CN101204498B - 重楼提取物的抗曲霉菌新用途 - Google Patents
重楼提取物的抗曲霉菌新用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101204498B CN101204498B CN2006100953239A CN200610095323A CN101204498B CN 101204498 B CN101204498 B CN 101204498B CN 2006100953239 A CN2006100953239 A CN 2006100953239A CN 200610095323 A CN200610095323 A CN 200610095323A CN 101204498 B CN101204498 B CN 101204498B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- extract
- rhizoma paridis
- aspergillus
- ethyl acetate
- extraction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了重楼的六种提取物：乙醇提取物、石油醚提取物、氯仿提取物、乙酸乙酯提取物、正丁醇提取物、水提取物的抗曲霉菌新用途，该六种提取物经杯管扩散法和试管法测定抗曲霉菌活性，结果显示，该六种提取物对烟曲霉(Aspergillus fumigatus，NO.33772)、黑曲霉(Aspergillus niger，NO.33928)、黄曲霉(Aspergillus flavus，NO.33950)、土曲霉(Aspergillus terreus，NO.33935)有显著的抑制生长或杀灭作用。
Description
技术领域
本发明涉及重楼提取物的新用途。
背景技术：
科技的进步和医学的发展引导人类社会进入了老龄化阶段，老年人因为免疫力的降低，发生严重基础性疾病、恶性肿瘤及慢性消耗性疾病的几率较高，同时对真菌感染的抵抗力也下降。由于临床上大剂量使用多种抗生素，尤其是高效广谱抗生素，导致体内菌群失调，细菌被抑制、杀死，真菌活动加强，诱发真菌感染。器官移植的成功和在临床上的推广，使免疫抑制剂的应用日益增加；另外，皮质类固醇等激素类药物的广泛应用，也抑制了机体的炎症反应，不但使吞噬细胞功能减弱，也影响B淋巴细胞的结构和功能，使抗体的形成减少，抑制了干扰素的形成和活性，容易发生真菌感染。目前，外科静脉营养和其他导管介入性治疗等已成为常规治疗手段，治疗中的侵袭性操作如长期体内置留导管、心血管手术、气管镜检查、胸穿等对人体造成腔孔，使真菌携带率大为增加，大大增加了真菌感染的机会。严重免疫缺陷患者如AIDS患者、恶性肿瘤和血液病患者等都易发生深部真菌感染。现在，深部真菌感染已成为这类患者致死的主要原因之一。曲霉菌是导致深部真菌感染的一类很重要的病原真菌，主要诱发深部感染，它们可感染耳鼻咽喉形成囊肿、溃疡等，还可导致曲霉菌角膜炎，曲霉菌肺炎，肝囊肿等，而且治疗困难，预后不佳。
目前临床应用的曲霉菌病治疗药物不但数量少，效果也差，而且不良反应多且严重。所以，临床上急需新的高效低毒的抗曲霉菌药物。
重楼(Rhizoma Paridis)是百合科重楼属(Paris)植物七叶一枝花(Paris polyphyllaSmith.Var.chinensis(Franch.)Hara)、云南重楼(Paris polyphylla Smith.var.yunnanensis(Franch.)Hand.-Mazz.)、阔瓣蚤休(Paris polyphylla Smith.var.platypetala Franch.)、毛脉蚤休(Paris polyphylla Smith.var.pubescens Hand.-Mazz.)、狭叶蚤休(Paris polyphyllaSmith.var.stenophylla Franch.)、滇王孙(Paris delavayi Franch.)、轮叶王孙(Parisquadrifolia L.)和具柄王孙(Paris petiolata Bak.ex Forb.)的根茎。典籍记载，该药味苦辛，性寒，有毒；有清热解毒，平喘止咳，熄风定惊的功用，主治痈肿，疔疮，瘰疬，喉痹，慢性气管炎，小儿惊风抽搐，蛇虫咬伤。现代药理学研究证明，该药提取物显示出止血、平喘止咳、抗多种细菌、抑制多种病毒、杀灭钩端螺旋体、镇痛镇静、抗早孕杀灭精子、细胞毒等作用，临床用于治疗外伤出血、外伤炎症、功能性子宫出血、神经性皮炎以及肿瘤等，均有显著疗效。但重楼的抗曲霉菌活性从未见报道。
