CN101230109B - 磺化酰化6-羧基壳聚糖及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种由(I)表示的壳聚糖衍生物；其中：R表示-H、-SO3H、或-COR1；R′表示-CH2OH、-COOH、-CH2OSO3H、或-CH2OCOR1；以及，R1代表C1～4低级烷基；本发明还涉及该化合物的制备方法。具有操作、工艺简单，产物及中间产物的净化不需透析等繁琐操作；另外，还具有反应速度快且易于控制，该壳聚糖衍生物具有的生物相容性和很强抗凝血性能。

Description

磺化酰化6-羧基壳聚糖及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种具有生物活性的壳聚糖衍生物——磺化酰化6-羧基壳聚糖及其制备方法，该化合物具有很高的抗凝血性能。
背景技术
壳聚糖是一种由虾、蟹等贝类壳中提取的具有生物活性的天然碱性多糖，血液相容性较差。1971年，Whistler等利用N2O4气体直接与干燥的壳聚糖或将壳聚糖分散在四氯化碳中反应制备6-羧基壳聚糖[Whister R L，Kosik M，“Biochem.Biophys.”，1971年，第142卷，第106页]：
Figure GSB00000030131000011
该方法反应效果不好，产物中羧基度最高不超过24％。1973年，Horton等利用高氯酸保护氨基，以CrO3为氧化剂制备6-羧基壳聚糖，产物的羧基度虽有较大提高，但制备过程复杂、产物吸附的Cr3+离子很难除净[Horton D，Jst E K，“Carbohydr.Res.”，1973年，第29卷，第173页]。在6-羧基壳聚糖的基础上，有人将6-羧基壳聚糖与硫酸在甲酰胺或吡啶中进行酯化反应，制备具有抗凝血活性的肝素的替代物——磺化6-羧基壳聚糖，其具有如下的结构：
Figure GSB00000030131000012
发明内容
鉴于上述技术的状况，本发明的目的在于提供一种能有效提高抗凝血性能的磺化酰化6-羧基壳聚糖。
本发明的另一目的是提供了磺化酰化6-羧基壳聚糖及其制备方法方法。
本发明人利用磺化6-羧基壳聚糖，得到肝素的替代物，制备了磺化酰化6-羧基壳聚糖，从而完成了本发明。
本发明具有下述式(I)表示的肝素替代物：
式中：R表示-H，或-SO3H，或-COR1；
R′表示-CH2OH或-COOH，或-CH2OSO3H，或-CH2OCOR1；
以及，R1代表C1～4低级烷基。
本发明所说的磺化酰化6-羧基壳聚糖的盐是指该化合物与锂、钾、钠、钙、镁、锌等离子形成的盐。
术语中“C1～4低级烷基”是指具有1～4个碳原子的直链或支链的烃基，例如甲基、乙基、丙基、乙烯基、异丙基、烯丙基、丙烯基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。
本发明的制备包括以下步骤：
(1)首先将壳聚糖分散在合适的溶剂中，利用NO2将壳聚糖分子中的羟甲基(-CH2OH)氧化成羧基(-COOH)得到下述式(II)结构的6-羧基壳聚糖；
Figure GSB00000030131000022
式中，R2表示-CH2OH或-COOH；R3表示-H或-COCH3。
反应所使用的溶剂可以是液态醇类如甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丁醇、异丁醇，或所述醇的混合物等，也可是液态酸类如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、或所述酸的混合物等，也可是所述酸与某些酸酐的混合物，也可是所述醇与所述酸的混合物，也可是所述醇或酸与丙酮或丁酮的混合物。反应温度可在0℃至所用溶剂的沸点之间的合适温度中选择。反应时间为数分钟至24小时；
(2)使上述式(II)的化合物在液态有机酸中与氯磺酸等磺化试剂反应，就制备了具有式(I)结构的磺化酰化6-羧基壳聚糖。
在本发明中，反应所使用的液态有机酸可以是甲酸、冰乙酸、丙酸、丁酸等，也可是所述酸的酸酐、醇、酮、醚或酯的溶液。磺化试剂可以是氯磺酸、浓硫酸、三氧化硫等。反应温度可以是室温至溶剂沸点之间的合适温度。反应时间可以是几十分钟至数天。
本发明的有益效果：因本方法具有操作、工艺简单，产物及中间产物的净化不需透析等繁琐操作。另外，还具有反应速度快且易于控制，磺化酰化6-羧基壳聚糖具有的生物相容性和很强抗凝血性能。
本发明给出了磺化乙酰6-羧基壳聚糖、磺化丙酰6-羧基壳聚糖、磺化丙烯酰6-羧基壳聚糖的制备实例。
具体实施方式
下面的参考实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。
参考实施例1：磺化乙酰6-羧基壳聚糖的制备
1、取10g壳聚糖粉末分散于200mL冰乙酸中，浸泡24小时后，边搅拌边向其中慢慢通入干燥的NO2气体1.0L，保证体系被二氧化氮气体始终饱和并维持6小时，离心分离或加入无水乙醇或丙酮后分离，用无水乙醇洗净后干燥得到6-羧基壳聚糖；将干燥的6-羧基壳聚糖粉末分散于100mL冰乙酸中，充分浸泡后向其中加入50mL氯磺酸的冰乙酸溶液，65℃反应10小时，分离产物或向其中加入无水乙醇或丙酮后分离，以无水乙醇反复洗涤后得到9.5g的磺化乙酰6-羧基壳聚糖；
2、将上述产物用碳酸钠溶液溶解后，再向其中加入大量无水乙醇使产物析出，精致，分离后干燥，得到10.5g磺化乙酰6-羧基壳聚糖的钠盐。
参考实施例2磺化丙酰6-羧基壳聚糖的制备
1、取5.0g壳聚糖浸于100mL冰乙酸中，充分溶涨后向其中加入3.0mL乙酸酐，边搅拌边向其中通入NO2气体，保证体系始终NO2气体饱和并保持5.0小时。分离或向其中加入丙酮、乙醇等有机溶剂后再分离，无水乙醇洗净后干燥得6-羧基壳聚糖；将干燥的6-羧基分散于100mL丙酸中，充分溶涨后向其中加入30mL SO3的冰乙酸溶液，70℃反应8.0小时，分离产物或向其中加入无水乙醇或丙酮后分离，用无水乙醇反复洗涤后得到4.9g磺化丙酰6-羧基壳聚糖；
2、将上述产物以碳酸钠溶液溶解后，再向其中加入过量无水乙醇或丙酮，净置，过滤，干燥后得到5.2g磺化丙酰6-羧基壳聚糖的钠盐。
参考实施例3磺化丙烯酰6-羧基壳聚糖的制备
1、取10g壳聚糖粉末浸于150mL冰乙酸中，浸泡24小时后，加入少量5mL乙酸酐，再向其中通入二氧化氮，使体系始终被NO2饱和并维持10小时，分离或加入无水乙醇或丙酮后分离，用无水乙醇洗净后干燥得6-羧基壳聚糖。再将6-羧基壳聚糖分散于150mL丙烯酸中，充分溶涨后向其中加入磺化试剂40mL氯磺酸的丙烯酸溶液，60℃反应7.0小时，分离产物或向其中加入无水乙醇或丙酮后静置，分离，无水乙醇反复洗涤后干燥得到8.5g磺化丙烯酰6-羧基壳聚糖；
2、将上述产物以碳酸钠溶液溶解后，再加入过量无水乙醇使之析出，过滤，干燥后得到9.2g磺化丙烯酰6-羧基壳聚糖的钠盐。

Claims (2)

1.一种具有下述式(I)结构的磺化酰化6-羧基壳聚糖：
Figure FSB00000223829500011
式中：R表示-H，或-SO3H，或-COR1；
R′表示-CH2OH，或-COOH，或-CH2OSO3H，或-CH2OCOR1；
以及，R1代表C1～4低级烷基。
2.权利要求1所述磺化酰化6-羧基壳聚糖的制备方法，其步骤是：
(1)首先将壳聚糖分散在溶剂中，利用NO2将壳聚糖分子中的羟甲基(-CH2OH)氧化成羧基(-COOH)得到式(II)结构的6-羧基壳聚糖；
Figure FSB00000223829500012
式中，R2表示-CH2OH，或-COOH；R3表示-H，或-COCH3；
(2)使上述式(II)的化合物在液态有机酸中或有机酸与酸酐的混合物中与氯磺酸磺化试剂反应，得到式(I)结构的磺化酰化6-羧基壳聚糖。
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