CN101200493B - （3s）-n-（l-氨基酰）-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有抗血栓活性的通式(I)化合物，本发明还公开了该化合物的制备方法及其作为抗血栓剂的应用。本发明在(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的2位N上引入氨基酸残基，制备得到本发明通式(I)化合物。本发明化合物不仅具有较好的抗血栓活性，相对于用L-氨基酸修饰(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸中所获得的一类抗血栓剂，其结构更为简单，其制备成本因此更低。此外，本发明通式(I)化合物不论是在极性溶剂抑或非极性溶剂中均有良好的溶解度，生物利用度高。

Description

(3S)-N-(L-氨基酰)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸、其制备方法及应用
技术领域
本发明涉及杂环化合物，尤其涉及(3S)-N-(L-氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、其制备方法及作为抗血栓剂的应用，属于生物医药领域。 
背景技术
血管栓塞性疾病对心脑血管疾病的高死亡率负最重要的责任。血栓形成是血管栓塞性疾病发病的最重要的病因。寻找抗血栓药物是新药研究的热点之一。本发明人注意到，1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-S-羧酸是中药薤白中的一种成分，具有抗血小板聚集活性(姚新生等，中国药物化学杂志，1995，5，134)。针对1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-S-羧酸在极性溶剂和非极性溶剂中溶解度都不好带来的低生物利用度，本发明人通过在(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸中引入L-氨基酸，获得了一类抗血栓剂，所获得的上述抗血栓剂虽然具有良好的抗血栓活性，但是由于(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸结构复杂的缘故，以此为原料所制备的抗血栓剂也同样存在着结构复杂，由此带来的问题是制备工艺复杂，相应的必然会提高生产成本。如果从(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸结构中去除吡咯环，一是由此得到的(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸是否还具有抗血栓活性，显然是无法预测的，二是(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸无论是在极性溶剂还是在非极性溶剂中，其溶解度都不好，以至生物利用度不高。 
发明内容
本发明首先所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一类新的具有抗血栓活性的化合物，该化合物的结构相对更为简单，在极性溶剂和非极性溶剂中均具有良好的溶解度。 
本发明首先所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的：
Figure DEST_PATH_S061G4978720061221D000021
通式I 
其中，AA选自L-丙氨酰基、甘氨酰基、L-缬氨酰基、L-苯丙氨酰基、L-亮氨酰基、L-异亮氨酰基、L-色氨酰基、L-丝氨酰基、L-苏氨酰基、L-酪氨酰基、L-脯氨酰基、L-蛋氨酰基、L-天冬酰胺酰基、L-谷氨酰胺酰基、L-组氨酰基、L-赖氨酰基、L-天冬氨酰基、L-谷氨酰基或L-精氨酰基。 
本发明还提供了通式I化合物的两种中间体化合物(通式II-III)： 
Figure DEST_PATH_S061G4978720061221D000022
通式II 
其中，AA选自L-丙氨酰基、甘氨酰基、L-缬氨酰基、L-苯丙氨酰基、L-亮氨酰基、L-异亮氨酰基、L-色氨酰基、L-侧链OBZl保护丝氨酰基、L-苏氨酰基、L-侧链OBzl保护酪氨酰基、L-脯氨酰基、L-蛋氨酰基、L-天冬酰胺酰基、L-谷氨酰胺酰基、L-组氨酰基、L-侧链Boc保护赖氨酰基、L-侧链Bzl保护天冬氨酰基、L-侧链Bzl保护谷氨酰基或L-侧链NO2保护精氨酰基。 
Figure DEST_PATH_S061G4978720061221D000023
通式III 
其中，AA选自L-丙氨酰基、甘氨酰基、L-缬氨酰基、L-苯丙氨酰基、L-亮氨酰基、L-异亮氨酰基、L-色氨酰基、L-侧链OBzl保护丝氨酰基、L-苏氨酰基、L-酪氨酰基、L-脯氨酰基、L-蛋氨酰基、L-天冬酰胺酰基、L-谷氨酰胺酰基、L-组氨酰基、L-侧链Boc保护赖氨酰基、L-天冬氨酰基、L-谷氨酰基或L-侧链NO2保护精氨酰基。 
本发明采用L-氨基酸修饰(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制备得到一系列新的(3S)-N-(L-氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸[通式(I)化合物]，本发明通式(I)化合物不仅具有较好的抗血栓活性，相对于用L-氨基酸修饰(3S)-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸中所获得的一类抗血栓剂，其结构更为简单。此外，本发明通式(I)化合物不论是在极性溶剂抑或非极性溶剂中均有良好的溶解度，生物利用度高。 
本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种制备通式(I)化合物的方 法。 
本发明所要解决的另一个技术问题是通过以下技术方案来实现的： 
将L-氨基酸按照本领域常规方法引入到(3S)-N-Boc-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的2位N上，水解并脱去保护基后，即得。 
优选的，一种制备通式(I)化合物的方法，包括： 
1.按照现有技术方法制备(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸； 
2.在氯化亚砜和甲醇存在下将(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸转化为(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯； 
3.在二环己基碳二亚胺(DCC)和N-甲基吗啉存在下将(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯与Boc-L-氨基酸偶联制备(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯； 
4.在碱水溶液中将(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯水解制备(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸； 
5.在氯化氢-乙酸乙酯溶液中将(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸脱Boc制备(3S)-N-(L-氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸； 
其中，步骤1中(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸的制备方法可参考以下方法(在浓盐酸存在下苯丙氨酸与甲醛进行Pictet-Spengler缩合制备(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸。 
步骤4中所述的碱可以是NaOH、KOH等，优选为NaOH，更优选为浓度为2N的NaOH。 
步骤5中所述的氯化氢-乙酸乙酯溶液优选为浓度为6N的氯化氢-乙酸乙酯溶液。 
动物抗血栓模型试验证实，本发明通式(I)化合物具有良好的溶血栓活性，可作为抗血栓剂应用。 
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。 
本发明中所出现的术语或缩略语的说明： 
THF                             四氢呋喃 
DCC                        二环己基碳二亚胺 
DCU                        二环己基脲 
OBzl                       苄氧基 
Boc                        叔丁氧羰基 
HOBt                       N-羟基苯并三唑 
TLC                        薄层层析 
DMF                        二甲基甲酰胺 
NMM                        N-甲基吗啉 
具体实施方式
I)甲醛和浓盐酸；II)氯化亚砜和甲醇；III)Boc-AA-OH、DCC和NMM；IV)2NNaOH水溶液；V)6N氯化氢-乙酸乙酯溶液.其中，在3a-s中，AA选自L-丙氨酰基、甘氨酰基、L-缬氨酰基、L-苯丙氨酰基、L-亮氨酰基、L-异亮氨酰基、L-色氨酰基、L-丝氨酰基、L-苏氨酰基、L-酪氨酰基、L-脯氨酰基、L-蛋氨酰基、L-天冬酰胺酰基、L-谷氨酰胺酰基、L-组氨酰基、L-赖氨酰基、L-天冬氨酰基、L-谷氨酰基或L-精氨酰基；在1a-s中，AA选自L-丙氨酰基、甘氨酰基、L-缬氨酰基、L-苯丙氨酰基、L-亮氨酰基、L-异亮氨酰基、L-色氨酰基、L-侧链OBZl保护丝氨酰基、L-苏氨酰基、L-侧链OBzl保护酪氨酰基、L-脯氨酰基、L-蛋氨酰基、L-天冬酰胺酰基、L-谷氨酰胺酰基、L-组氨酰基、L-侧链Boc保护赖氨酰基、L-侧链Bzl保护天冬氨酰基、L-侧链Bzl保护谷氨酰基或L-侧链NO2保护精氨酰基；在2a-s中，AA选自L-丙氨酰基、甘氨酰基、L-缬氨酰基、L-苯丙氨酰基、L-亮氨酰基、L-异亮氨酰基、L-色氨酰基、L-侧链OBzl保护丝氨酰基、L-苏氨酰基、L-酪氨酰基、L-脯氨酰基、L-蛋氨酰基、L-天冬酰胺酰基、L-谷氨酰胺酰基、L-组氨酰基、L-侧链Boc保护赖氨酰基、L-天冬氨酰基、L-谷氨酰基或L-侧链NO2保护精氨酰基。 
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。 
实施例1制备(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸 
往5.0g(0.03mmol)L-苯丙氨酸中先逐滴加入27ml甲醛，再逐滴加入45ml浓盐酸。得到的混悬液油浴加热至80-90℃搅拌10h，TLC(CCl3:CH3OH＝10:1)显示苯丙氨酸消失。反应混合物冷却至室温，过滤。滤餅先用水洗(30ml×3)，再用丙酮洗(30ml×3)，得到4.5g(83.9％)标题化合物，为无色固体。Mp.302-303；ESI-MS(m/e)178[M+H]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，7.0(m，4H)，3.80(m，3H)，3.03(d.1H)，2.78(d，1H)，2.0(s，1H)； 13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝174.9，136.2，134.2，127.2，126.0，57.6，47.4，29.4. 