发明内容：
本发明的目的是提供重楼提取物在抗曲霉菌方面的新用途，用于治疗曲霉菌感染疾病。
本发明的目的通过下述技术方案予以实现。
本发明提出了重楼提取物在制备治疗或预防烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、预防黑曲霉(Aspergillus niger)、黄曲霉(Aspergillus flavus)或土曲霉(Aspergillus terreus)引起的疾病的药物中的应用。
本发明提供了六种重楼提取物，制备提取方法如下：
以重楼属植物的根茎及根粉末为原料，用30％～100％乙醇提取，提取液回收乙醇，制得重楼的乙醇提取物。将乙醇提取物先后用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇和水提取，各部分提取液分别回收溶剂，分别制得重楼的石油醚提取物、氯仿提取物、乙酸乙酯提取物、正丁醇提取物和水提取物。该六种提取物即为本发明提供的重楼提取物。
本发明的重楼六种提取物应用于制备治疗或预防曲霉菌(包括烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉、土曲霉)引起的疾病的药物，是将提取物与一种或多种医药上可接受的载体和/或赋形剂组合，制备为适用于临床使用的不同剂型的药物，例如，可供静脉内、肌肉内、腹腔内、皮下、脑脊髓腔注射给药的注射剂，或适于口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、溶液剂等，以及适于局部给药的喷雾剂、气雾剂、霜剂、软膏和栓剂。其中，重楼各提取物占药物原料的重量比为10～100％，载体和/或赋形剂占重量比90～0％；优选的重量比为重楼提取物占30～90％，载体和/或赋形剂占70～10％。
重楼的六种提取物还可与一种或多种天然或合成的其他与重楼提取物具有协同或辅助作用的活性成分混合，与载体和/或赋形剂组合，制备治疗或预防曲霉菌引起的疾病的药物。这些辅助性的天然或合成的活性出成分是本领域人员已知的和可以想象的。这些药物的单位剂量一般包含重楼提取物的量为：乙醇提取物50～300mg，或石油醚提取物90～900mg，或氯仿提取物60～600mg，或乙酸乙酯提取物30～300mg，或正丁醇提取物10～300mg，或水提取物20～300mg。
这些药物的口服给药剂量(以提取物纯量计)：乙醇提取物，300mg×2/日；或石油醚提取物，300mg×2/日；或氯仿提取物，100mg×2/日；或乙酸乙酯提取物，50mg×2/日；或正丁醇提取物，30mg×2/日；或水提取物，50mg×2/日。注射给药剂量(以提取物纯量计)：乙醇提取物，200mg/日；或石油醚提取物，150mg/日；或氯仿提取物，100mg/日；或乙酸乙酯提取物，50mg/日；或正丁醇提取物，30mg/日；或水提取物，50mg/日。
本发明的优点在于中药重楼的来源广泛，提取物制备方法简单，成本低廉，抗曲霉菌活性显著，毒副作用较低，药用前景良好。
具体实施方式：
下面提供的具体实施例，有助于更清楚地了解本发明，但不是对本发明的限定。
实施例1(重楼提取物的制备)：取干燥的重楼根及根茎1000克，碎为粗粉，加入70％乙醇，加热回流提取三次，每次用乙醇10000ml，回流1.5h，合并提取液，减压回收乙醇，得乙醇提取物浸膏。将乙醇提取物浸膏用水1000ml分散，先后用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇依次萃取，每种萃取溶剂萃取四次，每次用溶剂500ml。合并各部分萃取液，分别回收溶剂，得石油醚提取物、氯仿提取物、乙酸乙酯提取物、正丁醇提取物；萃取所余水液减压蒸干，得水提取物。
