CN101198704A - 前列腺素(比马前列素)中间体的酶转化 - Google Patents

前列腺素(比马前列素)中间体的酶转化 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于比马前列素中间体的选择性酶乙酰化的方法。

Description

前列腺素(比马前列素)中间体的酶转化
相关申请
本申请要求2005年3月4日要求的美国临时申请No.60/659,009的优先权；其引入此处作为参考。
发明领域
本发明涉及前列腺素比马前列素。具体而言，本发明涉及一种用于比马前列素中间体的选择性酶乙酰化或醇解的方法。
发明背景
比马前列素，(5Z)-7-[(1R，2R，3R，5S)-3，5-二羟基-2-[(1E，3S)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]环戊基]-5-N-乙基庚烯酰胺，是一种前列腺素PGF2的合成衍生物。它用于眼内压调节和开角青光眼的治疗，其可购自innovatorAllergan，Inc.，商品名为LUMIGAN。
Figure S2006800151293D00011
(S)-I中间体，(1S，5R，6R，7R)-6-[(3S)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮，
Figure S2006800151293D00021
化合物(S)-I，是一对差向异构体，且因此，构型不同于相应的(R)-I化合物，(1S，5R，6R，7R)-6-[(3R)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮，
Figure S2006800151293D00022
化合物(R)-I，位于唯一一个不对称碳，即3位的碳上。
在比马前列素的制备中，只有(S)-I中间体，产生药物的活性形式。在其中一个例子中，美国专利US 3,969,396公开了下列用于比马前列素合成的方法：
Figure S2006800151293D00031
用于获得所需立体化学的方法有许多，如色谱法和结晶。目前，在(S)-I中间体的情况下，最广泛使用的非对映混合物的分离方法是通过色谱法。然而，这种立体选择性合成用于大规模生产时，因其多步性质和成本问题成为一种非优选的方法。色谱分离的困难之处在于两个差向异构体的亲和性差别不大，且，因此，它们的保留时间非常接近以致不能在一个色谱步骤中有效分离，特别是规模较大时。因此，十分需要一种从差向异构体混合物中分离(S)-I中间体的方法。本发明通过大大提高色谱分离的效能而提供了这样一种方法。
发明概述
本发明涉及在有酶，优选脂酶(lipase enzyme)存在的条件下，用于比马前列素中间体的(R)差向异构体的选择性转化，优选乙酰化或醇解的方法。该(R)差向异构体选自(R)-I，(1S，5R，6R，7R)-6-[(3R)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮和(R)-III，(1S，5R，6R，7R)-6-[(3R)-3-乙酰氧基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮，该(S)-差向异构体选自(S)-I，(1S，5R，6R，7R)-6-[(3S)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮和(S)-III，(1S，5R，6R，7R)-6-[(3S)-3-乙酰氧基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮。当(R)-差向异构体是(R)-I时，(S)差向异构体是(S)-I，且只有(R)-I差向异构体在有乙酰化剂存在的条件下被乙酰化成乙酰化的化合物(R)-III。当(R)-差向异构体是(R)-III时，(S)差向异构体是(S)-III，且(R)-III差向异构体优选在有C1-6醇存在的条件下，通过醇解被转化成(R)-I。
在又一实施方案中，本发明涉及一种制备比马前列素的方法，包括：
(a)选择性转化包含(R)和(S)差向异构体的混合物中的(R)差向异构体，
(b)通过回收(S)-I中间体或，可选择性地，回收(S)-III中间体，且然后将(S)-III中间体转化成(S)-I中间体而获得(S)-I中间体；并