实施例2制备(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯 
冰盐浴下往20ml甲醇中逐滴加入5.2ml氯化亚砜，滴毕后搅拌10min。之后，加入4.27g(20mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸。反应混合物室温搅拌100h，TLC(CCl3:CH3OH＝5:1)显示(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸消失。反应混合物减压浓缩。残留物用20ml甲醇溶解，再减压浓缩。该操作反复3次。残留物用20ml乙醚溶解，再减压浓缩。该操作反复3次。残留物用甲醇/乙醚结晶，得到4.2g(92％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)192[M+H]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝7.0(m，4H)，3.80(m，3H)，3.67(s，3H)，3.13(d.1H)，2.78(d，1H)，2.0(s，1H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝174.9，136.2，134.2，127.2，126.0，57.6，47.4，29.4。 
实施例3制备(3S)-N-(Boc-L-丙氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(1a)将0.832g(4.4mmol)Boc-Ala-OH溶于10ml四氢呋喃(THF)。冰浴下往得到的溶液中加入0.594g(4.4mmol)N-羟基苯并三唑(HOBt)。搅拌。将0.91g(4.0 mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯先与5ml THF混合，再用三乙胺调节pH 8-9，搅拌30min后先与刚刚得到的Boc-Ala-OH溶液在冰浴下混合，再加入1.071g(5.2mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)。反应混合物冰浴搅拌2h，室温搅拌12h。TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)显示(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯消失。滤除二环己基脲(DCU)，滤液减亚浓缩至干。残留物用50ml乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯溶液用饱和NaHCO3水溶液洗三次，用5％KHSO4水溶液洗三次，用饱和NaCl水溶液洗三次。乙酸乙酯溶液用无水Na2SO4干燥过夜。滤除Na2SO4，滤液减亚浓缩至干，得到1.0g(70％)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)363[M+H]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.0(d，1H)，7.25(m，4H)，4.83(d，1H)，4.68(m，1H)，4.55(d，1H)，4.49(d，1H)，3.63(s，3H)，3.30(d，1H)，3.10(d，1H)，1.46(d，3H)，1.41(s，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，172.9，155.1，132.1，131.7，127.2，80.8，55.8，52.2，46.9，44.6，28.4，27.0，19.0。 
实施例4  制备(3S)-N-(Boc-甘氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(1b) 
按照实施例3的操作，从0.77g(4.4mmol)Boc-Gly-OH制得1.20g(72％)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)349[M+H]+；1NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.0(d，1H)，7.22(m，4H)，4.80(d，1H)，4.51(m，2H)，3.85(d，2H)，3.63(s，3H)，3.25(m，2H)，1.41(s，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，168.6，155.8，131.9，130.9，128.4，127.2，126.6，80.8，55.8，52.0，44.6，43.0，28.4，27.0。 
实施例5  制备(3S)-N-(Boc-L-缬氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(1c) 
按照实施例3的操作，从0.7161g(3.3mmol)Boc-Val-OH和0.6825g(3.0mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.988g(85％)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)391[M+H]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.0(d，1H)，7.22(m，4H)，4.80(d，1H)，4.61(d，1H)，4.51(m，2H)，4.24(m，1H)，3.63(s，3H)，3.25(m，2H)，2.0(s，1H)，1.41(s，9H)，1.21(d，3H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，168.6，155.8，135.9，133.9，128.4，127.2，126.6，80.8，67.8，58.4，55.8，52.0，44.6，28.4，27.0，18.9。 
实施例6制备(3S)N-(Boc-L-苯丙氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S-羧酸甲酯(1d)按照实施例3的操作，从0.8745g(3.3mmol)Boc-Phe-OH和0.6825g(3.0mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得1.10g(87％)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)439[M+H]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.0(d，1H)，7.22(m，9H)，4.92(d，1H)，4.80(d，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.63(s，3H)，3.10(m，4H)，1.41(s，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，155.8，139.5，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，79.5，55.8，52.0，44.6，37.8，28.4，27.0。 
实施例7制备(3S)N-(Boc-L-亮氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S-羧酸甲酯(1e) 
按照实施例3的操作，从0.7623g(3.3mmol)Boc-Leu-OH和0.6825g(3.0mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得1.08g(89％)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)405[M+H]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.0(d，1H)，7.22(m，4H)，4.80(d，1H)，4.51(m，3H)，3.63(s，3H)，3.10(m，2H)，1.78(m，3H)，1.41(s，9H)，1.01(d，6H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，155.8，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，79.5，55.8，52.0，50.7，44.6，41.6，28.4，27.0，22.3。 
实施例8制备(3S)N-(Boc-L-异亮氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S-羧酸甲酯(1f)的制备 
按照实施例3的操作，从0.7623g(3.3mmol)Boc-Ile-OH和0.6825g(3.0mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得1.08(89％)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)405[M+H]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.0(d，1H)，7.22(m，4H)，4.80(d，1H)，4.51(m，3H)，3.63(s，3H)，3.10(m，2H)，2.5(m，1H)，1.41(s，9H)，1.29(m，2H)，1.06(d，3H)，0.96(d，3H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，155.8，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，79.5，55.8，52.0，44.6，28.4，27.0，24.3，14.6，10.9。 
实施例9制备(3S)-N-(Boc-L-色氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S-羧酸甲酯(1g) 
按照实施例3的操作，从1.003g(3.3mmol)Boc-Trp-OH和0.6825g(3.0mmol) (3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得1.210g(84％)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)478[M+H]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝10.1(s，1H)，8.0(d，1H)，7.18(d，4H)，7.01(m，4H)，6.80(s，1H)，4.90(d，1H)，4.81(d，1H)，4.51(m，2H)，3.63(s，3H)，  3.10(m，4H)，1.41(s，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，155.8，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，122.9，119.0，110.9，79.5，55.8，52.0，31.5，44.6，28.4，27.0。 
