CN101190916B - 一种抗癌化合物、其制备方法、用途及含有该化合物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类具有抗癌活性的化合物及其该化合物的用途。具体而言本发明解决了目前替莫唑胺存在的缺陷，能明显地延长脑癌患者的生命；增强患者对于替莫唑胺的治疗的反应。本发明基于替莫唑胺本身的抗肿瘤作用，结合NO诱导肿瘤细胞凋亡的作用，应用药物设计的基本理论，设计合成结构类型新颖、具有释放NO活性的NO供体型替莫唑胺硝酸酯类衍生物，即3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-羧酸硝基酯类的合成及其抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种抗癌活性成分化合物及该化合物的用途。
背景技术
替莫唑胺(TM)由Schering-plough公司研制开发，1999年8月11日经FDA批准在美国上市，同时在多国上市，是治疗脑胶质瘤和恶性黑色素瘤的抗癌新药。这种口服细胞毒性烷化剂由于其毒性小、耐受性好而在胶质细胞瘤治疗中迈出重要的一步。其口服后可被完全吸收，生物利用度高，组织分布好，可透过血脑屏障。在中枢系统达到有效的药物浓度，在治疗脑胶质瘤上效果显著。临床研究发现，50％左右的细胞瘤患者经过给药后，CT扫描有明显好转；TM对恶性黑色素瘤、手术及放疗复发的星形细胞瘤、草样肉芽肿也有效。II期临床证实TM对转移性黑色素瘤有较强的作用，与临床应用的其他药物疗效相似(参见：张海霞，张春霞.口服抗肿瘤新药——替莫唑胺[J].国外医学肿瘤学分册，1999，26(5)：292-293).
临床前研究表明，替莫唑胺脂溶性较好，可透过血脑屏障，对脑胶质瘤具较好的疗效，但半衰期仅1.7～1.9h，在临床治疗上，替莫唑胺口服剂量大，且有骨髓抑制、恶心、呕吐等不良反应，并且发现替莫唑胺并没有明显地延长脑癌患者的生命，平均存活时间依然不足一年，甚至有一半左右的患者对于替莫唑胺的治疗没有反应(参见：曾宪起，杨树源.单独应用替莫唑胺对手术后脑原发性恶性脑胶质瘤患者进行化疗的临床观察[J].现代神经疾病杂志，2003，3(5)：270-273)，这些缺点限制了替莫唑胺应用。因此科学家希望有其他治疗方法联合治疗或对其结构进行修饰改善替莫唑胺的疗效，从而达到延长患者生命、提高疗效的作用。NO是体内重要的信使物质和效应分子，参与了多种生理和病理反应，具有广泛的生理功能。NO供体药物在体内通过释放高浓度的NO，产生细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤细胞的扩散和转移起到抗肿瘤的作用。20世纪90年代初，Nathan等研究发现NO在免疫系统中发挥着重要的作用(C.F.Nathan，J.B.Hibbs，et al.Role of nitric oxide synthesis inmacrophage antimicrobial activity[J].Curr Opin Immunol.1991，3(1)：65-70.).NO在免疫细胞、内皮细胞以及其它释放NO的细胞中表现出多方面的抗肿瘤作用。由于NO是气体物质，在体内半衰期比较短，在水溶液中不稳定，不方便利用等特点，目前尚未见过任何报道见NO或其供体与替莫唑胺偶联的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗癌活性成分化合物，具体涉及3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-羧酸硝基酯类化合物。
本发明的另一目的在于提供一种利用该抗癌活性成分化合物制成的药物组合物。
本发明的另一目的在于提供该抗癌活性成分化合物及含有该活性成分化合物的药物组合物在制备治疗细胞凋亡或诱导肿瘤细胞凋亡药物中的应用。
本发明抗癌活性成分化合物，通式如(I)所示：
其中，R代表直链烷烃基。
优选的通式(I)中R代表-(CH2)n-，n＝2～18。
进一步优选的本发明抗癌活性成分化合物，该化合物为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-羧酸硝基酯类化合物。
本发明中可以用包含治疗有效量的通式(I)的抗癌活性成分化合物和药剂学上可接受的载体制成组合物。
本发明中可以用包含治疗有效量的3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-羧酸硝基酯类化合物和药剂学上可接受的载体制成组合物。
本发明还提供了一种含有本发明抗癌活性成分化合物的药物组合物，其中所述的抗癌活性成分化合物占重重量的0.2％～99.6％。
优选的含有本发明抗癌活性成分化合物的药物组合物，其中所述的抗癌活性成分化合物占重重量的2％～50％。
最佳的本发明抗癌活性成分化合物的药物组合物，其中所述的抗癌活性成分化合物占重重量的4％～33％。
NO是体内重要的信使物质和效应分子，由于NO是气体物质，在体内半衰期比较短，在水溶液中不稳定，不方便利用等特点。作为NO的供体化合物，其性能比较稳定性，目前已发现具有抗肿瘤活性的NO的供体至少有5种，包括有机硝酸酯类、金属-NO复合物、斯得酮亚胺类、N-羟基胍类和异羟肟酸类。本发明通过利用NO对替莫唑胺的结构进行修饰，使其达到更好的疗效，并克服NO不方便利用的缺点。
为解决上述问题本发明提供如下技术方案。
通式I化合物
其中，I1～17中R代表-(CH2)n-，对应关系如表1所示
表1 I1～17与R的对应关系
| I | I1 | I2 | I3 | I4 | I5-17 |
| R | (CH2)2 | (CH2)4 | (CH2)5 | (CH2)3 | (CH2)6-18 |
通式I化合物的制备方法：
I类化合物的制备采用首先合成中间体化合物a和b，a与相应的二溴烷烃反应生成酯Ia1～3类化合物(制备I1～3的中间体)；或者b与相应的溴醇化合物生成酯Ib(制备I4的中间体)，然后Ia或Ib再与硝酸银反应，从而得到目标产物。
具体反应步骤为：
本发明涉及替莫唑胺硝酸酯及其药物用途，具体为硝基酯一氧化氮供体通过酯键或酰胺键与具有治疗脑胶质瘤的替莫唑胺偶联化合物的合成，及该化合物在抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了所述的抗癌活性成分化合物在制备治疗细胞凋亡或诱导肿瘤细胞凋亡药物中的应用。
本发明还提供了所述的抗癌活性成分化合物在制备治疗抗直肠癌药物中的应用。
本发明还提供了所述的抗癌活性成分化合物在制备治疗抗白血病药物中的应用。
本发明解决了目前替莫唑胺存在的缺陷，能明显地延长脑癌患者的生命；增强患者对于替莫唑胺的治疗的反应。本发明基于替莫唑胺本身的抗肿瘤作用，结合NO诱导肿瘤细胞凋亡的作用，应用药物设计的基本理论，设计合成结构类型新颖、具有释放NO活性的NO供体型替莫唑胺硝酸酯类衍生物，即3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-羧酸硝基酯类的合成及其抗肿瘤活性。本发明将替莫唑胺与NO供体化合物偶联制成前体药物，期望能够延长半衰期，增大病灶部位的药物浓度，持续缓慢释放药物，减轻药物的全身不良反应
本发明通过下述试验例，说明本发明化合物及其医药用途。
抗癌活性试验
实验材料：癌细胞株及培养基：DU145(colon)，HCT-15(colon)，Lncap(prostate)，PC-3(prostate)，HL-60(promyelocytic leukemia)，SKMG-4(glioma)用RPMI1640培养液(Gibco-BRL，Grand Island，NY，USA)配成悬液，加入10％经加热灭活的胎牛血清(FCS，Gibco)，100IU/ml青霉素100IU/ml链霉素；T47D(breast)，MDA-MB231(breast)(ATCC)，同样用RPMI1640培养液配成悬液，加入10％经加热灭活的胎牛血清，100IU/ml青霉素及100μg/ml链霉素，另加5μg/ml胰岛素。癌细胞株均购买于美国组织培养中心(ATCC，Rocksville，Maryland，USA).
药物：按照实施例1～4制得的化合物I1-I4(目标化合物)。
替莫唑胺：江苏天士力帝益药业有限公司批号：060315
试剂：MTT(3-[4，5-dimethylthiazol-2-yl]-2，5-diphenyltetrazolium bromide；Sigma)
仪器：96孔平板(Becton Dickinson Labware，NJ，USA)，自动化分光光度平板读数计(Dynatech MR5000)。
实验方法：向96孔平板的每孔内加入0.1mL含有1000个细胞的由RPMI1640培养液配成的悬浮液，然后于37℃，CO2(5％)培养箱中培养24小时，加入含有受试化合物的培养基，于37℃，CO2(5％)，空气，100％湿度培养4天，每孔加入50μl MTT溶液(2mg/ml)，37℃下培养4小时，吸出上清液，每孔加入150μl DMSO，振摇15分钟，平板通过自动化分光光度平板读数计，于540nm波长处测量每个孔的光密度(OD)。以孔中细胞未加受试化合物测得的光密度作为对照品，以下式分别计算每个化合物的细胞存活率，细胞生存能力与药物浓度作曲线，细胞存活率为50％即为IC50值。(其中加药细胞孔OD值是孔中加入细胞、药物时测得的OD值，空白药物孔OD值是孔中加入药物，未加细胞时测得的OD值，对照细胞OD值是孔中加入细胞，未加药物时测得的OD值)。
实验结果：
采用MTT法，测定了4个目标化合物和对照物替莫唑胺于25μg/mL时体外对7种人体瘤细胞株DU145(colon)，HCT-15(colon)，Lncap(prostate)，PC-3(prostate)，HL-60(promyelocyticleukemia)，SKMG-4(glioma)的生长抑制作用，结果见表2。
表2各癌细胞链在替莫唑胺及其衍生物的25μg/mL浓度下的细胞存活率(％)
| Compound | DU145 | HCT-15 | Lncap | PC-3 | HL-60 | SKMG-4 |
| TM | 73.69 | 79.86 | 72.73 | 80.77 | 74.35 | 50.84 |
| I1 | 69.23 | 72.35 | 63.58 | 75.63 | 72.36 | 43.26 |
| I2 | 72.36 | 77.58 | 76.59 | 81.24 | 78.34 | 45.52 |
| I3 | 60.25 | 54.21 | 64.32 | 70.15 | 72.55 | 35.41 |
| I4 | 70.65 | 80.23 | 88.65 | 79.25 | 71.55 | 49.58 |
结论：
采用MTT法，测定了4个目标化合物于25μg/mL时体外对6种人体瘤细胞株的生长抑制作用，其中包括两种直肠癌细胞株(DU-145HCT-15，)，两种前列腺癌细胞株(Lncap，PC-3)，早幼粒白血病细胞株(HL-60)，神经胶质瘤细胞株(SKMG-4)，并与替莫唑胺(TM)作了对比。
从抗癌活性试验结果可以看出，在同样的条件下，所有的I类化合物对神经胶质瘤细胞株SKMG-4的生长抑制作用均优于替莫唑胺，I3对直肠癌细胞株DU-145与HCT-15的抑制作用明显优于其他化合物，说明此化合物具有抗直肠癌活性，从数据还可以看出此类化合物具有一定的抗白血病活性。
具体实施方式
以下为本发明化合物的实施例。
实施例1 I1化合物的制备
1)3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-羧酸溴乙酯(Ia1)
将3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-甲酸1.95g(10mmol)溶于15ml丙酮中，搅拌下加入1，2-二溴乙烷和三乙胺(3ml)，室温反应3小时，滤除不溶物，滤液浓缩，柱层析[乙酸乙酯∶石油醚＝1∶6(V∶V)]，得白色固体1.74g，收率57.6％，mp：102.7～104.5℃；同法，可由3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-甲酸与1，4-二溴丁烷，1，5-二溴戊烷可制得另外两种中间体化合物Ia2和Ia3。
2)3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-羧酸硝基乙酯(I1)
Ia10.5g(1.66mmol)溶于四氢呋喃溶剂中，加入硝酸银0.56g(3.32mmol)，于80℃加热搅拌避光回流3小时，抽滤后滤液浓缩，得到黄色固体，柱层析[二氯甲烷∶甲醇＝9∶1(V∶V)]得纯品0.35g，收率74.2％，mp：115.3～116.9℃
ESI-Ms：306.8[M+Na]+
IR(KBr，v(cm-1))：3103(O-H)；2968(C-H)；1739(C＝O)；1632(C＝N)；1562(C＝N)；1251，1059(C-O)；1003(C-N)；786(N-O)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：4.08(s，3H，CH3)，4.75(t，2H，OCH2)，4.87(t，2H，CH2O)，8.48(s，H，CH)
Elemental Analysis C8H8O6N6 Found：(％)N 29.65 C 33.85 H 2.84
Calcd：(％)N 29.58 C 33.80 H 2.82
实施例2 I2化合物的制备
1)3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-羧酸溴丁酯(Ia2)
参照Ia1的制备方法，由3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-甲酸和1，4-二溴丁烷反应制备，收率43.6％，
mp：73.5～75.6℃
2)3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-羧酸硝基丁酯(I2)
参照I1的制备方法，由Ia2和硝酸银反应制得，收率55.8％，mp：82.8～84.5℃
ESI-Ms：334.8[M+Na]+
IR(KBr，v(cm-1))：3100(O-H)；2959(C-H)；1734(C＝O)；1606(C＝N)；1456(N＝O)；1252，1052(C-O)；1006(C-N)；787(N-O)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.97(m，4H，CH2)，4.07(s，3H，CH3)，4.52(t，2H，OCH2)，4.56(t，2H，CH2O)，8.47(s，H，CH)
Elemental Analysis C10H12O6N6 Found：(％)N 26.98 C 38.60 H 3.91
Calcd：(％)N 26.92 C 38.46 H 3.85
实施例3 I3化合物的制备
1)3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-羧酸溴戊酯(Ia3)
参照la1的制备方法，由3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-甲酸和1，5-溴戊烷反应制备，收率56.7％，
mp：80.5～82.7℃
2)3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-羧酸硝基戊酯(I3)
参照I1的制备方法，由Ia3和硝酸银反应制得，收率47.6％，mp：74.6～76.8℃
ESI-Ms：348.8[M+Na]+
IR(KBr，v(cm-1))：3090(O-H)；2953(C-H)；1752(C＝O)；1636(C＝N)；1459(N＝O)；1257，1054(C-O)；955(C-N)；789(N-O)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.67(m，2H，CH2)，1.80(m，2H，CH2)，1.92(m，2H，CH2)，4.06(s，3H，CH3)，4.46(t，2H，OCH2)，4.52(t，2H，CH2O)，8.47(s，H，CH)
Elemental Analysis C11H14O6N6 Found：(％)N 25.55 C 40.67 H 4.18
Calcd：(％)N 25.77 C 40.49 H 4.29
实施例4 I4化合物的制备
1)3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-甲酸溴丙酯(Ib)
将3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-甲酰氯0.5g(2.56mmol)溶于20ml四氢呋喃中，搅拌下滴加0.35g(2.56mmol)3-溴丙醇，待混合均匀后加入2ml三乙胺，逐渐有白色沉淀产生，反应3hr后，过滤，滤液浓缩，乙酸乙酯-石油醚重结晶得到浅黄色固体0.68g，收率85.0％，mp：86.3～88.9℃
2)3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-羧酸硝基丙酯(I4)
Ib0.52g(1.66mmol)溶于四氢呋喃溶剂中，加入硝酸银0.56g(3.32mmol)，于80℃加热搅拌避光回流2小时，抽滤后滤液浓缩，得到黄色固体，柱层析[二氯甲烷∶甲醇＝9∶1(V∶V)]得纯品0.35g，收率64.8％，mp：65.2～66.2℃
ESI-Ms：320.7[M+Na]+
IR(KBr，v(cm-1))：3150(O-H)；2968(C-H)；1730(C＝O)；1627(C＝N)；1460(N＝O)；1249，1052(C-O)；943(C-N)；782(N-O)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：：2.88(m，2H，CH2)，4.07(s，3H，CH3)，4.58(t，2H，OCH2)，4.71(t，2H，CH2O)，8.48(s，H，CH)
Elemental Analysis C9H10O6N6 Found：(％)N 28.21 C 35.97 H 3.12
Calcd：(％)N 28.19 C 36.24 H 3.36
实施例5
1)3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-甲酸溴庚酯(Ia5)
参照Ia1的制备方法，由3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-甲酸和1，5-二溴庚烷反应制备，收率67.8％
2)3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-羧酸硝基庚酯(I5)
参照I1的制备方法，由Ia5和硝酸银反应制得，收率51.9％，mp：82.3～83.8℃
ESI-Ms：376.7[M+Na]+
IR(KBr，v(cm-1))：3080(O-H)；2948(C-H)；1758(C＝O)；1641(C＝N)；1460(N＝O)；1259，1055(C-O)；953(C-N)；788(N-O)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.68(m，2H，CH2)，1.79(m，2H，CH2)，1.90(m，6H，3xCH2)，4.04(s，3H，CH3)，4.47(t，2H，OCH2)，4.50(t，2H，CH2O)，8.44(s，H，CH)
Elemental Analysis C13H18O6N6 Found：(％)N 23.51 C 43.81 H 5.29
Calcd：(％)N 23.73 C 44.07 H 5.08
实施例6
1)3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-甲酸溴十三酯(Ia6)
参照Ia1的制备方法，由3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-甲酸和1，13-二溴十三烷反应制备，收率52.3％
2)3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-羧酸硝基十三酯(I6)
参照I1的制备方法，由Ia6和硝酸银反应制得，收率45.7％，mp：96.9～98.3℃
ESI-Ms：460.9[M+Na]+
IR(KBr，v(cm-1))：3077(O-H)；2940(C-H)；1760(C＝O)；1661(C＝N)；1464(N＝O)；1260，1057(C-O)；955(C-N)；789(N-O)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.67(m，2H，CH2)，1.78(m，2H，CH2)，1.89(m，18H，9xCH2)，4.03(s，3H，CH3)，4.46(t，2H，OCH2)，4.51(t，2H，CH2O)，8.45(s，H，CH)
Elemental Analysis C19H30O6N6 Found：(％)N 18.93 C 51.87 H 5.29
Calcd：(％)N 19.18 C 52.05 H 5.13
实施例7
1)，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-甲酸溴十八酯(Ia7)
参照Ia1的制备方法，由3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-甲酸和1，18-二溴十八烷反应制备，收率52.3％
2)3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-羧酸硝基十八酯(I7)
参照I1的制备方法，由Ia7和硝酸银反应制得，收率45.7％，mp：96.9～98.3℃
ESI-Ms：530.8[M+Na]+
IR(KBr，v(cm-1))：3076(O-H)；2938(C-H)；1761(C＝O)；1664(C＝N)；1465(N＝O)；1261，1058(C-O)；957(C-N)；790(N-O)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.66(m，2H，CH2)，1.76(m，2H，CH2)，1.88(m，28H，14xCH2)，4.02(s，3H，CH3)，4.47(t，2H，OCH2)，4.53(t，2H，CH2O)，8.46(s，H，CH)
Elemental Analysis C24H40O6N6 Found：(％)N 16.27 C 56.78 H 7.69
Calcd：(％)N 16.54 C 56.69 H 7.87
Claims (10)
1.一种抗癌活性成分化合物，如通式(I)所示：
其中，R代表直链烷烃基。
2.如权利要求1所述的抗癌活性成分化合物，其特征在于，R代表-(CH2)n-，n＝2～18。
3.如权利要求1或2所述抗癌活性成分化合物的制备方法，其中通式I化合物中R代表-(CH2)n-，n＝1～3，其特征在于，包括以下步骤：以替莫唑胺为原料药，通过中间体化合物a和Ia制得通式I化合物，所述中间体化合物a的结构为：
所述中间体化合物Ia的结构为：
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，以替莫唑胺为原料药，合成中间体化合物a，a与相应的二溴烷烃反应生成酯类化合物Ia，Ia与硝酸银反应得到通式I化合物。
5.权利要求1或2所述抗癌活性成分化合物的制备方法，其中通式I化合物中R代表-(CH2)n-，n≥4，其特征在于，包括以下步骤：以替莫唑胺为原料药，通过中间体化合物b和Ib制得到通式I化合物，所述化合物b的结构为：
所述化合物Ib的结构为：
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以替莫唑胺为原料药，合成中间体化合物a，进一步合成中间体化合物b，b与相应的溴醇化合物生成酯类化合物Ib，Ib与硝酸银反应得到通式I化合物。
7.包含权利要求1或2的组合物，其特征在于，其中所述的抗癌活性成分化合物占组合物总重量的0.2％～99.6％。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述的抗癌活性成分化合物占组合物总重量的2％～50％。
9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述的抗癌活性成分化合物占组合物总重量的4％～33％。
10.权利要求1所述的抗癌活性成分化合物在制备治疗细胞凋亡或诱导肿瘤细胞凋亡药物中的应用。
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