实施例2(重楼提取物的制备)：取干燥的重楼根及根茎1000克，碎为粗粉，加入50000ml95％乙醇渗漉，渗漉液减压回收乙醇，得乙醇提取物。乙醇提取物按1:1的重量比拌上硅藻土，减压干燥成粉，再先后用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇和水依次提取，每种提取溶剂提取三次，每次用溶剂1500ml回流1h。合并各部分提取液，分别回收溶剂，即得石油醚提取物、氯仿提取物、乙酸乙酯提取物、正丁醇提取物和水提取物。
实施例3(重楼提取物的制备)：取干燥的重楼根及根茎1000克，粉碎，先后用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇、95％乙醇和水依次渗漉(每种溶剂用量50000ml)或回流提取(每种溶剂提取三次，每次用溶剂10000ml，回流1.5h，合并三次提取液。)，各种提取液分别蒸去溶剂至干，即得石油醚提取物、氯仿提取物、乙酸乙酯提取物、正丁醇提取物、乙醇提取物和水提物。
实施例4(重楼提取物片剂制备)：取重楼的乙醇提取物或正丁醇提取物或水提取物，按提取物:药用淀粉:糊精＝1:0.5:0.5的重量比混合，加入70％乙醇湿法制粒，干燥，整粒，加入适量润滑剂，压片，每片0.3g。其他项目应符合中华人民共和国药典2005年版片剂项下。
实施例5(重楼提取物胶囊制备)：取重楼的乙醇提取物或正丁醇提取物或水提取物，按提取物:药用淀粉＝7:3的重量比混合，用50％乙醇湿法制粒，干燥，整粒，装2#胶囊，每粒0.2g。其他项目应符合中华人民共和国药典2005年版胶囊项下。
实施例6(重楼提取物注射液制备)：取重楼的正丁醇提取物，加注射用水配制成每ml含重楼提取物15mg的溶液，用微孔滤膜(Φ0.22μm)过滤至澄明，高压灭菌，无菌分装于安瓿中，每瓶2ml，即得。
实施例7(重楼提取物眼膏制备)：取重楼的石油醚提取物或乙酸乙酯提取物，按提取物:眼膏基质＝1:9的重量比混合研匀；或重楼的正丁醇提取物1份，加5份无菌注射用水研匀，加入眼膏基质补足至50份，研匀。灭菌，分装入软膏管中，每支2.5g。其余项目应符合中华人民共和国药典2005年版眼膏剂项下。
实施例8：重楼提取物的抗曲霉菌活性试验
将所得的六种重楼提取物进行抗曲霉菌活性试验，方法和结果如下：
试验菌株：烟曲霉(NO.33772)、黑曲霉(NO.33928)、黄曲霉(NO.33950)、土曲霉(NO.33935)
试验菌准备：将各试验菌株的孢子分别接种在土豆培养基斜面上，36.5±0.5℃培养48h后，传代。连续培养三代，第四代4℃保存备用。临用前每支斜面用10ml无菌生理盐水洗下孢子，用玻璃珠震荡10min打散孢子，无菌脱脂棉滤除菌丝，得各种曲霉菌的孢子母液。
一、杯管扩散法测定抗曲霉菌活性
1.试验方法：
精密称取重楼的乙醇提取物、石油醚提取物、氯仿提取物、乙酸乙酯提取物、正丁醇提取物和水提物各4mg，分别溶于5ml二甲亚砜中，再分别加入5ml无菌蒸馏水，配制成浓度均为400μg/ml的六种提取物溶液。再分别用50％的二甲亚砜水溶液作稀释剂，按对倍稀释法，将上述六种提取物的400μg/ml溶液分别稀释成浓度分别为200μg/ml、100μg/ml、50μg/ml、25μg/ml、12.5μg/ml、6.25μg/ml、3.13μg/ml的系列受试样品溶液。
将各种曲霉菌孢子母液按1∶100的比例加入50℃左右的土豆固体培养基中，混匀，倒平板，冷却，放置钢圈在平板上，分别往钢圈中加入八种不同浓度的受试样品溶液各80μl，以50％二甲亚砜水溶液为阴性对照，5μg/ml的两性霉素B(AmB)的50％二甲亚砜溶液为阳性对照。平板于37℃培养箱中培养24h，测定抑菌圈直径。
2.试验结果
阴性对照无抑菌圈，阳性对照抑菌圈直径为7.88±1.15mm。
表1 受试样品溶液抗烟曲霉活性试验抑菌圈直径(mm)
| 样品溶液浓度(μg/ml) | 400 | 200 | 100 | 50 | 25 | 12.5 | 6.25 | 3.13 |
| 乙醇提取物 | 13.8 | 12.3 | 10.7 | 8.6 | 6.5 | / | / | / |
| 石油醚提取物 | 8.9 | 7.7 | 6.6 | / | / | / | / | / |
| 氯仿提取物 | 9.8 | 8.7 | 7.5 | 6.3 | / | / | / | / |
