CN101199606A - 一种治疗肝病的药物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗肝病的药物，制成该药物有效成分的原料药含有黄芪、鳖甲、丹参、灵芝、鸡骨草或垂盆草或叶下珠、白术、赤芍、柴胡；上述原料药进行适当处理和或药剂学上可接受的辅料制成各种口服制剂和外用制剂；本发明药物具有益气疏肝，活血软坚之效，主要用于早期肝硬化，慢性肝炎、肝纤维化的治疗。

Description

一种治疗肝病的药物

技术领域

本发明属中药领域，涉及一种药物，具体涉及一种含黄芪、鳖甲、丹参等中药的用于治疗早期肝硬化、慢性肝炎及肝纤维化的药物。

背景技术

慢性肝炎是指病程在半年以上的肝脏慢性炎症性疾病。肝纤维化是指肝脏内纤维性结缔组织异常增生，多是持续性肝损伤或存在促纤维化刺激因子所致。肝硬化是各种原因所致的肝脏慢性、进行性的弥漫性改变，早期肝硬化系指临床上无任何特异性症状或体征，肝功能检查无明显异常，但在肝脏组织学上已有明显的病理变化。慢性乙肝是肝纤维化、肝硬化、肝癌、肝衰竭的主要危险因素；轻度的肝纤维化称为纤维肝，重者已伴有再生结节的假小叶形成时，则为肝硬化。

慢性肝炎目前尚缺乏特效的治疗方法。任何药物都不曾显示其对慢性病毒性肝炎的明确而肯定的疗效，因此目前仍在进行各种试验治疗，其治疗药物大体分三类：①抗病毒药物：包括干扰素、阿糖胞苷、磷酸阿糖胞、无环鸟苷等，其中以干扰素疗效较为肯定。②免疫调节剂：乙肝免疫球蛋白、乙肝疫苗、转移因子、免疫核糖核酸、卡介苗、免疫抑制剂、胸腺肽、猪苓多糖等，其中以免疫核糖核酸较为有效。③改善肝细胞功能的药物：如肌苷、维生素类、促肝细胞生长素等。

肝纤维化是多种病因发展为肝硬化的共同病理基础，抗纤维化的治疗旨在减轻纤维化的程度、延缓其发展，乃至逆转其病理进程。为此抗纤维化的治疗主要包括：①针对致病因子，治疗原发病。如抗肝炎病毒，治疗血吸虫病，防治酒精中毒等；②对抗肝纤维化发生发展的治疗；③如已发展至肝硬化，则需对其合并症进行防治；④对症及恢复肝功能的治疗。

肝硬化时肝组织已被增生的纤维组织改建，不易从形态结构上完全恢复正常，但是由于肝有强大代偿能力，只要及时治疗，常使疾病处于相对稳定状态，可维持相当长时期。此但如病变持续进行，发展到晚期，肝功能衰竭，患者可因肝昏迷而死亡。而目前早期肝硬化进展期的治疗药物主要有秋水仙碱、前列腺素E(PGE)、干扰素(Interferon)、青酶胺、马洛替酯(Malotile)等，但国内外西医对其治疗尚缺乏特效的方法与药物。

目前所应用于肝病治疗的上述各药物中，多数药物在临床实践中均未得到预期的临床效果，由于西药抗肝纤维化、肝硬化、慢性肝炎的局限性，并且大多具有毒副作用。新中国建立以来，应用祖国医学治疗慢性肝病有了很大发展，中药抗肝纤维化、肝硬化、慢性肝炎的防治研究越来越受到重视，并且临床和科研研究发现中医药治疗肝病尤其是控制症状方面显示出一定优势。

我国是一个“肝病大国”，虽然在实施乙肝免疫计划后，乙肝发病得到一定控制，但目前平均每年发病约140万，居法定传染病第三位，在我国约1.2亿人携带乙肝病毒或其抗原，在乙肝患者中约20％可发展为慢性肝炎，而慢性乙肝又是肝硬化、肝癌、肝衰竭的主要危险因素，而肝纤维化则是各种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段。因此，开发出安全有效的药物来对肝病进行控制和治疗是非常重要的。

发明内容

基于上述情况，为了有效地治疗肝病，本发明提供一种疗效好、疗程短、费用低、无痛苦的新的药物，该药物具有益气疏肝，活血软坚之功能。用于早期肝硬化，慢性肝炎、肝纤维化的治疗。