(c)将(S)-I中间体转化成比马前列素。
附图简述
图1举例说明(R)-I、(R)-III、(S)-I、和(S)-III混合物的HPLC色谱图。
发明详述
此处所用术语“(S)-I”是指化合物(1S，5R，6R，7R)-6-[(3S)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮。
此处所用术语“(S)-III”是指化合物(1S，5R，6R，7R)-6-[(3S)-3-乙酰氧基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮。
此处所用术语“(R)-I”是指化合物(1S，5R，6R，7R)-6-[(3R)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮。
此处所用术语“(R)-III”是指化合物(1S，5R，6R，7R)-6-[(3R)-3-乙酰氧基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮。
此处所用术语“还原的(R)-I”是指化合物(1S，5R，6R，7R)-6-[(3R)-3-羟基-5-苯基-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮。
此处所用术语“还原的(R)-III”是指化合物(1S，5R，6R，7R)-6-[(3R)-3-乙酰氧基-5-苯基-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮。
此处所用术语“还原的(S)-III”是指化合物(1S，5R，6R，7R)-6-[(3S)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮。
此处所用术语“还原的(S)-I”是指化合物(1S，5R，6R，7R)-6-[(3S)-3-羟基-5-苯基-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮。
本领域技术人员应当认识到，(S)-I和(R)-I是差向异构体，(S)-III和(R)-III也是。也就是说，(S)-I与(R)-I，(S)-III与(R)-III的构型在唯一一个不对称碳，即3位碳上的构型不同。各化合物中所有其它等价的不对称碳的构型是相同的。所述化合物绝对构型的命名与化合物I和III的对-苯基苯甲酰基衍生物类似，由Resul等人，J.Med.Chem.36：243-248，1993确定。
此处所用术语“酶的”和“酶地”是指各自的方法是使用酶进行的。优选的酶是脂酶。该酶可以是粗的或固定的。用于固定酶的方法是本领域熟知的。
本发明的方法涉及在有脂酶存在的条件下，比马前列素中间体的(R)差向异构体的选择性转化，优选乙酰化或醇解的方法。本发明的方法是高度选择性的，如此，优选，在(S)-I中间体或(S)-III及其(R)差向异构体的混合物中，只有(R)差向异构体被转化。
在本发明其中一个实施方案中，优选在制备比马前列素的方法中，本发明涉及在有酶存在的条件下，包含(R)和(S)差向异构体的混合物中(R)差向异构体的选择性转化。该(R)差向异构体选自(R)-I和(R)-III，而(S)差向异构体选自(S)-I和(S)-III。
在本实施方案的其中一个方面中，(R)差向异构体主要包含(R)-I，(S)差向异构体主要包含(S)-I，(R)-I差向异构体优选在有乙酰化剂存在的条件下，通过乙酰化而被转化成(R)-III。优选，根据本发明，包含任意比例的(S)-I和(R)-I的混合物与乙酰化剂、有机溶剂、和酶混合，其中乙酰化剂也可用作溶剂。本发明的乙酰化反应按照下列反应流程进行：
Figure S2006800151293D00061
(R，S)-I              乙酸乙烯酯                   (R)-III       (S)-I          乙醛
优选，用于乙酰化的底物、反应物、和反应条件如下。(R，S)-I底物可含有任意相对含量和任意浓度的(R)-I和(S)-I差向异构体，其浓度可直到溶剂中的溶解度极限。优选，底物以约0.1-约20重量/体积百分比，优选约0.1-约3重量/体积百分比的量存在于溶剂中。还原的(R)-I，即，没有双键的(R)-I，也可用作底物。
