入7.9g(63.4mmol)上述的1-氰基环己醇，13.9g(175mmol)的吡啶，60mL二氯甲烷，室温下(室温一般指的是0～35℃)滴加20.0g(89.6mmol)2，4-二氯苯乙酰氯与40mL二氯甲烷的配液。1h左右滴加完毕后继续搅拌反应12h。

反应结束后，浓缩，加入100mL 3％(V/V)HCI，用乙酸乙酯提取三次，乙酸乙酯层用5％(W/W)Na₂CO₃溶液洗涤两次，最后用水洗涤。无水Na₂SO₄干燥，浓缩得28.9g棕色糊状物，经叔丁醇洗涤后得13.4g产物，收率Y＝77.2％。

实施例2、1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙酰氧基]-环己烷基甲酸甲酯(化合物III)的制备：

在反应瓶中加入10.0g(32.2mmol)上述实施例1所得的叔丁醇洗涤后的2，4-二氯苯乙酸-1-氰基环己酯和80m l浓硫酸甲醇溶液加热搅拌至回流反应20h。此种80ml浓硫酸甲醇溶液是由8mL的浓硫酸用甲醇定容而成。

反应结束后，蒸除大部分的甲醇，稍待冷却加入50mL水，用乙酸乙酯提取产物3次，合并乙酸乙酯层用5％(W/W)NaHCO₃溶液洗涤3次，然后再用水洗，无水Na₂SO₄干燥，浓缩得8.6g产物，Y＝77.8％。

实施例3、3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]-癸-3-烯4-醇(化合物IV)的制备：

在反应瓶中加入8.0g(23.1mmol)上述实施例2所得的1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙酰氧基]-环己烷基甲酸甲酯、1.8g(16mmol)乙醇镁和200mL的乙醇，加热至回流反应12h。

反应结束后，蒸除大部分的溶剂；然后加5％的盐酸调节pH至酸性；接着用乙酸乙酯提取，再用水洗涤，无水Na₂SO₄干燥、浓缩得5.6g固体产物，Y＝77.3％。

实施例4、3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]-癸-3-烯4-基-2，2-二甲基丁酯(化合物I)的制备：

室温下在反应瓶中加入4.6g(14.8mmol)上述实施例3所得的3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]-癸-3-烯4-醇和6.0g(59.3mmol)三乙胺，80mL二氯甲烷，滴加2.6g(19.3mmol)2，2-二甲基丁酰氯，室温下搅拌反应2h。

将反应所得的反应液用1％的盐酸洗涤三次，再用饱和NaHCO₃溶液洗涤两次，最后用水洗涤两次，无水Na₂SO₄干燥，浓缩得6.2g固体产物。

经95％的乙醇重结晶后得5.3g产物，Y＝92.3％，含量85％-95％。经硅胶柱纯化得产物含量99％以上。

结构鉴定数据如下：

ESI-MS：411(M+1)⁺；¹H-NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：7.40～7.31(3H，m，ph-H₃)，1.83～1.77(10H，m，Cyclohexane-H₁₀)，1.51～1.56(2H，q，CH₃-CH₂-)，1.17(6H，s，(CH₃)₂-C-)，0.77～0.73(3H，t，CH₃-CH₂-)。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims

1、一种螺螨酯的合成方法，其特征在于以1-氰基环己醇、2，4-二氯苯乙酰氯和2，2-二甲基丁酰氯为主要原料，包括以下步骤：

1)、生成化合物II：

将1-氰基环己醇与2，4-二氯苯乙酰氯于非质子型有机溶剂及催化剂中在室温下进行反应，反应时间12～24h，1-氰基环己醇与2，4-二氯苯乙酰氯的摩尔比为1∶1～2；催化剂的摩尔用量是1-氰基环己醇的2.5～3倍；所得的化合物II全称为2，4-二氯苯乙酸-1-氰基环己酯，结构式如下：

2)、生成化合物III：

3)、生成化合物IV：

4)、生成化合物I：

2、根据权利要求1所述的螺螨酯的合成方法，其特征在于：将所述步骤4)所得物经有机溶剂重结晶，得高纯度的3-(2，4-二氯苯基)-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]-癸-3-烯4-基-2，2-二甲基丁酯。

3、根据权利要求1或2所述的螺螨酯的合成方法，其特征在于：所述步骤1)和步骤4)中的催化剂均为烷烃类有机碱，非质子型有机溶剂均为烷烃类、醚类、芳香烃类或取代烷烃类。

4、根据权利要求3所述的螺螨酯的合成方法，其特征在于：所述烷烃类有机碱为三乙胺或吡啶，烷烃类为正己烷或环己烷，醚类为二苯醚，芳香烃类为苯或甲苯，取代烷烃类为二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。

5、根据权利要求4所述的螺螨酯的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中的浓硫酸甲醇配液为浓硫酸与甲醇的混合液，或者为浓硫酸、甲醇及非质子型有机溶剂的混合液。

6、根据权利要求5所述的螺螨酯的合成方法，其特征在于：所述步骤3)中的碱为碱金属醇盐或碱金属氢氧化物。

7、根据权利要求6所述的螺螨酯的合成方法，其特征在于：所述碱金属醇盐为醇钠、醇钾或醇镁，碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化镁。

8、根据权利要求7所述的螺螨酯的合成方法，其特征在于：所述醇镁为乙醇镁。

9、根据权利要求2所述的螺螨酯的合成方法，其特征在于：所述重结晶所用溶剂为C1-C4的任意一级醇。