本发明的另一个目的是提供上述药物的制备方法。

本发明目的还在于提供上述药物在制备治疗肝病药物中的应用。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种治疗肝病的药物，制成该药物有效成分的原料药含有：黄芪、鳖甲、丹参、灵芝、鸡骨草、白术、赤芍、柴胡；按重量份计，其配比为：黄芪5-25份、鳖甲5-25份、丹参3-17份、灵芝3-17份、鸡骨草3-17份、白术2-10份、赤芍3-17份、柴胡2-10份；优选的重量份配比为：黄芪8-22份、鳖甲8-22份、丹参5-15份、灵芝5-15份、鸡骨草5-15份、白术4-8份、赤芍5-15份、柴胡4-8份；其最佳的重量份配比为：黄芪12-18份、鳖甲12-18份、丹参8-12份、灵芝8-12份、鸡骨草8-12份、白术5-7份、赤芍8-12份、柴胡5-7份。

鸡骨草还可以用垂盆草、叶下珠代替。

一种治疗肝病的药物，所述的制剂为口服制剂和外用制剂；包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、含片、咀嚼片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、膏剂、凝胶剂、软膏剂、巴布剂、贴膏剂、搽剂、洗剂、涂膜剂等。

一种治疗肝病的药物的制备方法，它包括将各有效药物成分，分别加水或不同浓度的乙醇提取，提取液浓缩干燥得粗提物，或进一步采用醇沉法、水返溶法、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制后得精提物；将上述粗提物或精提物直接入药服用或加入药剂学上可接受的辅料按常规工艺制备成所需制剂。

具体讲，制备方法如下：上述8味，柴胡、白术加水5～15倍量，浸泡或不浸泡，水蒸汽蒸馏4～12小时，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣留用；挥发油用倍他环糊精包结(挥发油-倍他环糊精-水＝1∶5～10∶50～100，30～70℃搅拌0.5～2.0小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(30～60℃)干燥，粉碎成细粉或挥发油留用；鳖甲粉碎后加4～15倍量水先煎0.5～2.0小时后，与灵芝混煎后与上述药渣及鸡骨草、赤芍混合或直接与上述药渣及灵芝、鸡骨草、赤芍混合，每次加4～15倍量水煎煮1～8次，每次0.5～5.0小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，并适当浓缩，浓缩液或稠膏备用或浓缩液加乙醇使含醇量达30～80％；黄芪、丹参加30～80％乙醇提取1～8次，每次0.5～5.0小时，合并提取液，滤过，滤液与上述浓缩液或醇沉液合并，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.0～1.5(55℃～65℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，与上述挥发油包结物细粉合并或加入上述挥发油，与药剂学上可以接受的辅料按常规工艺制成所需制剂。所述的辅料，可以根据不同的制剂有所不同，如在片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中加入常用的稀释剂、崩解剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、填充剂等；在糖浆、口服液等液体制剂形式中加入常用的表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂、助流剂等；在凝胶剂、软膏剂等外用制剂形式中加入常用的药用油性基质、水性基质、防腐剂、抗氧剂、保湿剂、透皮吸收促进剂、表面活性剂等。