有效的乙酰化剂包括，但不限于C2-C6烷基乙酸酯，C2-C6链烯基乙酸酯或C5-C8苯甲酰基乙酸酯，优选乙酸乙烯酯、乙酸乙酯、乙酸乙基苯基酯、乙酸丁酯、丁酸乙烯酯、丙酸乙烯酯和苯甲酸乙烯酯，其中最优选乙酸乙烯酯。乙酰化剂与底物的摩尔比优选基本上是化学剂量的，即1∶1，到无限，其中乙酰化剂可用作溶剂。更优选，乙酰化剂与底物的摩尔比为约2∶1-约3∶1。
优选在约10℃-约70℃，更优选约25℃-55℃的温度下搅拌所得混合物，这样反应就可在室温下进行。根据所用温度，时间为约10-约100小时，更优选约24-约60小时且，最优选，约24-约52小时。反应类型可以是分批或柱。
更优选，最初反应混合物中的(S)-I保持基本上未反应，这样有0％-10％转化，优选0％-5％转化，更优选0％-2％转化，且最优选大约没有转化。
在本实施方案的另一方面中，(R)差向异构体是(R)-III，(S)差向异构体是(S)-III，且(R)-III优选在有C1-6醇，优选C2-5醇，且最优选丁醇或乙醇存在的条件下，通过醇解被转化成(R)-I，按照下列流程进行：
Figure S2006800151293D00071
优选搅拌所得混合物约24-约250小时。优选，在约10℃-约70℃的温度下搅拌该混合物。
优选，所得反应混合物将含有约40％-约50％，更优选约45％-约50％高产率的(R)-III。更优选，最初反应混合物中的(S)-I保持基本上未反应，如此有0％-10％转化，优选0％-5％转化，更优选0％-2％转化，且，最优选，大约没有转化。选择性醇解可通过简单的色谱分离而从(R)-III化合物中分离出(S)-I。根据本发明，只有(R)-对映异构体反应导致(R)-I的形成。随后，很容易从R-III中分离出S-III，然后水解产生S-I。
优选，在乙酰化和醇解中，酶来源于微生物如南极假丝酵母(Candida antarctica)、假单胞菌某种(Pseudomonas sp.)、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)、产碱杆菌某种(Alcaligenes sp.)、司徒茨氏假单胞菌(Pseudomonas stutzeri)、南极假丝酵母(Candida antarctica)、皱摺假丝酵母(Candida rugosa)、黑曲霉(Aspergillus niger)、和米赫毛霉(Mucor meihei)以及微生物、哺乳动物、和植物源的其它脂酶。更优选，该酶是司徒茨氏假单胞菌脂酶或产碱杆菌脂酶。
乙酰化和醇解中的有效溶剂包括，但不限于，C2-C8直链、支链、或环状的醚，优选C2-C6醚，C2-C8酮，优选C2-C4酮，氯化的C1-C4烃，和三(C1-C6烷基)甲硅烷基，其中甲基叔丁醚(MTBE)、二异丙醚、甲基乙基酮、二氯甲烷、四氯甲烷、丙酮、甲基异丁酮(MIBK)、和THF是更优选的，且MTBE和甲基乙基酮是最优选的。
无论什么选择性转化，然后通过本领域技术人员已知的适宜方法，此处仅提及其中的两种，即例如过滤或离心分离该酶，并浓缩滤液。
由于醇形式与酯形式之间新的、更大的极性差异，例如，在包含(R)-I和(S)-I的混合物中的(R)-I中间体选择性乙酰化成(R)-III中间体的情况下，选择性酯化的差向异构体或选择性经过醇解的差向异构体现在具有良好的拆分洗脱时间，由此可完全分离该混合物，然而，通过单程柱色谱制备。
在又一实施方案中，本发明涉及一种用于比马前列素制备的方法，包括：
a.按照本发明所述，(R)-I，(1S，5R，6R，7R)-6-[(3R)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮向(R)-III，(1S，5R，6R，7R)-6-[(3R)-3-乙酰氧基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮选择性转化；
b.回收(S)-I；并
c.(S)-I转化成比马前列素。
在又一实施方案中，本发明涉及一种用于比马前列素制备的方法，包括：
a.按照本发明所述，(R)-III，(1S，5R，6R，7R)-6-[(3S)-3-乙酰氧基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮向(R)-I，(1S，5R，6R，7R)-6-[(3R)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮选择性转化；
b.回收(S)-III；
c.(S)-III转化成(S)-I；并