实施例10制备(3S)-N-(Boc-L-侧链OBZ1保护丝氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(1h) 
按照实施例3的操作，从1.298g(4.4mmol)Boc-Ser(Bz1)-OH和0.91g(4.0mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得1.5g(80％)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)469[M+H]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.0(d，1H)，7.19(d，5H)，7.01(m，4H)，4.83(m，2H)，4.63(s，2H)，4.51(m，2H)，3.86(m，2H)，3.63(s，3H)，3.29(d，1H)，3.05(d，1H)，1.41(s，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，155.8，137.2，135.9，134.2，128.4，127.2，125.6，79.5，74.3，70.2，55.8，52.0，50.7，44.6，28.4，27.0。 
实施例11制备(3S)-N-(Boc-L-苏氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S-羧酸甲酯(1i) 
按照实施例3的操作，从0.964g(4.4mmol)Boc-Thr-OH和0.91g(4.0mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得1.44g(89％)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)393[M+1]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.0(d，1H)，7.02(m，4H)，4.80(t，1H)，4.61(d，1H)，4.46(m，2H)，4.24(m，1H)，3.63(s，3H)，3.29(d，1H)，3.05(d，1H)，2.0(s，1H)，1.48(s，9H)，1.21(d，3H)；13C-NMR(CDC13-d)δ/ppm＝171.6，170.1，155.8，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，79.5，67.8，58.8，55.0，51.7，44.6，28.4，27.0，10.9。 
实施例12制备(3S)-N-(Boc-L-侧链OBz1保护酪氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(1j) 
按照实施例3的操作，从1.76g(4.0mmol)Boc-Tyr(OBZ1)-OH和0.91g(4.0 mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得1.80g(82％)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)545[M+H]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.0(d，1H)，7.19(s，5H)，7.02(m，4H)，6.72(d，2H)，5.20(s，2H)，4.92(m，1H)，4.80(t，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.63(d，3H)， 
3.29(d，1H)，3.05(d，1H)，2.92(m，2H)，1.41(s，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，157.9，155.8，141.2，136.5，134.9，131.2，129.0，128.4，127.2，126.6，114.2，79.5，70.9，55.8，52.9，52.0，44.6，37.8，28.4，27.0。实施例13制备(3S)-N-(Boc-L-脯氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(1k) 
按照实施例3的操作，从0.473g(2.2mmol)Boc-Pro-OH和0.455g(2.0mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.715g(92％)标题化合物，为糖浆状。  ESI-MS(m/e)389[M+H]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝7.02(m，4H)，4.80(t，1H)，4.51(m，2H)，4.29(t，1H)，3.63(s，3H)，3.20(m，4H)，1.71(m，2H)，1.60(m，2H)，1.41(s，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，155.8，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，79.5，55.8，52.0，47.1，44.6，29.7，28.4，27.0，22.1。 
实施例14制备(3S)-N-(Boc-L-蛋氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(11) 
按照实施例3的操作，从1.096g(4.4mmol)Boc-Met-OH和0.91g(4.0mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得1.10g(87％)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)423[M+H]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.0(d，1H)，7.02(m，4H)，4.80(t，1H)，4.51(m，3H)，3.63(s，3H)，3.29(d，1H)，3.05(d，1H)，2.44(m，2H)，2.16(t，2H)，2.09(s，3H)，1.41(s，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，155.8，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，79.5，55.8，52.0，51.6，44.6，31.9，29.3，28.4，27.0，17.4。 
实施例15制备(3S)-N-(Boc-L-天冬酰胺酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(1m) 
按照实施例3的操作，从1.021g(4.4mmol)Boc-Asn-OH和0.91g(4.0mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.89g(55％)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)406[M+1]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.0(d，1H)，7.02(m，4H)， 6.0(s，2H)，4.78(m，2H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.63(s，3H)，3.29(d，1H)，3.05(d，1H)，2.68(m，2H)，1.41(s，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝174.5，171.6，170.1，155.8，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，79.5，55.8，52.0，51.6，44.6，37.9，28.4，27.0。 
实施例16制备(3S)-N-(Boc-L-谷氨酰胺酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(1n) 
按照实施例3的操作，从1.082g(4.4mmol)Boc-Gln-OH和0.91g(4.0mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.75g(45％)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)420[M+1]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.0(d，1H)，7.02(m，4H)，6.0(s，2H)，4.78(t，1H)，4.48(m，3H)，3.63(s，3H)，3.29(d，1H)，3.05(d，1H)，2.18(t，2H)，2.07(m，2H)，1.41(s，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝174.5，171.6，170.1，155.8，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，79.5，55.8，52.0，51.6，44.6，32.6，28.4，27.6，27.0。 
实施例17制备(3S)-N-(Boc-L-组氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S-羧酸甲酯(1o) 
按照实施例3的操作，从1.122g(4.4mmol)Boc-His-OH和0.91g(4.0mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得1.10g(65％)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)429[M+H]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝13.4(d，1H)，8.0(s，1H)，7.44(s，1H)，7.02(m，4H)，6.80(d，1H)，4.92(t，1H)，4.80(t，H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.63(s，3H)，3.17(m，1H)，2.92(m，1H)，1.41(s，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，155.8，135.9，134.2，133.5，128.4，127.2，126.6，119.6，79.5，55.8，52.0，51.6，44.6，30.5，28.4，27.0。 
实施例18制备(3S)-N-(Boc-L-侧链Boc保护赖氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S-羧酸甲酯(1p) 