| 乙酸乙酯提取物 | 14.5 | 14.1 | 12.7 | 10.8 | 8.1 | 6.5 | / | / |
| 正丁醇提取物 | 14.5 | 14.2 | 13.1 | 11.8 | 10.5 | 8.6 | 6.2 | / |
| 水提取物 | 14.3 | 12.9 | 10.7 | 8.6 | 6.5 | / | / | / |
表2 受试样品溶液抗黑曲霉活性试验抑菌圈直径(mm)
| 样品溶液浓度(μg/ml) | 400 | 200 | 100 | 50 | 25 | 12.5 | 6.25 | 3.13 |
| 乙醇提取物 | 13.6 | 12.2 | 10.6 | 8.7 | 6.7 | / | / | / |
| 石油醚提取物 | 9.0 | 7.9 | 6.7 | / | / | / | / | / |
| 氯仿提取物 | 9.9 | 8.9 | 7.8 | 6.6 | / | / | / | / |
| 乙酸乙酯提取物 | 14.5 | 14.4 | 12.8 | 11.0 | 9.1 | 7.1 | / | / |
| 正丁醇提取物 | 14.5 | 14.4 | 13.5 | 12.1 | 10.4 | 8.6 | 6.7 | / |
| 水提取物 | 14.0 | 12.6 | 10.9 | 9.0 | 7.1 | / | / | / |
表3 受试样品溶液抗黄曲霉活性试验结果
| 样品溶液浓度(μg/ml) | 400 | 200 | 100 | 50 | 25 | 12.5 | 6.25 | 3.13 |
| 乙醇提取物 | 9.2 | 8.3 | 7.4 | 6.4 | / | / | / | / |
| 石油醚提取物 | 7.6 | 6.7 | 6.0 | / | / | / | / | / |
| 氯仿提取物 | 8.4 | 7.4 | 6.3 | / | / | / | / | |
| 乙酸乙酯提取物 | 11.3 | 9.9 | 8.4 | 6.8 | / | / | / | / |
| 正丁醇提取物 | 13.7 | 12.1 | 10.4 | 8.5 | 6.7 | / | / | / |
| 水提取物 | 8.5 | 7.4 | 6.2 | / | / | / | / | / |
表4 受试样品溶液抗土曲霉活性试验结果
| 样品溶液浓度(μg/ml) | 400 | 200 | 100 | 50 | 25 | 12.5 | 6.25 | 3.13 |
| 乙醇提取物 | 14.5 | 14.0 | 12.3 | 10.1 | 8.3 | 6.3 | / | / |
| 石油醚提取物 | 9.3 | 8.2 | 7.0 | 6.0 | / | / | / | / |
| 氯仿提取物 | 11.9 | 10.7 | 9.2 | 7.7 | 6.3 | / | / | / |
| 乙酸乙酯提取物 | 14.5 | 14.3 | 12.7 | 10.9 | 9.2 | 7.4 | / | / |
| 正丁醇提取物 | 14.5 | 14.5 | 13.1 | 11.7 | 10.2 | 8.6 | 6.9 | / |
| 水提取物 | 14.3 | 13.1 | 11.5 | 9.8 | 8.0 | 6.1 | / | / |
根据上述试验结果，采用标准曲线法推算各提取物对四种试验菌株的最小抑菌浓度(MIC)。
表5 杯管扩散法测定六种重楼提取物对四种试验菌株的MIC
| MIC(μg/ml) | 乙醇提取物 | 石油醚提取物 | 氯仿提取物 | 乙酸乙酯提取物 | 正丁醇提取物 | 水提取物 |
| 烟曲霉 | 20.63 | 74.95 | 40.53 | 9.74 | 5.29 | 19.68 |
| 黑曲霉 | 18.22 | 66.18 | 34.26 | 7.92 | 4.77 | 15.34 |
| 黄曲霉 | 35.42 | 119.46 | 73.48 | 32.84 | 18.25 | 83.32 |
| 土曲霉 | 10.87 | 52.83 | 21.05 | 7.06 | 4.13 | 11.70 |
二、试管法测定抗曲霉菌活性
1.试验方法：