d.(S)-I转化成比马前列素。
(S)-I可通过本领域已知的任何方式被转化成比马前列素，如Corey，E.J.，J.A.C.S.，915675(1969)中所公开的。所分离的(S)-III(酯)可通过本领域技术人员熟知的方法而被转化成所需的(S)-I(醇)。
本发明的方法可应用于还原的(R)-I和还原的(S)-I中间体混合物对本领域技术人员而言是显而易见的。
Figure S2006800151293D00091
还原的(S)-I                       还原的(R)-I
从而通过还原的(R)-I乙酰化成(R)-III而选择性回收还原的(S)-I，其可用于其它前列腺素制备的方法中。
实施例
下列非-限制性实施例仅仅是本发明优选实施方案的举例说明，且不被解释为限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。实施例1-使用司徒茨氏假单胞菌脂酶将(S)-I和(R)-I选择性乙酰化
(S)-I和(R)-I差向异构体的选择性乙酰化是通过将含有等摩尔量(S)-I和(R)-I，化合物I的C3差向异构体的10mg(0.025mmol)混合物引入到含有0.3ml(3.2mmol)乙酸乙烯酯、6ml MTBE、和100mg司徒茨氏假单胞菌脂酶(TL，Meito Sangyo，Japan)的小瓶中。将所得的混合物在室温下搅拌46小时。对搅拌混合物的分析显示，反应之后，该混合物含有48摩尔百分比的(R)-III，2摩尔百分比未反应的(R)-I，和50摩尔百分比未反应的(S)-I。虽然(R)-I差向异构体的乙酰化以96百分比的产率进行，但在反应条件下，最初反应混合物中的(S)-I差向异构体均未被乙酰化，证实了脂酶的选择性。使用硅胶，通过色谱方法分离未反应醇中的乙酰化产物。使用装备有硅胶柱(Phenomenex Kromasil 5 sil 100A 250mm×4.6mm×5μm)的Hewlett Packard 1090 Series II液相色谱仪分析该混合物，其中使用己烷和THF作为洗脱剂。用于分离的梯度为：
时间(min)  己烷(％)  THF(％)
0  70  30
6  70  30
7  60  40
26.5  60  40
27  70  30
31  70  30
在那些洗脱条件下，(S)-I和(R)-I差向异构体分别在20.6分钟和26.7分钟被洗脱下来，(S)-III和(R)-III差向异构体分别在10.9分钟和11.16分钟被洗脱下来。化合物I和II的色谱图在图1中示出。
实施例2-非-选择性反应的比较实施例
作为比较，非-选择性反应是使用固定化形式的不同酶，通过将含有35摩尔百分比(S)-I和65摩尔百分比(R)-I的化合物I差向异构体的10mg(0.025mmol)浓缩混合物引入到含有0.03ml(0.32mmol)乙酸乙烯酯、3ml MTBE、和4.6mg CLEC-PC(源于洋葱假单胞菌的交联脂酶，Altus，USA)的小瓶中而进行的。室温搅拌所得混合物48小时。混合物的HPLC分析显示，反应之后，该混合物含有8摩尔百分比的(S)-III，6摩尔百分比未反应的(R)-III，59摩尔百分比的(R)-I，和27摩尔百分比的(S)-I。(S)-I差向异构体的乙酰化产率约23％，(R)-I差向异构体的乙酰化产率约9％。
实施例3-使用产碱杆菌脂酶将(S)-I和(R)-I差向异构体选择性乙酰化
使用来源于产碱杆菌脂酶的酶也可发现选择性。该反应通过引入含有35摩尔百分比(S)-I和65摩尔百分比(R)-I的化合物I差向异构体的10mg(0.025mmol)浓缩混合物，0.03ml(0.32mmol)乙酸乙烯酯、3mlMTBE、和34mg脂酶PL(产碱杆菌，Meito Sangyo，Japan)而进行。室温搅拌所得混合物48小时。反应之后，混合物的HPLC分析表明该混合物含有6摩尔百分比(R)-III，59摩尔百分比的(R)-I，和35摩尔百分比未反应的(S)-I。(R)-I乙酰化的产率约9％。然而，在实施例1中，没有(S)-I反应，证实酶的选择性。
实施例4-(S)-I和(R)-I差向异构体的选择性乙酰化