本发明药物具有益气疏肝，活血软坚之功能，主要用于肝病的治疗。

在组成本发明的药物有效成分中，黄芪性味甘，温；归肺、脾经，具有补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌之功效。现代研究表明，黄芪有保护肝脏、防止肝糖原减少的作用，黄芪多糖有促进肝细胞再生的作用，临床利用粉末直接服用治疗肝脾肿大和肝病血清蛋白比例倒置等作用。鳖甲有滋阴潜阳，软坚散结作用。研究表明鳖甲对大鼠实验性肝纤维化具有明显的保护作用，早期应用可以预防或延缓肝纤维化的形成和发展。丹参苦，微寒。归心、肝经，具有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功能。研究表明丹参对肝脏缺血-再灌注损伤有明显的保护作用，对大鼠急性肝损伤有明显的保护作用，丹酚酸B-镁盐有抗大鼠D-半乳糖胺肝损伤的作用，丹参注射液对大鼠离体灌流肝及门静脉血管有一定的影响，对CCl₄损伤的大鼠离体灌流肝有保护作用，能有效的推迟和减轻缺血后再灌流引起的不可逆肝损伤的作用，有促进肝再生的作用；对大鼠肝部分切除后肝脏DNA合成及细胞分裂增殖有明显的促进作用；对实验性肝硬变有防治作用；有促进肝纤维重吸收的作用；对慢性活动性患者肝功能有明显的改善作用；大剂量丹参有较好的抗肝纤维化的疗效；口服丹参制剂能使已经暴露于较强的肝癌危险因素的人群得到一定程度的保护等作用。灵芝甘，平。归心、肺、肝、肾经。具有补气安神，止咳平喘之功能。研究表明，灵芝及其复方制剂对实验动物具有不同程度的降血脂与肝酯作用，并有保护肝损伤作用；灵芝单味可降低血脂，减少肝指数，减轻肝脏脂肪变性；对抗由CCl4引起的肝损伤，防止其脂肪变性及炎细胞浸润。鸡骨草甘、微苦，凉。归肝、胃经。具有清热解毒，舒肝止痛之功能，用于黄疸，胁肋不舒，胃脘胀痛；急、慢性肝炎，乳腺炎。临床用于治疗急性黄疸型肝炎，对CCl₄所致急性肝损伤有一定的保护作用。白术苦、甘，温。归脾、胃经。具有健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎之功能，研究表明，白术煎剂，有机溶剂提取物，苍术酮对四氯化碳引起的肝损伤均有保护作用，白术醋酸乙酯提取物有显著的利胆作用。赤芍苦，微寒，归肝经。具有清热凉血，散瘀止痛之效。现代研究表明，赤芍对乙肝病毒DNAP有较强的直接抑制作用，可减少红细胞聚集、改善肝脏微循环、恢复肝细胞的正常代谢和血液供应，促进损伤的修复与肝细胞再生等作用。柴胡，性味苦凉，有疏散退热、疏肝解郁、升恢复肝细胞的正常代谢和血液供应，促进损伤的修复与肝细胞阳举气之功效。临床上，除了传统的治疗肝郁气滞证之外.在现代也被用来治疗各种肝脏疾病.如肝硬化。从现代药理学角度讲，乙酰胆碱具有调节消化系统和神经系统功能的作用，乙酰胆碱可被胆碱酯酶水解。柴胡皂苷可以抑制胆碱酯酶，发挥拟胆碱样作用，进而对消化系统和神经系统发挥调节作用，从而治疗肝郁证.起到疏肝解郁的作用。肝星状细胞(HSC)又称贮脂细胞(FSC)，在某些病理状态下，FSC激活和增殖并合成胶原和细胞外基质(ECM)，使胶原和ECM过度蓄积从而形成肝纤维化。近期有实验证明：柴胡可以直接抑制HSC分泌胶原蛋白，抑制FSC激活和增殖，进而抑制FSC合成ECM的能力，而且还可以有效地稳定肝细胞膜系统，中和可溶性细胞因子对肝细胞增殖的抑制效应，防止肝细胞损伤和坏死。柴胡可以抑制小鼠肝细胞的凋亡，对CCI₄、D一氨基半乳糖和脂多糖与卡介苗致小鼠慢性肝损伤有显著的修复保护作用。

本发明以中医理论为依据，采用上述的有效药物成分相互配合组方，在研究并汇集历代传统名方特长的同时，结合现代科学研究的成果而成的临床验方。各种试验结果显示，其在治疗肝病疾患方面效果确切，表明其有效药物组分配合有序，可有效地用于肝病的治疗，尤其是早期肝硬化，慢性肝炎、肝纤维化的治疗。

在使用上述药物时，既可以采用以相当于所述重量配比的药物为原料可以将上述原料药分别净选，干燥、粉碎、混合得到符合制剂要求粒度的颗粒或粉末直接服用。当然，也可以采用以相当于所述重量配比关系的药物为原料经过适当处理后添加药用辅料，根据需要将其制成各种制剂，主要为口服制剂和外用制剂：如可以制成常用的片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、含片、咀嚼片、泡腾片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂等固体制剂形式的口服药物，也可以制成糖浆、口服液等液体制剂形式的口服药物；还可以制成膏剂、凝胶剂、软膏剂、巴布剂、贴膏剂、搽剂、洗剂、涂膜剂等外用制剂形式的外用药物。由上述原料药制备成制剂的过程中，上述原料药可以采用如下方法进行处理：分别加水或不同浓度的乙醇提取，提取液浓缩干燥得粗提物；或进一步采用醇沉法、水返溶法、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制后得精提物；在对上述有效药用成分进行提取时可采用的具体操作和/或使用方法，既可以是以所述的各比例量的药物成分为原料，分别提取其有效药用成分后再混合的方式，也可以采用按所说比例量的各药物原料混合后再共同提取的方式。采用不同的提取手段、设备及提取时所需的理想或最佳的提取温度、溶剂用量、提取时间、提取次数等具体条件，则可根据实际情况通过试验被筛选和找到。将上述粗提物或精提物直接入药服用或加入药剂学上可接受的辅料按常规工艺制备成所需制剂。因此，该药物组合物中除有效成分外，还可以含有药学上可以接受的辅料。

这里所述的辅料，可以根据不同的制剂有所不同，如在片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中常用的稀释剂、崩解剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、填充剂等；在糖浆、口服液等液体制剂形式中常用的表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂、助流剂等；在凝胶剂、软膏剂等外用制剂形式中常用的药用油性基质、水性基质、防腐剂、抗氧剂、保湿剂、透皮吸收促进剂、表面活性剂等。其常用辅料如淀粉、乳糖、糊精、糖粉、微晶纤维素、甘露醇、木糖醇、聚乙二醇、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、改良淀粉、山梨醇、聚乙烯吡咯酮、重质碳酸镁、羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲淀粉钠、羟丙基纤维素、聚维酮K30、白陶土、预胶化淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、甜叶菊苷、甜菜碱、阿司帕坦、甘草甜素、糖精钠、枸橼酸、碳酸氢钠、碳酸钠、卡拉胶、琼脂、明胶、海藻酸钠、黄原胶、瓜耳豆胶、西黄耆胶、阿拉伯胶、槐豆胶、刺梧桐胶、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、聚丙烯酰胺、交联型聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、卡波姆、山梨酸、山梨酸钾、羟苯乙酯、苯甲醇、硫柳汞、二甲基亚砜、氮酮、三乙醇胺、氢氧化钠、甘油、丙二醇、BHT、BHA、十二烷基硫酸钠、吐温类、司盘类等。

对于上面提到的制剂，其制备方法举例如下：

固体口服制剂中片剂采用如下方法制备：

上述8味，柴胡、白术加水5～15倍量，浸泡或不浸泡，水蒸汽蒸馏4～12小时，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣留用；挥发油用倍他环糊精包结(挥发油-倍他环糊精-水＝1∶5～10∶50～100，30～70℃搅拌0.5～2.0小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(30～60℃)干燥，粉碎成细粉或挥发油留用；鳖甲粉碎后加4～15倍量水先煎0.5～2.0小时后，与灵芝混合后加4～15倍量水煎煮1～8次，每次0.5～5.0小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.0～1.5(65℃)的稠膏；药渣与鸡骨草、赤芍2味，每次加4～15倍量水煎煮1～8次，每次0.5～5.0小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，并适当浓缩，浓缩液留用或加乙醇使含醇量达30～80％备用；黄芪、丹参加30～80％乙醇提取1～8次，每次0.5～5.0小时，合并提取液，滤过，滤液与上述浓缩液或醇液合并，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.0～1.5(65℃)的稠膏，与上述稠膏混合，干燥，粉碎；采用如下1或2制成片剂；

1、加入上述挥发油包结物细粉，加入赋形剂、填充剂适量，混匀，制粒，干燥，加入润滑剂，混匀，压片，包衣或不包衣，即得片剂。

2、加入赋形剂、填充剂适量，混匀，制粒，干燥，喷入挥发油，密封，加入润滑剂，混匀，压片，包衣或不包衣，即得片剂。

液体口服制剂中口服液采用如下方法制备：

上述8味，柴胡、白术加水5～15倍量，浸泡或不浸泡，水蒸汽蒸馏4～12小时，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣留用；挥发油用倍他环糊精包结(挥发油-倍他环糊精-水＝1∶5～10∶50～100，30～70℃搅拌0.5～2.0小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(30～60℃)干燥，粉碎成细粉；鳖甲粉碎后加4～15倍量水先煎0.5～2.0小时后，与上述药渣及灵芝、鸡骨草、赤芍，每次加4～15倍量水煎煮1～8次，每次0.5～5.0小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，并适当浓缩，浓缩液留用或加乙醇使含醇量达30～80％备用；黄芪、丹参加30～80％乙醇提取1～8次，每次0.5～5.0小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，与上述浓缩液或醇液混合，加入上述挥发油包结物细粉，加入适量的混悬剂、调味剂、防腐剂，混匀，加水定容，滤过，分装，即得。

外用制剂中凝胶剂是这样制备的：

上述8味，鳖甲粉碎后加4～15倍量水先煎0.5～2.0小时后，与柴胡、白术、灵芝、鸡骨草、赤芍混合，每次加4～15倍量水煎煮1～8次，每次0.5～5.0小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，并适当浓缩；黄芪、丹参加30～80％乙醇提取1～8次，每次0.5～5.0小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，与上述浓缩液混合，滤过，滤液加入凝胶基质、保湿剂、防腐剂，搅拌使溶解，放置，使充分溶胀，加溶剂调至全量，搅拌均匀，制成凝胶，即得。

上述制备方法仅对本发明所提制法进行列举，但不应将此理解为本发明制备方法仅仅限于上述所列举方法。

本发明药物主要用于治疗早期肝硬化，慢性肝炎、肝纤维化等疾病。

根据上述内容，在不脱离本发明基本技术思想前提下，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，显然还可以作出其他多种形式的修改、替换和变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体的实施方式

本发明实施例中的“份”为重量单位，如克、千克、吨等。

实施例1：

黄芪15份、鳖甲15份、丹参10份、灵芝10份、鸡骨草10份、白术6份、赤芍10份、柴胡6份

上述8味，柴胡、白术加水10倍量，浸泡过夜，水蒸汽蒸馏10小时，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣留用；挥发油用倍他环糊精包结(挥发油-倍他环糊精-水＝1∶6∶80，50℃搅拌1.0小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(40℃)干燥，粉碎成细粉；鳖甲粉碎后加8倍量水先煎1.0小时后，与灵芝混合后每次加10倍量水煎煮3次，每次2.0小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.12(60℃)的稠膏；药渣与鸡骨草、赤芍2味，每次加8倍量水煎煮4次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，并适当浓缩，加乙醇使含醇量达70％，备用；黄芪、丹参加70％乙醇提取3次，每次3小时，合并提取液，滤过，滤液与上述醇液合并，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.05(60℃)的稠膏，与上述稠膏混合，干燥，粉碎，加入上述挥发油包结物细粉，加入乳糖、淀粉适量，混匀，制粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，即得片剂。

实施例2：

黄芪5份、鳖甲5份、丹参3份、灵芝3份、鸡骨草3份、白术2份、赤芍3份、柴胡2份

上述8味，柴胡、白术加水10倍量，浸泡2小时，水蒸汽蒸馏8小时，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣留用；挥发油用倍他环糊精包结(挥发油-倍他环糊精-水＝1∶8∶80，50℃搅拌1.0小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(40℃)干燥，粉碎成细粉；鳖甲粉碎后加8倍量水先煎2.0小时后，与上述药渣及灵芝、鸡骨草、赤芍混合，加水煎煮4次，加水量分别为12倍、12倍、10倍、8倍，第一次4小时，第二、三次2小时，第四次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，并适当浓缩；黄芪、丹参加50％乙醇提取4次，每次4.0小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，与上述浓缩液混合，加入上述挥发油包结物细粉，加入适量的糖精钠、香精、苯甲酸钠、山梨醇、吐温-80，搅拌混合均匀，加水定容，分装，即得口服液。

实施例3：

黄芪25份、鳖甲25份、丹参17份、灵芝17份、鸡骨草17份、白术10份、赤芍17份、柴胡10份

上述8味，鳖甲粉碎后加10倍量水先煎2.0小时，与柴胡、白术、灵芝、鸡骨草、赤芍混合，每次加15倍量水煎煮5.0小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，并适当浓缩；黄芪、丹参加60％乙醇提取3次，每次2.0小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，与上述浓缩液混合，滤过，滤液加入卡波姆、甘油、山梨酸钾，搅拌使溶解，放置，使充分溶胀，加溶剂调至全量，搅拌均匀，制成凝胶，即得凝胶剂。

实施例4：

黄芪8份、鳖甲8份、丹参5份、灵芝5份、鸡骨草5份、白术4份、赤芍5份、柴胡4份

上述8味，柴胡、白术加水8倍量，水蒸汽蒸馏6小时，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣留用；鳖甲粉碎后加10倍量水先煎1.0小时，与上述药渣及灵芝、鸡骨草、赤芍混合，加水煎煮3次，加水量分别为12倍、10倍、8倍量，第一次3小时，第二次2小时，第三次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，并适当浓缩；黄芪、丹参加80％乙醇提取2次，每次2.0小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，混匀，加入淀粉、微晶纤维素适量，制粒，干燥，制成颗粒，上述挥发油溶入乙醇，喷入颗粒中，密封5分钟，分装，即得颗粒剂。

实施例5：

黄芪22份、鳖甲22份、丹参15份、灵芝15份、鸡骨草15份、白术8份、赤芍15份、柴胡8份

上述8味，柴胡、白术加水5倍量，浸泡8小时，水蒸汽蒸馏4小时，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣I留用；挥发油用倍他环糊精包结(挥发油-倍他环糊精-水＝1∶10∶100，70℃搅拌0.5小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(60℃)干燥，粉碎成细粉；鳖甲粉碎后加4倍量水先煎0.5小时，与灵芝混合，加水煎煮5次，加水量分别为15倍量、12倍量、10倍量、8倍量、6倍量，煎煮时间分别为5小时、4小时、2小时、2小时、1小时，合并煎液，滤过，滤液，药渣II备用；药渣I、药渣II与鸡骨草、赤芍2味，每次加12倍量水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液和滤液合并，浓缩至60℃测相对密度为1.05～1.10的稠膏，加入淀粉适量，拌匀备用；黄芪、丹参加60％乙醇提取4次，第一次3小时，第二、三次2小时，第四次1小时，合并提取液，滤过，合并滤液，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.02～1.08(55℃)的稠膏，与上述稠膏混合，干燥，粉碎，加入上述挥发油包结物细粉，加入微晶纤维素、PVPP适量，混匀，制粒，干燥，加入微粉硅胶，混匀，压片，包衣，即得片剂。

实施例6：

黄芪12份、鳖甲12份、丹参8份、灵芝8份、鸡骨草8份、白术5份、赤芍8份、柴胡5份

上述8味，鳖甲加12倍量水先煎2小时，与柴胡、白术、鸡骨草、赤芍、丹参加水煎煮3次，第一次5小时，第二、三次3小时，合并煎液，滤过，滤液依次用30％、50％、80％的乙醇醇沉，醇液浓缩至相对密度为1.1～1.2(50℃)的稠膏；黄芪加80％乙醇提取2次，每次3小时，合并提取液，滤过，滤液与上述醇液合并，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.05～1.12(55℃)的稠膏，与上述稠膏混合，干燥，粉碎，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，装胶囊，即得胶囊剂。

实施例7：

黄芪18份、鳖甲18份、丹参12份、灵芝12份、鸡骨草12份、白术7份、赤芍12份、柴胡7份

上述8味，黄芪、丹参加50％乙醇提取3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.05～1.15(55℃)的稠膏，药渣I备用；柴胡、白术加水8倍量，水蒸汽蒸馏12小时，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣II留用；挥发油用倍他环糊精包结(挥发油-倍他环糊精-水＝1∶5∶50，30℃搅拌0.5小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(60℃)干燥，粉碎成细粉；鳖甲粉碎后加15倍量水先煎0.5小时，与上述药渣I、药渣II及灵芝、鸡骨草、赤芍混合加水煎煮4次，加水量分别为10倍、8倍、6倍、6倍量，第一次3小时，第二、三次2小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，加乙醇使含醇量达50％，备用；与上述稠膏混合，干燥，粉碎，加入上述挥发油包结物细粉，加入辅料，按常规工艺制备成所需制剂。

实施例8：

黄芪5份、鳖甲12份、丹参8份、灵芝8份、叶下珠10份、白术5份、赤芍8份、柴胡5份

上述8味，黄芪每次加5倍量70％乙醇提取3次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.05～1.15(50℃)的稠膏；丹参每次加8倍量60％乙醇提取2次，第一次3小时，第二次2小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.01～1.05(50℃)的稠膏，药渣I备用；柴胡、白术加水10倍量，浸泡过夜，水蒸汽蒸馏6小时，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣II留用；鳖甲粉碎后加15倍量水先煎0.5小时，与灵芝混合后，每次加10倍量水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10(50℃)的稠膏；叶下珠、赤芍与上述药渣I、药渣II混合后，每次加12倍量水煎煮3次，第一次2小时，第二、三次1小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，加乙醇使含醇量达65％；与上述稠膏混合，干燥，粉碎，加入辅料，制粒，喷入挥发油，密封，装胶囊，得胶囊剂。

实施例9：

黄芪18份、鳖甲18份、丹参12份、灵芝12份、垂盆草12份、白术7份、赤芍12份、柴胡7份

上述8味，柴胡、白术加水15倍量，浸泡2小时，水蒸汽蒸馏8小时，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣留用；挥发油用倍他环糊精包结(挥发油-倍他环糊精-水＝1∶8∶60，50℃搅拌1小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(40℃)干燥，粉碎成细粉；鳖甲粉碎后加10倍量水先煎2.0小时，与灵芝混合每次加12倍量水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.01～1.12(50℃)的稠膏；垂盆草、赤芍与上述药渣混合，加水煎煮4次，加水量分别为10倍量、8倍量、8倍量、6倍量，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，并适当浓缩，加乙醇使含醇量达60％，备用；黄芪、丹参每次加5倍量60％乙醇提取4次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液与上述醇液合并，回收乙醇并浓缩至相对密度为1.1～1.2(55℃)的稠膏，干燥，粉碎，加入上述挥发油包结物细粉，加入辅料适量，混匀，制粒，干燥，加入润滑剂，混匀，压片，包衣，即得片剂。

将上述有效药物原料制备得到的制剂，进行下列相关试验。

1、对D-氨基半乳糖所致急性肝损伤的保护作用

昆明种小鼠雌雄兼用，18～22g，随机分为以下各组，即：正常对照组；D-氨基半乳糖盐酸盐模型组，本发明药物大剂量组(实施例3)、小剂量(实施例2)、中剂量组(实施例1)；给药按体重灌胃0.02mL/g，正常对照及模型组给予生理盐水，各给药组给予相应药物，每日1次，持续10天。于第9天给药后1小时，腹腔注射D-Gal 800mg/kg，正常对照组给予等量生理盐水。造模后24小时，末次给药后1h，眶后静脉取血，进行肝功能指标(ALT、AST)检测。结果见表1。

对D-Gal所致急性肝损伤小鼠肝功能影响

组别           剂量(g/kg)   小鼠数量(n)    ALT/U·L^-1          AST/U·L^-1

正常对照组     -            10             35.36±4.56         92.11±15.24

模型组         -            10             235.67±102.11**    300.14±120.36**

低剂量组       8            10             122.11±38.34^△     218.23±96.37

中剂量组       8            10             78.54±23.47^△△    164.16±47.24^△

高剂量组       8            10             63.47±19.83^△△    98.56±23.46^△△

注：与对照组相比，**P＜0.01；与模型组相比，^△P＜0.05，^△△P＜0.01。

表1结果表明：腹腔注射D-Gal后，模型组小鼠血清ALT、AST较正常组明显升高，本发明药物预先给药10天的3个剂量组，血清ALT、AST均较模型组明显降低。表明本发明药物对肝损伤模型具有保肝降酶作用。

2、实验造模2月后给药对肝纤维化的影响

Wistar大鼠70只，雌雄兼用，随机分成5组：正常对照组、模型对照组、本发明药物大剂量组(实施例3)、小剂量组(实施例2)、中剂量组(实施例1)。考虑到造模后动物可能的死亡率，除正常对照组10只外，其余各组15只，正常对照组给予普通饲料，其他各组每日给予高脂饲料饮食(90％玉米粉、10％猪油)、0.5％食用酒精替代饮水。10％四氯化碳(CCl₄)橄榄油皮下注射0.2mL·(100g)^-1，bid，连续2个月造模后，各组处死2只大鼠，取肝脏进行病理形态学检查，观察各级肝硬化形成情况。经病理证实各造模组均有不同程度的肝纤维化形成后，停止造模，正常对照组及模型对照组给予等容量自来水，其他3组给予本发明药物组。在实验5个月时，准备处死的动物于末次给后停药24h，禁食12h由眼眶后静脉丛取血，冷冻离心10min，分离血清，测定ALT。取血后，处死大鼠，取左叶部分组织经脱水，脱脂，水解后进行肝脏羟脯氨酸(HP)测定。

试验结果表明，本发明药物对肝纤维化模型大鼠，具有确切的抗肝纤维化作用，能不同程度地降低ALT和肝脏HP含量，减少肝细胞脂肪变性坏死，促进肝细胞的增生、修复。

Claims (9)

1.一种治疗肝病的药物，其特征在于，制成该药物有效成分的原料药含有：黄芪、鳖甲、丹参、灵芝、鸡骨草、白术、赤芍、柴胡；按重量份计，其配比为：黄芪5-25份、鳖甲5-25份、丹参3-17份、灵芝3-17份、鸡骨草3-17份、白术2-10份、赤芍3-17份、柴胡2-10份。

2.根据权利要求1所述的一种治疗肝病的药物，其特征在于，按重量份计，制成该药物有效成分的原料药配比为：黄芪8-22份、鳖甲8-22份、丹参5-15份、灵芝5-15份、鸡骨草5-15份、白术4-8份、赤芍5-15份、柴胡4-8份。

3.根据权利要求2所述的一种治疗肝病的药物，其特征在于，按重量份计，制成该药物有效成分的原料药配比为：黄芪12-18份、鳖甲12-18份、丹参8-12份、灵芝8-12份、鸡骨草8-12份、白术5-7份、赤芍8-12份、柴胡5-7份。

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的一种治疗肝病的药物，其特征在于，制成该药物有效成分的原料药中，鸡骨草还可以用垂盆草、叶下珠代替。

5.根据权利要求1-4中任意一项所述的一种治疗肝病的药物，其特征在于，所述的制剂为口服制剂和外用制剂；包括：片剂、分散片、泡腾片、口腔崩解片、含片、咀嚼片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、膏剂、凝胶剂、软膏剂、巴布剂、贴膏剂、搽剂、洗剂、涂膜剂等。

6.根据权利要求1-5中任意一项所述一种治疗肝病的药物的制备方法，其特征在于，它包括将各有效药物成分，分别加水或不同浓度的乙醇提取，提取液浓缩干燥得粗提物，或进一步采用醇沉法、水返溶法、有机溶剂萃取法、絮凝沉淀法、柱层析法的一种或几种联合使用进行适当精制后得精提物；将上述粗提物或精提物直接入药服用或加入药剂学上可接受的辅料按常规工艺制备成所需制剂。

7.根据权利要求6所述的一种治疗肝病的药物的制备方法，其特征在于，上述8味，柴胡、白术加水5～15倍量，浸泡或不浸泡，水蒸汽蒸馏4～12小时，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣留用；挥发油用倍他环糊精包结(挥发油-倍他环糊精-水＝1∶5～10∶50～100，30～70℃搅拌0.5～2.0小时)，冷藏过夜，滤过，包结物低温(30～60℃)干燥，粉碎成细粉或挥发油留用；鳖甲粉碎后加4～15倍量水先煎0.5～2.0小时后，与灵芝混煎后与上述药渣及鸡骨草、赤芍混合或直接与上述药渣及灵芝、鸡骨草、赤芍混合，每次加4～15倍量水煎煮1～8次，每次0.5～5.0小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，并适当浓缩，浓缩液或稠膏备用或浓缩液加乙醇使含醇量达30～80％；黄芪、丹参加30～80％乙醇提取1～8次，每次0.5～5.0小时，合并提取液，滤过，滤液与上述浓缩液或醇沉液合并，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至相对密度为1.0～1.5(55℃～65℃)的稠膏，干燥，粉碎成细粉，与上述挥发油包结物细粉合并或加入上述挥发油，与药剂学上可以接受的辅料按常规工艺制成所需制剂。

8.根据权利要求6或7所述的一种治疗肝病的药物的制备方法，其特征在于，所述的辅料，可以根据不同的制剂有所不同，如在片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中加入常用的稀释剂、崩解剂、赋形剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、填充剂等；在糖浆、口服液等液体制剂形式中加入常用的表面活性剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂、增稠剂、助流剂等；在凝胶剂、软膏剂等外用制剂形式中加入常用的药用油性基质、水性基质、防腐剂、抗氧剂、保湿剂、透皮吸收促进剂、表面活性剂等。

9.根据权利要求1-3中任意一项所述的一种治疗肝病的药物具有益气疏肝，活血软坚之功能，主要用于在制备治疗早期肝硬化，慢性肝炎、肝纤维化等疾病药物中的应用。