按照实施例3的操作，从1.522g(4.4mmol)Boc-Lys(Boc)-OH和0.91g(4.0mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得1.40g(67％)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)520[M+1]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.0(d，2H)，7.02(m，4H)，4.78(t，1H)，4.52(m，2H)，4.41(d，1H)，3.63(s，3H)，3.29(d，1H)， 3.05(d，1H)，2.96(m，2H)，1.79(m，2H)，1.55(m，2H)，1.41(s，18H)，，1.29(m，2H)； 13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，155.8，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，79.5，55.8，52.0，51.6，44.6，41.9，31.9，28.4，27.0，20.7。 
实施例19制备(3S)N-(Boc-L-侧链Bz1保护天冬氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(1q) 
按照实施例3的操作，从1.292g(4.0mmol)Boc-Asp(OBZl)-OH和0.91g(4.0mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得1.50g(75％)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)497[M+1]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.0(d，1H)，7.19(s，5H)，7.02(m，4H)，5.34(s，2H)，5.17(t，1H)，4.81(t，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.63(s，3H)，3.29(d，1H)，3.05(d，1H)，2.88(m，1H)，2.63(m，1H)，1.48(s，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝174.5，171.6，170.1，155.8，141.2，135.9，134.2，129.4，127.2，126.6，79.5，68.5，55.8，52.0，51.6，49.7，44.6，37.9，28.4，27.0。 
实施例20制备(3S)N-(Boc-L-侧链Bz1保护谷氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(1r) 
按照实施例3的操作，从1.348g(4.0mmol)Boc-Glu(OBZ1)-OH和0.91g(4.0mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得1.60g(78％)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)511[M+H]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.0(d，1H)，7.19(s，5H)，7.02(m，4H)，5.34(s，2H)，4.81(t，1H)，4.53(m，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.63(s，3H)，3.29(d，1H)，3.05(d，1H)，2.21(m，4H)，1.41(s，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝174.5，171.6，170.1，155.8，141.2，135.9，134.2，129.4，127.2，126.6，79.5，68.5，55.8，52.0，51.6，44.6，37.9，28.4，27.0。 
实施例21制备(3S)-N-(Boc-L-侧链NO2保护精氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(1s) 
按照实施例3的操作，从1.403g(4.4mmol)Boc-Arg(NO2)-OH和0.91g(4.0mmol)(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得1.0g(51％)标题化合物，为糖浆状。ESI-MS(m/e)494[M+H]+；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝8.0(d，2H)， 7.02(m，4H)，4.84(m，1H)，4.53(m，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.63(s，3H)，3.27(m，1H)，3.04(m，1H)，2.65(m，2H)，2.0(d，2H)，1.79(m，2H)，1.55(m，2H)，1.41(s，9H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.8，170.1，158.2，155.8，135.9，134.2，129.4，127.2，126.6，79.5，71.7，55.8，53.8，51.2，44.6，37.1，28.4，27.0，24.3。 
实施例22制备(3S)-N-(Boc-L-丙氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(2a) 
将0.362g(1Mmol)制备(3S)-N-(Boc-L-丙氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯溶于5ml甲醇，冰浴下向得到的溶液中滴入7ml 2N NaOH水溶液，调节pH11。反应混合物0C搅拌3h，TLC(CCl3:CH3OH＝5:1)显示制备(3S)N-(Boc-L-丙氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯消失。反应混合物用饱和KHSO4水溶液调pH7，减压浓缩除尽甲醇，残留物先用饱和KHSO4水溶液调pH2，再用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗两次，无水Na2SO4干燥过夜。滤除Na2SO4，滤液减压浓缩至干，得到0.348g(99％)标题化合物，为无色固体。1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，8.0(d，1H)，7.25(m，4H)，4.83(d，1H)，4.68(m，1H)，4.55(d，1H)，4.49(d，1H)，3.20(d，1H)，2.90(d，1H)，1.48(d，3H)，1.41(s，9H)。 
实施例23制备(3S)-N-(Boc-甘氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(2b) 
按照实施例22的操作，从0.348g(1mmol)(3S)-N-(Boc-甘氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.334g(99％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)333[M-H]-；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，8.0(d，1H)，7.22(m，4H)，4.80(d，1H)，4.51(m，2H)，3.85(d，2H)，3.25(m，2H)，1.41(s，9H)。 
实施例24制备(3S)-N-(Boc-L-缬氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(2c) 
按照实施例22的操作，从0.390g(1mmol)(3S)-N-(Boc-L-缬氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.35g(93％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)375[M-H]-；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，8.0(d，1H)，7.22(m，4H)，4.80(d，1H)，4.61(d，1H)，4.51(m，2H)，4.24(m，1H)，3.25(m，2H)，2.0(s，1H)，， 1.41(s，9H)，1.21(d，3H)。 
实施例25制备(3S)-N-(Boc-L-苯丙氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(2d) 
按照实施例22的操作，从0.438g(1mmol)(3S)-N-(Boc-L-苯丙氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.41g(96％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)423[M-H]-；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，8.0(d，1H)，7.22(m，9H)，4.92(d，1H)，4.80(d，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.10(m，4H)，1.41(s，9H)。 
实施例26制备(3S)-N-(Boc-L-亮氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(2e) 
按照实施例22的操作，从0.404g(1mmol)(3S)-N-(Boc-L-缬氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.39g(100％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)389[M-H]-；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，8.0(d，1H)，7.22(m，4H)，4.80(d，1H)，4.51(m，3H)，3.10(m，2H)，1.78(m，3H)，1.41(s，9H)，1.01(d，6H)。 
实施例27制备(3S)-N-(Boc-L-异亮氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(2f) 
按照实施例22的操作，从0.404g(1mmol)(3S)-N-(Boc-L-苯丙氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.39g(100％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)389[M-H]-；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，8.0(d，1H)，7.22(m，4H)，4.80(d，1H)，4.51(m，3H)；3.10(m，2H)，2.5(m，1H)，1.41(s，9H)，1.29(m，2H)，1.06(d，3H)，0.96(d，3H)。 
实施例28制备(3S)-N-(Boc-L-色氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(2g) 