50℃下，使用高浓度的(S)-I和(R)-I差向异构体，用乙酸乙烯酯作为溶剂，将(S)-I和(R)-I差向异构体混合物的188mg(0.465mmol)等摩尔混合物引入到含有188mg(2.2mol)乙酸乙烯酯和63mg司徒茨氏假单胞菌脂酶(TL，Meito Sangyo，Japan)也发现具有选择性。50℃搅拌所得混合物24小时，发现反应之后，含有10.3摩尔百分比(R)-III，39.7摩尔百分比未反应的(R)-I，和50摩尔百分比未反应的(S)-I。(R)-I乙酰化的产率约21％。然而，在该反应条件下，没有(S)-I差向异构体被乙酰化。
实施例5-(S)-I和(R)-I差向异构体的选择性乙酰化
使用乙酸乙酯作为乙酰化剂的(R)-I的选择性乙酰化是通过将含有35摩尔百分比(S)-I和65摩尔百分比(R)-I的10.5mg(0.026mmol)浓缩差向异构体混合物引入到含有0.03ml(0.32mol)乙酸乙酯、4ml MTBE、和20mg司徒茨氏假单胞菌脂酶(TL，Meito Sangyo，Japan)的小瓶中进行的。室温搅拌所得混合物24小时，HPLC分析之后，发现含有4摩尔百分比(R)-III，61摩尔百分比未反应的(R)-I，和35摩尔百分比未反应的(S)-I。(R)-I乙酰化的产率约6％。然而，在该反应条件下，没有(S)-I差向异构体被乙酰化。
实施例6-(S)-I和(R)-I差向异构体的选择性乙酰化
使用不同溶剂的效果是通过将含有35摩尔百分比(S)-I和65摩尔百分比(R)-I的10.5mg(0.026mmol)浓缩差向异构体混合物引入到含有0.03ml(0.32mol)乙酸乙酯、3ml甲基乙基酮、和100mg司徒茨氏假单胞菌脂酶(TL，Meito Sangyo，Japan)的小瓶中，并室温搅拌所得混合物52小时而进行的。所得混合物的HPLC分析显示该混合物含有16.8摩尔百分比(R)-III，48.2摩尔百分比未反应的(R)-I，和35摩尔百分比未反应的(S)-I。(R)-I乙酰化的产率约26％。然而，在该反应条件下，没有(S)-I差向异构体被乙酰化。
实施例7-(S)-III和(R)-III差向异构体的选择性醇解
(R)-III和(S)-III醇解的选择性是通过将(R)-III和(S)-III的17.7mg(0.039mmol)等摩尔混合物、50μl乙醇、3.5ml MTBE、和150mg司徒茨氏假单胞菌脂酶(TL，Meito Sangyo，Japan)引入到小瓶中，并室温搅拌124小时而进行的。通过这种过程所产生的混合物的HPLC分析之表明该混合物含有4摩尔百分比(R)-I，46摩尔百分比未反应的(R)-III，和50摩尔百分比未反应的(S)-III。(R)-III醇解的产率约8％。然而，在该反应条件下，没有(S)-III差向异构体反应。
此处公开的发明将完成上述目标，本领域技术人员可认识到许多改变和实施方案。因此，权利要求覆盖了所有这种改变和实施方案，其落在本发明的实质内容和范围之内。

Claims (33)

1.一种用于混合物中(R)-差向异构体底物的选择性转化的方法，包括：
(a)(S)-I，(1S，5R，6R，7R)-6-[(3S)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮和(R)-I，(1S，5R，6R，7R)-6-[(3R)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮，或
(b)(S)-III，(1S，5R，6R，7R)-6-[(3S)-3-乙酰氧基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮和(R)-III，(1S，5R，6R，7R)-6-[(3S)-3-乙酰氧基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮，
其中，就(a)而言，该混合物与乙酰化剂在有酶存在的条件下结合形成乙酰化反应混合物，其中(R)-I底物被选择性转化成(R)-III，且，就(b)而言，该混合物与C1-6醇在有酶存在的条件下结合形成醇解反应混合物，其中(R)-III底物被选择性转化成(R)-I。
2.权利要求1的方法，其中该反应混合物进一步包含溶剂。
3.权利要求2的方法，其中该溶剂是C2-C8直链、支链、或环状的醚，C2-C8酮，氯化的C1-C4烃，和三(C1-C6烷基)甲硅烷基。
4.权利要求3的方法，其中该溶剂选自甲基叔丁醚(MTBE)、二异丙醚、甲基乙基酮、二氯甲烷、四氯甲烷、丙酮、甲基异丁酮(MIBK)、和THF。
5.权利要求4的方法，其中该溶剂是MTBE或甲基乙基酮。
6.权利要求2-5任何一项的方法，其中该底物以约0.1-约20重量/体积百分比的量存在于溶剂中。
7.权利要求6的方法，其中该底物以约0.1-约3重量/体积百分比存在于溶剂中。
8.前述任何一项权利要求的方法，其中(S)-I和(R)-I或(R)-III和(S)-III为任意比例，直到溶解度极限。
9.前述权利要求任何一项的方法，其中该酶是固定化的或粗的。
10.前述权利要求任何一项的方法，其中该酶是脂酶。
11.权利要求10的方法，其中该脂酶选自微生物、哺乳动物、和植物脂酶。
12.权利要求11的方法，其中该脂酶分离自南极假丝酵母(Candidaantarctica)、假单胞菌某种(Pseudomonas sp.)、洋葱假单胞菌(Pseudomonas cepacia)、产碱杆菌某种(Alcaligenes sp.)、司徒茨氏假单胞菌(Pseudomonas stutzeri)、南极假丝酵母(Candida antarctica)、皱摺假丝酵母(Candida rugosa)、黑曲霉(Aspergillus niger)、和米赫毛霉(Mucor meihei)中的至少一种。
13.权利要求12的方法，其中该脂酶是分离自洋葱假单胞菌脂酶、司徒茨氏假单胞菌的脂酶或分离自产碱杆菌的脂酶。
14.前述权利要求任何一项的方法，其中将乙酰化或醇解反应混合物搅拌约10-约250小时。
15.权利要求14的方法，其中将乙酰化反应混合物搅拌约24-约60小时。
16.权利要求15的方法，其中将乙酰化反应混合物搅拌约24-约52小时。
17.权利要求14的方法，其中将醇解反应混合物搅拌约24-约250小时。
18.权利要求17的方法，其中将醇解反应混合物搅拌约90-约160小时。
19.前述权利要求任何一项的方法，其中在约10℃-约70℃的温度下搅拌该乙酰化或醇解反应混合物。
20.权利要求19的方法，其中在约25℃-约55℃的温度下搅拌该乙酰化或醇解反应混合物。
21.前述权利要求任何一项的方法，其中该乙酰化剂是C2-C6烷基乙酸酯、C2-C6链烯基乙酸酯或C5-C8苯甲酰基乙酸酯。
22.权利要求21的方法，其中该乙酰化剂选自乙酸乙烯酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丁酸乙烯酯和丙酸乙烯酯。
23.前述权利要求任何一项的方法，其中C1-6醇是C2-5醇。
24.权利要求23的方法，其中C1-6醇是乙醇或丁醇。
25.前述权利要求任何一项的方法，其中乙酰化剂或C1-6醇和底物以至少约1∶1的乙酰化剂或醇与底物的摩尔比存在。
26.权利要求25的方法，其中乙酰化剂或C1-6醇和底物以约2∶1-约3∶1的乙酰化剂或醇与底物的摩尔比存在。
27.前述权利要求任何一项的方法，其中(a)中的混合物进一步包含还原的(R)-I，其中(R)-I和还原的(R)-I被选择性乙酰化。
28.权利要求27的方法，其中分离是色谱分离。
29.权利要求1-26任何一项的方法，其中(R)-差向异构体为还原形式。
30.权利要求1-26任何一项的方法，其中(S)-I或(S)-III为还原形式。
31.一种比马前列素的制备方法，包括：
a.按照前述权利要求任何一项所述，(R)-I，(1S，5R，6R，7R)-6-[(3R)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮向(R)-III，(1S，5R，6R，7R)-6-[(3R)-3-乙酰氧基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮选择性转化；
b.回收(S)-I；并
c.(S)-I转化成比马前列素。
32.一种比马前列素制备的方法，包括：
a.按照前述权利要求任何一项所述，(R)-III，(1S，5R，6R，7R)-6-[(3S)-3-乙酰氧基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮向(R)-I，(1S，5R，6R，7R)-6-[(3R)-3-羟基-5-苯基-1-戊烯基]-7-[(4-苯甲酰)氧基]-2-氧杂二环[3，3，0]辛-3-酮选择性转化；
b.回收(S)-III；
c.(S)-III转化成(S)-I；并
d.(S)-I转化成比马前列素。
33.任一前述权利要求的方法在制备比马前列素中的用途。
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