以沙氏肉汤为稀释剂，采用对倍稀释法，分别将各提取物配制成浓度依次为400μg/ml、200μg/ml、100μg/ml、50μg/ml、25μg/ml、12.5μg/ml、6.25μg/ml、3.13μg/ml的混合药液。分别取各受试混合药液0.9ml，分别加入各受试真菌的孢子液0.1ml(各提取物系列溶液的终浓度分别为360μg/ml、180μg/ml、90μg/ml、45μg/ml、22.5μg/ml、11.25μg/ml、5.62μg/ml、2.81μg/ml)，35℃培养48h，肉眼观察结果。结果记录，以培养液出现膜状物或浑浊为“+”，以培养液没有膜状物或澄清透明为“-”，以出现“-”结果的最低药液浓度为该提取物对该菌的MIC值。
2.试验结果：
表6 试管法测定六种重楼提取物对四种试验菌株的MIC
| MIC(μg/ml) | 乙醇提取物 | 石油醚提取物 | 氯仿提取物 | 乙酸乙酯提取物 | 正丁醇提取物 | 水提取物 |
| 烟曲霉 | 22.5 | 90 | 45 | 11.25 | 5.62 | 22.5 |
| 黑曲霉 | 22.5 | 90 | 45 | 11.25 | 5.62 | 22.5 |
| 黄曲霉 | 45 | 180 | 90 | 45 | 22.5 | 90 |
| 土曲霉 | 11.25 | 90 | 22.5 | 11.25 | 5.62 | 11.25 |
三、结论
以上实验表明，重楼的乙醇提取物、石油醚提取物、氯仿提取物、乙酸乙酯提取物、正丁醇提取物和水提取物均具有明确的抗曲霉菌活性，它们对烟曲霉、黑曲霉、黄曲霉、土曲霉四种菌株的MIC为4.13～119.46μg/ml，均有显著的抑制生长或杀灭作用。
Claims (4)
1.重楼提取物在制备治疗或预防烟曲霉引起的疾病的药物中的应用，重楼提取物占药物原料的重量比为10％～100％，药用载体和/或赋形剂占药物原料的重量比为90％～0％；所述重楼提取物是以重楼属植物的根茎及根粉末为原料，用75％～95％乙醇提取制得的重楼的乙醇提取物、石油醚提取物、氯仿提取物、乙酸乙酯提取物、正丁醇提取物和水提取物共六种提取物。
2.重楼提取物在制备治疗或预防黑曲霉引起的疾病的药物中的应用，所述重楼提取物是用75％、95％的乙醇、石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇或水为提取溶剂提取获得。
3.重楼提取物在制备治疗或预防黄曲霉引起的疾病的药物中的应用，所述重楼提取物是用75％、95％的乙醇、石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇或水为提取溶剂提取获得。
4.重楼提取物在制备治疗或预防土曲霉引起的疾病的药物中的应用，所述重楼提取物是用75％、95％的乙醇、石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇或水为提取溶剂提取获得。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2006100953239A CN101204498B (zh) | 2006-12-22 | 2006-12-22 | 重楼提取物的抗曲霉菌新用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2006100953239A CN101204498B (zh) | 2006-12-22 | 2006-12-22 | 重楼提取物的抗曲霉菌新用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101204498A CN101204498A (zh) | 2008-06-25 |
| CN101204498B true CN101204498B (zh) | 2012-01-18 |
Family
ID=39565127