按照实施例22的操作，从0.477g(1mmol)(3S)-N-(Boc-L-色氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.41g(88％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)462[M-H]-；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，10.1(s，1H)，8.0(d，1H)，7.18(d，4H)，7.01(m，4H)，6.80(s，1H)，4.90(d，1H)，4.81(d，1H)，4.51(m，2H)，3.10(m，4H)，1.41(s，9H)。
实施例29制备(3S)-N-(Boc-L-侧链OBz1保护丝氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(2h) 
按照实施例22的操作，从0.468g(1mmol)(3S)-N-(Boc-L-侧链OBZ1保护丝氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.42g(93)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)453[M-H]-；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，8.0(d，1H)，7.19(d，5H)，7.01(m，4H)，4.83(m，2H)，4.63(s，2H)，4.51(m，2H)，3.86(m，2H)，3.29(d，1H)，3.05(d，1H)， 
实施例30制备(3S)-N-(Boc-L-苏氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(2i) 
按照实施例22的操作，从0.392g(1mmol)(3S)-N-(Boc-L-苏氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.312g(82％)标题化合物，，为无色固体。ESI-MS(m/e)377[M-H]-；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，8.0(d，1H)，7.02(m，4H)，4.80(t，1H)， 
4.61(d，1H)，4.46(m，2H)，4.24(m，1H)，3.29(d，1H)，3.05(d，1H)，2.0(s，1H)，1.41(s，9H)，1.21(d，3H)。 
实施例31制备(3S)-N-(Boc-L-酪氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(2j) 
按照实施例22的操作，从0.454g(1mmol)(3S)-N-(Boc-L-侧链OBZ1保护酪氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.41g(93％)标题化合物，为无色固体。  ESI-MS(m/e)439[M-1]-；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，8.0(d，1H)，7.00(m，6H)，6.72(d，2H)，4.92(m，3H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.29(d，1H)，3.05(d，1H)，2.92(m，2H)，1.41(s，9H)。 
实施例32制备(3S)-N-(Boc-L-脯氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(2k) 
按照实施例22的操作，从0.388g(1mmol)(3S)-N-(Boc-L-脯氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.326g(87％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)373[M-1]-1；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，7.02(m，4H)，4.80(t，1H)，4.51(m，2H)，4.29(t，1H)，3.20(m，4H)，1.71(m，2H)，1.60(m，2H)，1.41(s，9H)。
实施例33制备(3S)-N-(Boc-L-蛋氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(21) 
按照实施例22的操作，从0.422g(1mmol)(3S)-N-(Boc-L-蛋氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.356g(87％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)407[M-1]-；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，8.0(d，1H)，7.02(m，4H)，4.80(t，1H)；4.51(m，3H)，3.29(d，1H)，3.05(d，1H)，2.44(m，2H)，2.16(t，2H)，2.09(s，3H)，1.41(s，9H)。 
实施例34制备(3S)-N-(Boc-L-天冬酰胺酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(2m) 
按照实施例22的操作，从0.405g(1mmol)(3S)-N-(Boc-L-天冬酰胺酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.305g(78％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/z)390[M-H]-；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，8.0(d，1H)，7.02(m，4H)，6.0(s，2H)，4.78(m，2H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.29(d，1H)，3.05(d，1H)，2.68(m，2H)，1.41(s，9H)。 
实施例35制备(3S)-N-(Boc-L-谷氨酰胺酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(2n) 
按照实施例22的操作，从0.419g(1mmol)(3S)-N-(Boc-L-谷氨酰胺酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S-羧酸甲酯制得0.298g(74％)标题化合物，，为无色固体。ESI-MS(m/e)404[M-1]-；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，8.0(d，1H)，7.02(m，4H)，6.0(s，2H)，4.78(t，1H)，4.48(m，3H)，3.29(d，1H)，3.05(d，1H)，2.18(t，2H)，2.07(m，2H)，1.41(s，9H)。 
实施例36制备(3S)-N-(Boc-L-组氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(2o) 
按照实施例22的操作，从0.428g(1mmol)(3S)-N-(Boc-L-组氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.20g(48％)标题化合物，，为无色固体。ESI-MS(m/e)413[M-H]-；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝13.4(d，1H)，11.0(s，1H)，8.0(s，1H)，7.44(s，1H)，7.02(m，4H)，6.80(d，1H)，4.92(t，1H)，4.80(t，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.17(m，1H)，2.92(m，1H)，1.41(s，9H)。
实施例37制备(3S)-N-(Boc-L-侧链Boc保护赖氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(2p) 
按照实施例22的操作，从0.519g1mmol)(3S)-N-(Boc-L-侧链Boc保护赖氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.502g(95％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)504[M-H]-；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，8.0(d，2H)，7.02(m，4H)，4.78(t，1H)，4.52(m，2H)，4.41(d，1H)，3.29(d，1H)，3.05(d，1H)，2.96(m，2H)，1.79(m，2H)，1.55(m，2H)，1.41(s，18H)，1.29(m，2H)。1.41(s，9H)。实施例38制备(3S)-N-(Boc-L-天冬氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(2q) 
按照实施例22的操作，从0.496g(1mmol)(3S)-N-(Boc-L-侧链Bz1保护天冬氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.256g(65％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)391[M-H]-；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，2H)，8.0(d，1H)，7.02(m，4H)，4.85(m，2H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.16(d，1H)，2.88(m，2H)，2.63(d，1H)，1.41(s，9H)。 
实施例39制备(3S)-N-(Boc-L-谷氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(2r) 
按照实施例22的操作，从0.510g(1mmol)(3S)-N-(Boc-L-侧链Bz1保护谷氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.249g(61％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)405[M-H]-；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，2H)，8.0(d，1H)，7.02(m，4H)，4.85(t，1H)，4.53(m，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.16(d，1H)，2.91(d，1H)，2.11(m，4H)，1.41(s，9H)。 
实施例40制备(3S)-N-(Boc-L-侧链NO2保护精氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(2s) 
按照实施例23的操作，从0.493g(1mmol)(3S)-N-(Boc-L-侧链NO2保护精氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.412g(86％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)478[M-H]-；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，8.0(d，2H)，7.02(m，4H)，4.84(m，1H)，4.53(m，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.27(m，1H)，3.04(m，1H)，2.65(m，2H)，2.0(d，2H)，1.79(m，2H)，1.55(m，2H)，1.41(s，9H)。
实施例41制备(3S)-N-(Boc-L-精氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(2a’) 
先将0.400g(0.84mmol)(3S)-N-(Boc-L-侧链NO2保护精氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸溶于10ml无水乙醇，往得到的溶液中加入0.300gPt/C。室温下往该悬浮液，通入H2140h，TLC(CCl3:CH3OH＝5:1)显示(3S)-N-(Boc-L-侧链NO2保护精氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸消失。反应混合物过滤，滤液减压浓缩，得到0.256g(75％)标题化合物，为糖浆。ESI-MS(m/e)432[M-H]-； 1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，8.0(d，2H)，7.02(m，4H)，4.84(m，1H)，4.53(m，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.27(m，1H)，3.04(m，1H)，2.65(m，2H)，2.0(d，2H)，1.79(m，2H)，1.55(m，2H)，1.41(s，9H)。 
实施例42制备(3S)-N-(L-丙氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(3a) 
先将0.300g(0.86mmol)(3S)-N-(Boc-L-丙氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸溶于2ml乙酸乙酯中，再往得到的溶液中加6ml 4N氯化氢-乙酸乙酯溶液。反应混合物室温搅拌4h，TLC(CCl3:CH3OH＝5:1展开剂)显示(3S)-N-(Boc-L-丙氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸消失。反应混合物减压浓缩至干。残留物用乙酸乙酯溶解，得到的溶液减压浓缩至干。该操作重复抽三次，除去游离氯化氢。残留物用无水乙醚溶解，得到的溶液减压浓缩至干。该操作重复抽三次。得0.210g(99％)标题化合物，为无色固体。Mp.125-126℃；ESI-MS(m/e)247[M-H]-；IR 3411，2969，1734，1648，1497，1457，1375，1198，1111，750，599；[α]D 20＝-78(c＝1.0，H2O)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，7.02(m，4H)，4.83(d，1H)，4.51(d，1H)，4.43(d，1H)，3.74(m，1H)，3.16(d，1H)，2.91(d，1H)，2.0(s，2H)，128(d，3H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝172.9，171.6，136.1，134.7，127.2，126.3，125.8，58.3，46.9，44.6，26.7，20.8。 
实施例43制备(3S)-N-(甘氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(3b) 
按照实施例42的操作，从0.300g(0.90mmol)制备(3S)-N-(Boc-甘氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制得0.198g(94％)标题化合物，为无色固体。Mp182-183℃，ESI-MS(m/e)233[M-H]-；IR 3411，2969，1734，1648，1497， 1457，1375，1198，1111，750，599；[α]D 20＝-20(c＝1.0，H2O)； 1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，7.02(m，4H)，4.80(d，1H)，4.51(m，2H)，3.54(d，2H)，3.16(d，1H)，2.91(d，1H)，2.0(s，2H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，168.6，135.9，132.9，128.4，127.2，126.6，57.8，52.0，43.6，41.5，27.0。 
实施例44制备(3S)-N-(L-缬氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯(3c) 
按照实施例42的操作，从0.30g(0.80mmol)制备(3S)-N-(Boc-L-缬氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制得0.188g(85％)标题化合物，为无色固体。Mp117-121℃；ESI-MS(m/e)275[M-H]-；IR3411，2969，1734，1648，1497，1457，1375，1198，1111，750，599；[α]D 20＝-26(c＝1.0，H2O)； 1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，7.02(m，4H)，4.80(d，1H)，4.51(m，2H)，3.53(m，1H)，3.08(m，2H)，2.29(m，1H)，2.0(s，2H)，1.21(s，6H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，168.6，135.9，133.9，128.4，127.2，126.6，58.4，55.8，44.6，34.4，27.0，17.9。 
实施例45制备(3S)-N-(L-苯丙氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(3d) 
按照实施例42的操作，从0.30g(0.93mmol)(3S)-N-(Boc-L-苯丙氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制得0.211g(92％)标题化合物，为无色固体。Mp121-123℃；ESI-MS(m/e)323[M-H]-；IR 3464，2948，2769，2685，2643，2498，1746，1574；[α]D 20＝-16(c＝1.0，H2O)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，7.12(m，9H)，4.85(d，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.95(m，1H)，3.16(d，1H)，2.92(m，3H)，2.0(s，2H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，139.5，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，57.8，52.0，44.6，40.8，27.0。 
实施例46制备(3S)-N-(L-亮氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(3e) 
按照实施例42的操作，从0.30g(0.77mmol)(3S)-N-(Boc-L-缬氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制得0.20g(89％)标题化合物，为无色固体。Mp136-137C；ESI-MS(m/e)289[M-H]-；IR3464，2948，2769，2685，2643，2498，1746，1574；[α]D 20＝-16(c＝1.0，H2O)；[α]D＝-28(c＝1.0，H2O)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，7.22(m，4H)，4.85(d，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.58(m，1H)，3.10(m，2H)，2.0(s，2H)，1.78(m，3H)，1.01(d，6H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，58.3，50.7，44.6，28.4，27.0，22.3。 
实施例47制备(3S)-N-(L-异亮氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(3f) 
按照实施例42的操作，从0.30g(0.77mmol)(3S)-N-(Boc-L-苯丙氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制得0.202g(89％)标题化合物，为无色固体。Mp125-126℃；ESI-MS(m/e)289[M-H]-；IR3414，2967，1736，1648，1497，1457，1378，1200，749；[α]D 20＝-4(c＝1.0，H2O)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，7.02(m，4H)，4.80(m，1H)，4.51(m，2H)，3.53(d，1H)，3.10(m，2H)，2.05(m，3H)，1.29(m，2H)，1.06(d，3H)，0.96(d，3H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，58.8，55.0，44.6，39.0，26.4，24.3，14.6，10.9。 
实施例48制备(3S)-N-(L-色氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(3g) 
按照实施例42的操作，从0.30g(0.65mmol)(3S)-N-(Boc-L-色氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制得0.213g(91％)标题化合物，为无色固体。Mp134-138℃；ESI-MS(m/e)362[M-H]-；IR 3411，2969，1734，1648，1497，1457，1375，1198，1111，750，599；[α]D＝-86(c＝1.0，H2O)； 1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，10.1(s，1H)，7.18(d，4H)，7.01(m，4H)，6.80(s，1H)，4.85(d，1H)，4.51(m，2H)，3.95(m，1H)，2.9(m，4H)，2.0(d，2H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，122.9，119.0，110.9，57.8，53.1，44.6，34.2，27.0。 
实施例49制备(3S)-N-(L-丝氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(3h) 
按照实施例42的操作，从0.30g(0.83mmol)(3S)-N-(Boc-L-丝氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制得0.204g(94％)标题化合物，为无色固体。Mp111-113℃；ESI-MS(m/e)262[M-H]-；IR 3411，2969，1734，1648，1497，1457，1375，1198，1111，750，599；[α]D 20＝-86(c＝1.0，H2O)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，7.02(m，4H)，4.83(m，2H)，4.51(m，2H)，3.86(m，2H)，3.65(m，1H)，3.19(d，1H)，2.92(d，1H)，2.0(s，3H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，137.2，135.9，134.2，128.4，127.2，125.6，65.8，58.0，55.7，44.6，27.0。 
实施例50制备(3S)N-(L-苏氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(3i) 
按照实施例42的操作，从0.30g(0.82mmol)(3S)-N-(Boc-L-苏氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制得0.15g(68％)标题化合物，为无色固体。Mp96-99℃；ESI-MS(m/e)277[M-H]-；IR 3411，2969，1734，1648，1497，1457，1375，1198，1111，750，599；[α]D 20＝-10(c＝1.0，H2O)； 1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，7.02(m，4H)，4.80(t，1H)，4.46(m，2H)，3.85(m，1H)，3.64(t，1H)，3.19(d，1H)，3.00(d，1H)，2.0(s，3H)，1.21(d，3H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，70.5，67.8，64.2，58.8，44.6，27.0，18.9。 
实施例51制备(3S)-N-(L-酪氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(3j) 
按照实施例42的操作，从0.30g(0.79mmol)(3S)-N-(Boc-L-酪氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制得0.22g(95％)标题化合物，为无色固体。Mp116-118°C；ESI-MS(m/e)339[M-H]-；IR3411，2969，1734，1648，1497，1457，1375，1198，1111，750，599；[α]D 20＝-26(c＝1.0，H2O)； 1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，7.01(m，6H)，6.85(d，2H)，5.0(s，1H)，4.82(m，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.93(t，1H)，3.19(m，1H)，2.92(m，3H)，2.0(d，2H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，155.9，136.5，134.9，131.2，129.0，128.4，127.2，126.6，116.2，57.8，52.0，44.6，40.8，27.0。 
实施例52制备(3S)-N-(L-脯氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(3k)按照实施例22的操作，从0.30g(0.8mmol)(3S)-N-(Boc-L-脯氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯制得0.326g(87％)标题化合物，为无色固体。Mp？；ESI-MS(m/e)273[M-H]-；IR 3411，2969，1734，1648，1497，1457，1375，1198，1111，750，599；[α]D＝-114(c＝1.0，H2O)；1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，7.02(m，4H)，4.85(t，1H)；4.51(m，2H)，3.69(m，1H)，3.00(m，2H)，2.75(m，2H)，2.0(m，1H)，1.71(m，4H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，59.0，57.8，45.1，44.6，32.2，27.0，24.1。 
实施例53制备(3S)-N-(L-蛋氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(3l) 
按照实施例42的操作，从0.30g(0.74mmol)(3S)-N-(Boc-L-蛋氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制得0.199g(88％)标题化合物，为无色固体。Mp81-84C；ESI-MS(m/e)307[M-H]-；IR；3411，2969，1734，1648，1497，1457，1375，1198，1111，750，599；[α]D 20＝-64(c＝1.0，H2O)； 1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，7.02(m，4H)，4.85(t，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.56(m，2H)，3.15(m，1H)，2.91(m，1H)，2.44(t，2H)，2.16(t，2H)，2.09(s，3H)，2.0(m，2H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，58.8，52.0，44.6，33.9，29.3，27.0，17.4。 
实施例54制备(3S)-N-(L-天冬酰胺酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(3m)按照实施例42的操作，从0.30g(0.77mmol)(3S)-N-(Boc-L-天冬酰胺酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制得0.138g(62％)标题化合物，为无色固体。Mp107-108℃；ESI-MS(m/e)290[M-H]-；IR3411，2969，1734，1648，1497，1457，1375，1198，1111，750，599；[α]D 20＝-42(c＝1.0，H2O)； 1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，7.02(m，4H)，6.0(s，2H)，4.85(m，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.79(d，1H)，3.15(d，1H)，2.90(m，1H)，2.56(m，2H)，2.0(s，2H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝174.5，171.6，170.1，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，58.2，48.6，44.6，39.9，27.0。 
实施例55制备(3S)-N-(L-谷氨酰胺酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(3n)按照实施例42的操作，从0.30g(0.74mmol)(3S)-N-(Boc-L-谷氨酰胺酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制得0.146g(65％)标题化合物，为无色固体。Mp90-92C；ESI-MS(m/e)306[M-H]-；IR3411，2969，1734，1648，1497，1457，1375， 1198，1111，750，599；[α]D 20＝-56(c＝1.0，H2O)； 1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，7.02(m，4H)，6.0(s，2H)，4.85(t，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.59(t，1H)，3.15(d，1H)，2.88(d，1H)，2.07(m，4H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝174.5，171.6，170.1，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，57.8，51.6，44.6，32.6，30.6，27.0。 
实施例56制备(3S)-N-(L-组氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(3o) 
按照实施例42的操作，从0.30g(0.72mmol)(3S)-N-(Boc-L-组氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制得0.169g(74％)标题化合物，为无色固体。Mp127-128℃；ESI-MS(m/e)313[M-H]-；IR 3411，2969，1734，1648，1497，1457，1375，1198，1111，750，599；[α]D 20＝-38(c＝1.0，H2O)； 1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝13.4(d，1H)，11.0(s，1H)，7.44(s，1H)，7.02(m，4H)，6.80(d，1H)，4.85(t，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.95(t，1H)，3.17(m，1H)，2.92(m，1H)，2.0(d，2H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，135.9，134.2，133.5，128.4，127.2，126.6，119.6，57.8，52.0，44.6，33.5，27.0。 
实施例57制备(3S)-N-(L-赖氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-S-羧酸(3p) 
按照实施例22的操作，从0.30g(0.59mmol)(3S)-N-(Boc-L-侧链Boc保护赖氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制得0.180g(100％)标题化合物，为无色固体。Mp121-123℃；ESI-MS(m/e)304[M-H]-；IR 3411，2969，1734，1648，1497，1457，1375，1198，1111，750，599；[α]D 20＝-24(c＝1.0，H2O)； 1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，7.02(m，4H)，4.85(t，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.56(m，1H)，3.19(d，1H)，2.92(d，1H)，2.65(m，2H)，2.0(m，4H)，1.79(m，2H)，1.55(m，2H)，1.29(m，2H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.6，170.1，135.9，134.2，128.4，127.2，126.6，57.8，52.0，44.6，41.9，34.2，31.9，27.0，20.7。 
实施例58制备(3S)-N-(L-天冬氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(3q) 
按照实施例42的操作，从0.30g(0.76mmol)(3S)-N-(Boc-L-天冬氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制得0.150g(67％)标题化合物，为无色固体。Mp113-116 ℃；ESI-MS(m/e)291[M-H]-；IR；3411，2969，1734，1648，1497，1457，1375，1198，1111，750，599；[α]D 20＝-36(c＝1.0，  H2O)； 1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，2H)，7.02(m，4H)，4.85(t，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.89(m，1H)，3.19(d，1H)，2.92(d，1H)，2.73(m，2H)，2.0(s，2H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝174.5，171.6，170.1，141.2，135.9，134.2，129.4，127.2，126.6，57.8，49.7，44.6，43.1，27.0。 
实施例59制备(3S)-N-(L-谷氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(3r) 
按照实施例42的操作，从0.30g(？mmol)(3S)-N-(Boc-L-谷氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制得0.158g(70％)标题化合物，为无色固体。Mp113-116℃；ESI-MS(m/e)305[M-H]-；IR；3411，2969，1734，1648，1497，1457，1375，1198，1111，750，599；[α]D＝-120(c＝1.0，H2O)； 1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，2H)，7.02(m，4H)，4.85(t，1H)，4.51(d，1H)，4.41(d，1H)，3.56(m，1H)，3.19(d，1H)，2.92(d，1H)，2.21(m，2H)，2.03(m，4H)； 13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝174.5，171.6，170.1，141.2，135.9，134.2，129.4，127.2，126.6，57.8，52.0，44.6，29.4，27.0。 
实施例60制备(3S)-N-(L-精氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸(3s) 
按照实施例42的操作，从0.30g(0.9mmol)(3S)-N-(Boc-L-精氨酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸制得0.150g(65％)标题化合物，为无色固体。Mp199-202℃；ESI-MS(m/e)334[M+H]+；IR 3411，2969，1734，1648，1497，1457，1375，1198，1111，750，599；[α]D＝-10(c＝1.0，H2O)； 1HNMR(CDCl3-d)δ/ppm＝11.0(s，1H)，7.02(m，4H)，4.84(m，1H)，4.51(d，1H)；4.41(d，1H)，3.56(t，1H)，3.19(d，1H)，2.92(d，1H)，2.65(m，2H)，2.0(d，6H)，1.79(m，2H)，1.55(m，2H)；13C-NMR(CDCl3-d)δ/ppm＝171.8，170.1，158.2，135.9，134.2，129.4，127.2，126.6，58.8，51.8，44.6，37.1，32.1，27.0，24.3。 
试验例1 本发明化合物(3a-s)的抗血栓活性试验 
测定前将3a-s溶于生理盐水。雄性Wistra大鼠(220-240g)用戊巴比妥钠 (5.0mg/ml，3ml/kg)麻醉后分离右颈动脉和左颈静脉。把一根6cm长的事先精密称重的丝线放在聚乙烯管中，将插管充满肝素钠的生理盐水溶液(50IU/ml)后，一端插入左侧静脉，从一端加入定量肝素钠抗凝，并加入3a-s的生理盐水溶液(浓度为0.67mg/ml，剂量为5μmol/kg)，然后插入右侧动脉。血流从右侧动脉流经聚乙烯管流入左侧静脉，15分钟后取出附有血栓的丝线并记录湿重，附有血栓的丝线在干燥器中放置两周后，称量干重。以生理盐水(NS，3ml/kg)作空白对照，以阿司匹林(剂量1组为0.2mol/kg，剂量2组为500μmol/kg)作阳性对照。结果见表1。 
表1的数据表明在5μmol/kg剂量下3a-s具有明显的抗血栓活性。从表1的数据还可以看出，虽然3a-s在相当于1/40000阿司匹林剂量下抗血栓活性弱于阿司匹林，但是在相当于1/100阿司匹林剂量下3a-s的抗血栓活性非常显著地强于阿司匹林。在剂量仅是3a-s100倍的情形下，阿司匹林不显示抗血栓作用。该结果说明，3a-s是优秀的抗血栓剂。 
表1  3a-s治疗对大鼠血栓形成的影响 
  
化合物           血栓湿重(X±SDmg)      血栓干重(X±SDmg)  
NS(3ml/kg)     28.54±2.62           5.87±0.34        
Aspirin1        13.22±1.67a        2.44±0.71b    
Aspirin2         27.60±1.89           5.09±0.98        
IQ               21.02±1.49a          3.90±0.54b    
3a               20.74±3.03a        3.83±1.06b       
3b               21.17±3.47a         3.94±0.82b    
3c               20.12±2.59a        3.70±0.48b       
3d               22.23±3.72a       4.12±0.96b        
3e               19.12±3.12a         3.33±1.16b       
3f               21.14±2.24a         3.93±0.76b       
3g               19.47±2.14a         3.56±0.66b        
3h               18.00±1.59a        3.34±0.47b       
3i               20.73±2.53a       3.84±1.03b      
3j               20.92±3.44a         3.82±0.88b        
  
3k       21.09±3.68a       3.90±0.90b      
3l       19.76±2.02a       3.65±0.73b      
3m       22.66±3.45a     4.20±0.93b       
3n       21.30±3.69a       3.95±0.80b      
3o       21.78±2.96a     4.04±0.72b      
3p       21.31±2.75a       3.94±0.60b      
3q       20.36±3.54a       3.76±0.99b      
3r       20.87±2.85a     3.85±0.90b      
3s       20.06±3.78a       3.69±0.73b       
n＝12，a)与NS及Aspirin2组血栓湿重比，p<0.001；b)与NS及Aspirin2组血栓干重比，p<0.001.

Claims (6)

1.具有溶血栓活性的通式Ⅰ化合物：
Figure FSB00000512326100011
其中，AA选自L-丙氨酰基、甘氨酰基、L-缬氨酰基、L-苯丙氨酰基、L-亮氨酰基、L-异亮氨酰基、L-丝氨酰基、L-酪氨酰基、L-脯氨酰基、L-蛋氨酰基、L-谷氨酰胺酰基、L-赖氨酰基、L-谷氨酰基或L-精氨酰基。
2.一种制备权利要求1通式Ⅰ化合物的方法，包括：
(1)、在浓盐酸存在下苯丙氨酸与甲醛进行Pictet-Spengler缩合制备(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；
(2)、在氯化亚砜和甲醇存在下将(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸转化为(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；
(3)、在二环己基碳二亚胺和N-甲基吗啉存在下将(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯与Boc-L-氨基酸偶联制备(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯；所述的Boc-L-氨基酸选自L-丙氨酸、甘氨酸、L-缬氨酸、L-苯丙氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-丝氨酸、L-酪氨酸、L-脯氨酸、L-蛋氨酸、L-谷氨酰胺、L-赖氨酸、L-谷氨酸或L-精氨酸；
(4)、在碱水溶液中将(3S)N-(Boc-L-氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸甲酯水解制备(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸；
(5)、在氯化氢-乙酸乙酯溶液中将(3S)-N-(Boc-L-氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸脱Boc得到(3S)-N-(L-氨基酰)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸。
3.按照权利要求2的方法，其特征在于，步骤(4)中所述的碱是NaOH或KOH。
4.按照权利要求2的方法，其特征在于，步骤(4)中所述的碱是浓度为2N的NaOH。
5.按照权利要求2的方法，其特征在于，步骤(5)中所述的氯化氢-乙酸乙酯溶液是6N的氯化氢-乙酸乙酯溶液。
6.权利要求1所述通式Ⅰ化合物在制备抗血栓药物中的用途。 
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