CN101206463A - 一种在线监控药物生产混合过程的方法及系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种在线监控药物生产混合过程的方法，其包括以下步骤：在混合罐上的光学传感器检测混合物料的近红外吸光度光谱，并传送到近红外实时测量设备中；所述近红外实时测量设备在特定采样周期内对光谱进行采样，并将采样数据发送到在线监控计算机；所述在线监控计算机对采样数据进行处理，并得出混合过程均匀状态的判决结论；所述在线监控计算机根据该判决结论形成控制指令，用于控制所述混合罐的电机来实时调整其运转状态。本发明在线监控药物生产混合过程的方法及系统能够对药物生产混合过程中的多种特征序列进行处理，并自动给出均匀程度的判决结论，适合药物生产的自动化处理，保证了药物生产中混合过程的质量。

Description

一种在线监控药物生产混合过程的方法及系统

技术领域

本发明涉及一种药物生产过程的监控方法及系统，尤其涉及的是一种对药物生产混合过程中进行在线监控的方法和系统。

背景技术

现有技术中，药物生产的混合过程是药物生产中一个必须的关键环节，是影响药品质量的关键单元操作之一。混合的目的是保证药物活性成份和其它各种添加剂的均匀分布，最终保证产品含量的一致性。混合中的物料比例和混合均匀程度将直接影响后续生产和药物质量，混合不完全或“过混合”都会带来产品含量的不均匀，从而导致成批药品产品不合格。对药物生产混合过程执行在线监控可以提高其质量和效率，为企业减少综合成本。

传统的避免混合不均匀的方法是在混合过程按经验值进行一段时间的混合操作后，停下混合罐，抽样到实验室进行分析，这种方法非常费时费力。

美国热电公司推出的Antaris Target专用混合过程在线检测仪，采用了近红外光谱(NIR)分析技术应用在在线检测药物生产的混合过程。该仪器能够直接安装于混合罐顶部，随混合罐一起转动，自动采集混合过程物料的NIR光谱，采用移动窗口平均算法计算光谱间的标准偏差，在工作站上实际显示物料吸收谱动态变换趋势图，通过建立校正模型还可以对特定指标含量随时间的变化进行在线检测。

上述现有技术中，人工取样分析方法不但费时费力，而且是凭借经验在非均匀离散时间点进行采样，这样获得的检测结果难以对混合过程的药物成份均匀度作出宏观表述，因此判决结果容易出现偏差。现有技术的美国热电公司所采用的Antaris Target专用混合过程在线检测仪，虽可以实时给出药物混合过程中的某些特征变化曲线，但均匀程度的最终判决依旧需要人通过观察特征变化曲线来给出，这样，在面对“临近均匀”、“过均匀”等临界情况时，人眼难以给出一个准确的结论和判断，因此，仍然容易导致生产过程的偏差，不能适应生产过程的自动化需求。

由此，现有技术存在缺陷，还有待于改进和发展。

发明内容

本发明的目的在于提供一种在线监控药物生产混合过程的方法及系统，综合现有技术不同方法的优缺点，考虑到药物生产过程的自动化需求设计提供一种在线监控方法和系统，用来实时检测药物生产的混合过程并自动对均匀程度给出判决，并以此为参照来控制混合罐电机的运转，保障药物生产中混合过程的质量。

本发明的技术方案包括：

一种在线监控药物生产混合过程的方法，其包括以下步骤：

A、在混合罐上的光学传感器检测混合物料的近红外吸光度光谱，并传送到近红外实时测量设备中；

B、所述近红外实时测量设备在特定采样周期内对光谱进行采样，并将采样数据发送到在线监控计算机；

C、所述在线监控计算机对采样数据进行处理，并得出混合过程均匀状态的判决结论；

D、所述在线监控计算机根据该判决结论形成控制指令，用于控制所述混合罐的电机来实时调整其运转状态。

所述的方法，其中，所述步骤C还包括：所述在线监控计算机对所述采样数据的处理包括前处理过程和后处理过程，所述前处理过程用于提取所述混合物料的特征序列，提供给后处理过程作为输入，并用作后处理过程的隐马尔可夫模型训练、检测序列。

所述的方法，其中，所述前处理过程采用光谱分析方法获得当前时刻的光谱特征，所述光谱特征包括：光谱差异度；混合物料各成份的浓度；主成份分析。

所述的方法，其中，所述光谱差异度的处理过程包括：

利用滑动窗口法计算n个连续采样时刻的吸光度平均标准偏差，计算方法如公式1、2所示：

$S_l=\sqrt{\frac{\underset{k=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{(A_{\mathrm{lk}}-{\stackrel{\‾}{A}}_l)}^2}{n-1}}$ 公式1

$S=\frac{\underset{l=1}{\overset{m}{\mathrm{\Σ}}}{S}_l}{m}$ 公式2

其中，A_lk表示k时刻波长l处的吸光度，

表示n个连续采样时刻波长l处的平均吸光度，S_l表示在波长l处n个吸光度样本的标准偏差，S表示m个波长下的吸光度平均标准偏差，n、m为计数自然数。

所述的方法，其中，所述混合物料各成份的浓度处理过程包括：

采用偏最小二乘回归法对吸光度谱进行实时处理，获得药品物料各成份的浓度，其数学模型如公式3、4、5所示：

X＝TP+E      公式3        Y＝UQ+F       公式4

u＝bt+e      公式5

其中，X是已知矩阵，Y是所求矩阵；T和U分别是X和Y的得分，即主成份；P和Q分别是X和Y的装载，即特征矢量；E和F分别是拟合X和Y所引进的误差；b所表征的是u和t间的内在关系。

所述的方法，其中，所述主成份的分析处理过程包括：

考虑光谱吸收度矩阵X_i×k，i表示采样时间，k表示波数分布；对X_i×k进行分解，以便得到矩阵的负载与特征值，用公式6表示：

              X_i×k＝USV^T          公式6

其中，U表示得分，V包含了负载，S是特征值斜对角矩阵，

     S＝diag(s₁，s₂，…，s_n)，s₁≥s₂≥…≥s_n     公式7

所述的方法，其中，对X_i×k采用奇异值分解法进行分解。

所述的方法，其中，所述后处理过程包括：对检测点上光谱特征的时间序列建立模型，判断物料混合的均匀程度；引入隐马尔可夫模型对混合过程中的混合物料比例不对、混合不均匀、混合均匀的不同状态进行分辨和跟踪，并判断整体混合均匀程度。

一种在线监控药物生产混合过程的系统，其包括一混合罐，用于混合物料的混合过程；其中，在所述混合罐上设置有电机，用于驱动所述混合罐的混合过程；

并在该混合罐上设置有光学感应器，用于检测所述混合物料的近红外吸光度光谱，并连接一近红外实时测量设备，用于在特定采样周期内对光谱进行采样，以形成采样数据；以及

一在线监控计算机，采用一通用计算机，并运行在线监控软件系统，用于对所述采样数据进行处理，获得混合物料的混合状态，并对所述电机发出调整控制指令。

所述的系统，其中，所述光学传感器与所述近红外实时测量设备通过探头控制信道连接；所述近红外实时测量设备与所述在线监控计算机通过采样数据传输信道连接；所述在线监控计算机与所述电机通过电机控制信道连接。

本发明所提供的一种在线监控药物生产混合过程的方法及系统，能够对药物生产混合过程中的多种特征序列进行处理，并自动给出均匀程度的判决结论，适合药物生产的自动化处理，保证了药物生产中混合过程的质量。

附图说明

图1为本发明在线监控系统的结构示意图；

图2为本发明方法在线监控计算机处理流程图；

图3为本发明方法的滑动窗口标准偏差示意图；

图4为本发明方法隐马尔可夫模型的三状态示意图；

图5为本发明方法基于隐马尔可夫模型(HMM)的混合过程状态检测原理图；

图6为本发明方法的在线监控计算机的界面示意图；

图7a、图7b、图7c和图7d分别示出的是本发明方法中物料配比准确时的混合过程状态变化曲线图、成份A偏少时的混合过程状态变化曲线图、成份B偏少时的混合过程状态变化曲线图以及当成份B偏少并逐渐加入B时的混合过程状态变化曲线图。

具体实施方式

以下结合附图，将对本发明的各较佳实施例进行更为详细的说明。

应用本发明的硬件系统如图1所示，其包括一在线监控计算机，控制连接一近红外实时测量设备，该近红外实时测量设备通过光纤连接有一光学传感器，该光学传感器设置在一混合罐上，该混合罐的混合过程由一电机驱动，并由所述在线监控计算机控制所述电机。

所述近红外光谱实时测量设备的探头(光学传感器)通过光纤和探头控制信道连接到混合罐上，所述光学探头能够实时检测到混合物料当前状态下的近红外光谱，并传送到所述近红外实时测量设备，在特定采样周期内，例如：探头每扫描一次混合罐内物料大概100ms，连续扫描16次再求平均约为2s，经过综合处理得到一组波数范围为4000～10000cm^-1的光谱数据，算上综合处理的时间开销，此时采样周期约为10s，测量设备对光谱进行采样，整理成测量数据包并通过采样数据传输信道发送到在线监控计算机上。

所述在线监控计算机对采样数据信息进行综合信息处理并得出混合过程均匀状态的判决结论，然后根据判决结果形成控制指令，通过电机控制信道发送给控制电机来实时调整其运转。

在图1所示的硬件框图中，近红外光谱测量设备得到混合过程的吸光度谱图，在线监控计算机实现对光谱信息的前处理与后处理，所述处理流程如图2所示，前处理过程用于提取特征序列，提供给后处理过程作为输入，可用作隐马尔可夫模型的训练、检测序列。

本发明方法中的前处理过程主要包括：混合过程中，对所述光学传感器获得的近红外吸光度谱的特征提取。在特定的扫描周期内，近红外光谱测量设备可以采集到所述光学传感器探头附近混合药品物料的吸光度谱分布信息。所述在线监控计算机通过光谱分析方法可以获得当前时刻的光谱特征，所述光谱特征包括以下各项：

1、光谱差异度

光谱差异度的获取是指利用滑动窗口法计算n个连续采样时刻的吸光度平均标准偏差，计算方法如公式1、2所示：

$S_l=\sqrt{\frac{\underset{k=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{(A_{\mathrm{lk}}-{\stackrel{\‾}{A}}_l)}^2}{n-1}}$ 公式1

$S=\frac{\underset{l=1}{\overset{m}{\mathrm{\Σ}}}{S}_l}{m}$ 公式2

其中，A_lk表示k时刻波长l处的吸光度，

表示n个连续采样时刻波长l处的平均吸光度，S_l表示在波长l处n个吸光度样本的标准偏差，S表示m个波长下的吸光度平均标准偏差，n、m为计数自然数。

如图3所示解释了本发明方法中的滑动窗口标准偏差计算过程，标准偏差反映吸光度值的分散程度，标准偏差越小表示偏离平均值越少，光谱稳定性越好。每采集一组光谱，公式1就可得到以波长为主的数据序列，反映不同波长处的光谱稳定性。公式2表示多波长下的吸光度平均标准偏差，得到以时间为主的数据序列，反映了随时间变化光谱稳定性与混合均匀度的变化，S变化越小表示混合均匀度越好。

2、药品物料各成份的浓度

可采用偏最小二乘回归法(PLS)对吸光度谱进行实时处理，获得药品物料各成份的浓度。偏最小二乘回归法相当于多元线性回归分析、典型相关分析以及主成份分析方法的综合。它采用对变量X和Y都进行分解的方法，从变量X和Y中同时提取成份，消除噪声，再将成份按照它们之间的相关性从大到小排列。PLS的数学模型如公式3、4、5所示：

X＝TP+E      公式3         Y＝UQ+F     公式4

u＝bt+e      公式5

其中，X是已知矩阵，Y是所求矩阵；T和U分别是X和Y的得分，即主成份；P和Q分别是X和Y的装载，即特征矢量；E和F分别是拟合X和Y所引进的误差；b所表征的是u和t间的内在关系。计算过程也就是从X→t→u→Y。

在本发明的药物混合过程监控应用中，b、P、Q都是已知的，也就是在近红外光谱建模中得到的，X是未知样品的光谱图，Y是最终需要求出的未知样品含量，即样品浓度值。

偏最小二乘法能够在自变量存在严重多重相关性的条件下进行回归建模，也允许在样本点个数少于变量个数的条件下进行回归建模，最终模型中将包含原有的所有自变量。另外，偏最小二乘回归模型更易于辨识系统信息与噪声(甚至一些非随机性的噪声)，在偏最小二乘回归模型中，每一个自变量的回归系数将更容易解释。因此，使用偏最小二乘法对吸光度谱进行分析，能够较好克服噪声和干扰的影响，达到较好的浓度运算精度。

3、主成份分析

主成份分析是将分散在一组变量上的信息集中到某几个综合指标(主成份)上的探索性统计分析方法，几个主成份要尽可能多地保留原始变量的信息且彼此间不相关。

分析原理用数学表达就是将原来的指标X_i作线性组合，作为新的综合指标Y，组合的标准用方差表示，即Var(Y)越大，表示Y包含的信息越多。因此在所有组合中选取方差最大的y₁为第一主成份，为了有效地反映原来信息，y₁已有的信息就不需要再出现在y₂中，即不相关，用数学语言表达就是要求Cov(y₁，y₂)＝0，称y₂为第二主成份，依此类推可求出第n个主成份。数学上可以证明，Var(y₁)达到最大值是在X协差阵的最大特征值s₁所对应特征向量处达到，依次使Var(y_n)达到最大值是在X协差阵的第n个特征值s_n所对应特征向量处达到。所以主成份分析也就是压缩原有信息到几个主成份上的分析方法。

在药物混合过程监控中就是要压缩混合过程的高维吸光度谱矩阵以便删除无用和重复的数据。考虑光谱吸收度矩阵X_i×k，i表示采样时间，k表示波数分布。对X_i×k进行分解(奇异值分解法)，以便得到矩阵的负载与特征值，可用公式6表示：

               X_i×k＝USV^T                       公式6

其中，U表示得分，V包含了负载，S是特征值斜对角矩阵，

     S＝diag(s₁，s₂，…，s_n)，s₁≥s₂≥…≥s_n      公式7

第一个特征值s₁包含了最多关于原始光谱的信息，第二个特征值s₂包含了次多关于原始光谱的信息，依此类推可得到估计，前六个特征值组成的特征矩阵包含了99％的原始光谱信息，可进一步将主要特征值排列为特征矢量。因此，通过主成份分析方法可将高维的光谱吸收度矩阵压缩为低维的特征值矢量。

本发明方法的后处理过程即混合过程均匀状态的检测过程。

混合过程中物料(粉末)运动复杂，近似于随机过程。本发明通过对检测点上光谱特征的时间序列建立模型，进行预报，判断物料混合的均匀程度，引入隐马尔可夫模型对混合过程中的物料比例不对、混合不均匀、混合均匀等不同状态进行分辨和跟踪，并判断整体混合均匀程度。

隐马尔可夫模型(HMM)是一种具有较强时间序列建模能力的信号模式处理工具，适合对非线性、重复再现性不佳的信号进行分析处理。它是在Markov链的基础上发展而来的。由于实际问题比Markov链模型所描述的问题更为复杂，观测到事件并不是与状态一一对应，而是通过一组观测概率分布相联系，这样的模型称为隐马尔可夫模型(HMM)。它是一个双重随机过程，其中之一是Markov链，这是一个基本的随机过程，描述状态之间的转移。另一个随机过程描述状态和观测变量之间的统计对应关系。这样，站在观察者的角度，只能看到观察值，不像Markov链模型中的观测值和状态一一对应，因此不能直接看到状态，而是通过一个随机过程去感知状态的存在及其特性，因此称之为“隐”Markov模型。

现在给出隐马尔可夫模型(HMM)的定义，它可记为：

       λ＝(N，M，π，A，B)或λ＝(π，A，B)        公式8

模型中各参数表述如下：

N：模型中Markov链的状态数目。记N个状态为S＝{S₁，S₂，...，S_N}，记t时刻Markov链所处的状态为q_t，显然q_t∈S。

M：每个状态对应的可能的观测值数目。记M个观测值为V＝{v₁，v₂，...，v_M}，记t时刻的观测值为o_t，其中o_t∈V。

π：初始概率分布矢量，π＝{π_i}，其中

             π_i＝P(q_i＝S_i)，1≤i≤N            公式9

A：状态转移概率矩阵，A＝{a_i，j}，其中

     a_ij＝P(q_i+1＝S_j|q_t＝S_i)，1≤i，j≤N        公式10

B：观测值概率矩阵，B＝{b_jk}，其中

         b_jk＝P(v_k|q_t＝S_j)，1≤j≤N，1≤k≤M    公式11

更形象地说，隐马尔可夫模型(HMM)可以分为两部分，一个是Markov链，由π、A来描述，产生的输出为状态序列，另一个是随机过程，由B来描述，产生的输出为观测值序列。根据上面的定义，一个三状态离散隐马尔可夫模型(HMM)例子如图4所示。由图可以看出，一个隐马尔可夫模型(HMM)可以由一组状态转移概率以及每一个状态有关的输出来定义。

混合过程中物料状态的光谱信号具有如下特点：

▲有一个类似的基本的潜在随机结构，而且不可直接观测；

▲提取的光谱信号是一系列空间分布的参数，因此是多变量问题；

▲在一定时间跨度上，参数空间随时间而变化，于是形成了一个高维(多变量)的动态模式；

▲为混合过程的每一个状态建立一个隐马尔可夫模型(HMM)。

因此，根据以上分析，隐马尔可夫模型(HMM)可以有效应用到本发明混合过程状态检测中。在本发明方法中，针对特定的药物制造应用可建立“混合不均匀”、“混合均匀”、“混合成份配比不对”等若干个模型。

假设针对某一特定药物的混合过程，本发明为其不同状态建立了模型。为了获得公式8中的模型参数，必须先利用已知状态的光谱特征值序列对HMM进行训练，得到对应状态模型的初始概率分布矢量、状态转移概率矩阵以及观测值概率矩阵。在获得确定的模型参数后，即可实现在线检测，如图5所示给出了本发明基于隐马尔可夫模型(HMM)的混合过程状态检测原理图。未知状态的混合过程光谱特征值被有序地交给HMM检测软件处理，通过比较不同状态模型下的匹配概率，本发明所述在线监控计算机的检测软件即可判断出当前混合过程所处的状态，进而实时调整混合罐控制电机的运转，以便实现对药物混合状态的自动控制混合过程。

本发明方法还同时实现对混合罐电机的控制，根据所述在线监控计算机对混合过程状态的检测结果，实时对混合罐电机的转速进行控制调整；该控制调整由变频器和控制器组成变频调速系统，利用变频器对电机进行调速控制，可实现大范围内的连续精确调速控制。

本发明方法基于药物生产混合过程中物料的近红外吸光度谱，运用了前处理与后处理相结合的技术，可通过在线监控计算机自动给出物料均匀程度的判决结论；并可任意采用药物生产混合过程中三种前处理后的特征序列包括物料吸光度谱的光谱差异度、物料各成份浓度、物料吸光度谱的主成份分析结果作为后处理输入，用以检测混合过程的状态；同时运用隐马尔可夫模型(HMM)作为后处理技术的基础，实现实时在线检测混合过程的状态并自动给出物料均匀程度的判决结论，并可由所述在线监控计算机发出对所述混合罐电机的控制驱动。

与现有技术的美国热电公司的Antaris Target专用混合过程在线检测仪相比，本发明方法能够对药物生产混合过程中的多种特征序列进行处理，并自动给出均匀程度的判决结论；当物料吸收光谱的前处理方法为偏最小二乘(PLS)，后处理方法为隐马尔可夫模型(HMM)时，本发明比AntarisTarget的滑动窗口判决法能够更加准确，并可直接地给出均匀程度的判决结论；本发明用隐马尔可夫模型(HMM)做后处理方法，能够针对混合过程的多种状态进行建模训练，判决结论更丰富，而Antaris Target只能给出吸收光谱前处理特征曲线并须依赖人工去给出单一的均匀或不均匀判决结论；当受到环境干扰或设备出现异常，前端检测设备检测到异常光谱值时，现有技术的Antaris Target很容易受到影响而无法给出有效结论，而本发明方法采用了隐马尔可夫模型(HMM)后处理技术，因而具有较强的抗干扰能力。

以下以本发明的较具体实施例说明本发明的较佳技术效果。将本发明应用于如图1所示的在线监控系统中，在线检测A、B两种物料的混合均匀程度，A与B的标准配比是：0.65∶0.35。本发明采用偏最小二乘(PLS)法作为前处理技术，用来实时获得所述光学感应器探头附近物料的浓度曲线；在后处理中，本发明方法为在线监控系统建立四个模型：“λ₁：混合均匀”、“λ₂：混合不均匀”、“λ₃：A成份偏少”、“λ₄：B成份偏少”。

如图1所示的本发明应用实例主要包括在线监控计算机，其上装有在线监控软件，界面如图7所示；以及混合罐和近红外光谱测量设备，其中混合罐是模拟药物制造生产线上的药粉混合设备。目前国内大部分药厂在生产过程中都是依靠人工取样分析进行均匀程度判别，没有光谱测量设备；国内有些药厂利用光谱设备进行离线检测，但没有实现在线监控，因此没有在线监控软件。美国热电公司的Antaris Target专用混合过程在线检测仪可以实时给出混合过程的某些特征曲线，但均匀程度还需要人观察曲线给出，因此也没有在线监控软件。本发明方法中实现了药物制造混合过程的在线监控，自动检测和估计混合均匀程度，完成混合状态的跟踪与判决。

下面给出了本发明方法针对几种特定情况，在线监控计算机获得的几组状态跟踪图：

状态跟踪图的横坐标是采样时间，纵坐标是log[p(O|λ)](观测序列O对应于某模型λ的概率的自然对数)。如图7a所示，显示了当物料A与B配比准确时(65％∶35％)，在线监控系统汇报的混合过程趋向均匀的状态变化曲线；如图7b显示当物料A偏少时(60％)，所述在线监控系统汇报的检测结果；如图7c所示，显示了当物料B偏少时(30％)，系统汇报的检测结果；如图7d所示，显示了当成份B偏少，逐渐往混合罐中加入B时，在线监控系统汇报的混合过程状态变化曲线。由此可见，本发明方法能够实时准确地跟踪混合过程的状态并自动汇报物料均匀程度的判决结论，在线监控系统能以此作为参照来控制混合罐电机的运转。

本发明方法和系统的主要创新点在于运用前处理与后处理相结合的技术，自动给出药物生产混合过程中物料均匀程度的判决结论，基于近红外光谱的前端探测技术和基于隐马尔可夫模型的状态识别技术是数据处理的基础。因此，在前处理方法上可以考虑引入多种类多探测点的组网传感器探测技术，在后处理方法上可以考虑引入神经网络、信息融合等先进的数据处理技术。本发明的上述实施例不能被理解为对本发明专利保护范围的限制，本发明的专利保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种在线监控药物生产混合过程的方法，其包括以下步骤：

A、在混合罐上的光学传感器检测混合物料的近红外吸光度光谱，并传送到近红外实时测量设备中；

B、所述近红外实时测量设备在特定采样周期内对光谱进行采样，并将采样数据发送到在线监控计算机；

C、所述在线监控计算机对采样数据进行处理，并得出混合过程均匀状态的判决结论；

D、所述在线监控计算机根据该判决结论形成控制指令，用于控制所述混合罐的电机来实时调整其运转状态。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤C还包括：所述在线监控计算机对所述采样数据的处理包括前处理过程和后处理过程，所述前处理过程用于提取所述混合物料的特征序列，提供给后处理过程作为输入，并用作后处理过程的隐马尔可夫模型训练、检测序列。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述前处理过程采用光谱分析方法获得当前时刻的光谱特征，所述光谱特征包括：光谱差异度；混合物料各成份的浓度；主成份分析。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述光谱差异度的处理过程包括：

利用滑动窗口法计算n个连续采样时刻的吸光度平均标准偏差，计算方法如公式1、2所示：

$S_l=\sqrt{\frac{\underset{k=1}{\overset{n}{\mathrm{\Σ}}}{(A_{\mathrm{lk}}-{\stackrel{\‾}{A}}_l)}^2}{n-1}}$ 公式1

$S=\frac{\underset{l=1}{\overset{m}{\mathrm{\Σ}}}{S}_l}{m}$ 公式2

其中，A_lk表示k时刻波长l处的吸光度，

表示n个连续采样时刻波长l处的平均吸光度，S_l表示在波长l处n个吸光度样本的标准偏差，S表示m个波长下的吸光度平均标准偏差，n、m为计数自然数。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述混合物料各成份的浓度处理过程包括：

采用偏最小二乘回归法对吸光度谱进行实时处理，获得药品物料各成份的浓度，其数学模型如公式3、4、5所示：

X＝TP+E    公式3        Y＝UQ+F    公式4

u＝bt+e    公式5

其中，X是已知矩阵，Y是所求矩阵；T和U分别是X和Y的得分，即主成份；P和Q分别是X和Y的装载，即特征矢量；E和F分别是拟合X和Y所引进的误差；b所表征的是u和t间的内在关系。

6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述主成份的分析处理过程包括：

考虑光谱吸收度矩阵X_i×k，i表示采样时间，k表示波数分布；对X_i×k进行分解，以便得到矩阵的负载与特征值，用公式6表示：

X_i×k＝VSV^T           公式6

其中，U表示得分，V包含了负载，S是特征值斜对角矩阵，

      S＝diag(s₁，s₂，…，s_n)，s₁≥s₂≥…≥s_n    公式7

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，对X_i×k采用奇异值分解法进行分解。

8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述后处理过程包括：对检测点上光谱特征的时间序列建立模型，判断物料混合的均匀程度；引入隐马尔可夫模型对混合过程中的混合物料比例不对、混合不均匀、混合均匀的不同状态进行分辨和跟踪，并判断整体混合均匀程度。

9.一种在线监控药物生产混合过程的系统，其包括一混合罐，用于混合物料的混合过程；其特征在于，在所述混合罐上设置有电机，用于驱动所述混合罐的混合过程；

并在该混合罐上设置有光学感应器，用于检测所述混合物料的近红外吸光度光谱，并连接一近红外实时测量设备，用于在特定采样周期内对光谱进行采样，以形成采样数据；以及

一在线监控计算机，采用一通用计算机，并运行在线监控软件系统，用于对所述采样数据进行处理，获得混合物料的混合状态，并对所述电机发出调整控制指令。

10.根据权利要求9所述的系统，其特征在于，所述光学传感器与所述近红外实时测量设备通过探头控制信道连接；所述近红外实时测量设备与所述在线监控计算机通过采样数据传输信道连接；所述在线监控计算机与所述电机通过电机控制信道连接。

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