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2006100953239A Expired - Fee Related CN101204498B (zh) | 2006-12-22 | 2006-12-22 | 重楼提取物的抗曲霉菌新用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101204498B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101342275B (zh) * | 2008-08-25 | 2010-11-10 | 河北农业大学 | 一种防治鸡曲霉菌病的药物 |
-
2006
- 2006-12-22 CN CN2006100953239A patent/CN101204498B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 武珊珊，等.重楼化学成分和药理作用研究进展.《中草药》.2004,第35卷(第3期),344-347. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101204498A (zh) | 2008-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101067146B (zh) | 甘草酸的生物提取方法 | |
| CN104644697B (zh) | 灵芝超微粉的制备方法及其应用 | |
| CN102349924B (zh) | 一种积雪草三萜酸单葡萄糖苷组合物及其制备方法、定量分析方法和应用 | |
| CN1321186C (zh) | 微生物发酵转化含氧苷类中药及其相应苷元制剂制备的方法 | |
| CN101214342A (zh) | 具有抗肿瘤转移作用的重楼总皂苷提取物及其药物制剂 | |
| KR20080074872A (ko) | 허브 분말 추출물 및 그의 제조 방법 및 그의 사용 방법 | |
| CN102973608A (zh) | 蟑螂提取物有效部位用于制备抑制真菌生长药物的用途 | |
| CN101143160A (zh) | 一种肾茶提取物及制备方法和用途 | |
| CN1775267A (zh) | 一种开口箭提取物及其制备方法和应用 | |
| CN102133220B (zh) | 白头翁皂苷a的制备方法 | |
| CN101204498B (zh) | 重楼提取物的抗曲霉菌新用途 | |
| CN117298250A (zh) | 一种环肽化合物在制备抗癌药物中的应用及其药物组合物 | |
| CN102526218A (zh) | 制备头花蓼提取物的方法和头花蓼提取物 | |
| CN101245089A (zh) | 一对新的人参皂苷元和其混合体的制备方法及其制剂 | |
| CN101948453A (zh) | 新的neo-克罗烷型二萜化合物及其应用 | |
| CN107334793A (zh) | 腊梅属植物抗幽门螺旋杆菌的用途 | |
| CN103156891B (zh) | 预知子活性组分的制备方法及其制剂的制备方法与其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN105861614A (zh) | 黑曲霉在制备黄芪甲苷中的应用 | |
| CN106177035B (zh) | 具有降血糖、抗癌的月季花有效提取物的制备方法及应用 | |
| CN101380356B (zh) | 藏药独一味总黄酮提取物及其提取方法和用途 | |
| CN101407556B (zh) | 虫草多糖注射剂的制备方法及在癌症方面的用途 | |
| CN1981832A (zh) | 栀子提取物在治疗慢性乙型肝炎中的用途 | |
| CN109381607A (zh) | 一种治疗血液病合并细菌感染的药物组合物及其制备工艺 | |
| CN110028500A (zh) | 表观修饰土曲霉次级代谢物及其在制备抗肿瘤药物中的用途 | |
| CN105274175A (zh) | 红缘拟层孔菌的固体发酵工艺及其抗肿瘤活性 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120118 Termination date: 20141222 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |