CN101190206A - 减少了对消化管的刺激性的口服固形组合物 - Google Patents

Abstract

提供通简单的制造方法可制备的，防止了具有消化管刺激性的药物引起的对消化管的刺激的固形组合物。它是含有消化管刺激性药物和水膨润性高分子，用水或含水醇进行湿式制粒而得的口服固形组合物。

Description

减少了对消化管的刺激性的口服固形组合物

技术领域

本发明涉及减少了对消化管具有刺激性的药物的刺激性的口服固形组合物。

背景技术

不仅非甾体抗炎药、抗生素、氯化钾等医用药品，而且精神神经用药、消化器官用药、循环器官·血液用药、呼吸器官用药、泌尿生殖器管和肛门用药、滋身健体保健药、女性用药、过敏用药、戒烟辅助剂、汉方·生药制剂等一般用药品也多少对消化管有刺激性。由于该刺激性，一旦服用药品，则大多出现胃部不适、恶心·呕吐、食欲不振等消化器官症状的副作用。另外，非甾体抗炎药等对消化管的刺激性特别强的药物有时还出现胃粘膜的出血或形成溃疡等严重的消化器官症状的副作用。因此，难以继续服用药品，有时不能进行对疾患的治疗。

为了减少药品对消化管的刺激性，采用了在饭后服用等对策，但往往仅这样还不理想，提出了在同一制剂中一起混合碳酸镁(专利文献1)、氢氧化镁(专利文献2)、氨基乙酸(专利文献3)等抗酸药，或一起混入H₂受体阻断药(专利文献4)或质子泵抑制剂(专利文献5)，或混入替喹溴铵、丁溴东莨菪碱等消化管运动亢进作用的抑制剂(专利文献6)，或者混合柴胡桂枝汤提取物(专利文献7)的提案。另外，作为减少对消化管的刺激性的制剂工艺，进行了通过实施肠溶性包衣(专利文献8、9)来防止对胃的刺激性。

【专利文献1】日本专利特开昭63-198620号公报

【专利文献2】日本专利特开2002-255802号公报

【专利文献3】日本专利特开2004-123712号公报

【专利文献4】日本专利特开平5-246853号公报

【专利文献5】日本专利特开2005-145894号公报

【专利文献6】日本专利特开2004-2454号公报

【专利文献7】日本专利特开平8-208465号公报

【专利文献8】日本专利特开平6-293635号公报

【专利文献9】日本专利特开平8-109126号公报

发明内容

但是，与抗酸药等其他药物成分一起配合的方法具有出现配合变化、有时效果不理想、成本高、制剂本身变大难以服用等缺点，而且不具有可以用于各种药物的通用性。另外，肠溶性制剂虽然可以减少对胃的刺激性，但是不仅肠溶性的包衣材料本身价格高，而且还存在包衣制造工序本身成本高等缺点，另外，药品从溶解被吸收到发挥效果的滞后时间长，不能形成服用后立刻表现效果的速释制剂。由此，对于大部分的一般通常的速释药品，难以为减少对胃的刺激性而实施肠溶性包衣形成肠溶性制剂。

因此，本发明的目的在于提供可以应用于各种药物的速释制剂，可以通过简单的制造方法便宜制造的减少了对消化管的刺激性的口服固形制剂。

本发明人针对防止对消化管具有刺激性的药物的消化管刺激的方法进行了各种研究，结果意外地发现如果口服将对消化管具有刺激性的药物和水膨润性高分子用水或含水醇进行湿式制粒而得的口服固形组合物，则可以抑制对口腔和咽头、食道、胃等上部消化管的的刺激性，于是完成了本发明。

即，本发明为口服固形组合物，其中，含有消化管刺激性药物以及水膨润性高分子，用水或含水醇进行湿式制粒而得。

本发明的口服固形组合物可以防止由具有消化管刺激性的药物引起的对消化管的刺激。

附图说明

【图1】为显示本发明品和比较品的溶出率的附图。

具体实施方式

以下，详细说明本发明。

本发明中使用的消化管刺激性药物是口服后出现胃痛、胃部不适、胃胀、腹痛、腹胀、恶心·呕吐、食欲不振等消化器官症状的副作用的药物。作为消化管刺激性药物，例如，一般用药品中的感冒药(内用)、解热镇痛药、镇静催眠药、防止困倦药以及含有大黄的小儿镇静药等被分类成精神神经用药的药物；驱虫药等被分类为消化器官用药的药物；强心药、动脉硬化用药以及贫血用药等被分类为循环器官·血液用药的药物；镇咳祛痰药等被分类为呼吸器官用药的药物；内用痔疮用药等被分类为泌尿生殖器官和肛门用药的药物；以维生素A为主药的制剂、以维生素D为主药的制剂、以维生素E为主药的制剂、以维生素B₁为主药的制剂、以维生素B₂为主药的制剂、以维生素B₆为主药的制剂、以维生素C为主药的制剂、以维生素AD为主药的制剂、以维生素B₂B₆为主药的制剂、以维生素EC为主药的制剂、以维生素B₁B₆B₁₂为主药的制剂、含维生素的保健药、以蛋白质·氨基酸为主药的制剂以及以生药为主药的制剂等被分类为滋身健体保健药的药物；妇科药等被分类为女性用药的药物；以抗组胺药为主药的制剂等被分类为过敏用药的药物、鼻炎用内服药等被分类为耳鼻科用药的药物、戒烟辅助剂等被分类为戒烟辅助剂的药物；茵陈蒿汤、温清饮、温胆汤、应钟散、乙字汤、葛根红花汤、葛根汤、葛根汤加川芎辛夷、加味温胆汤、加味逍遥散、桔梗汤、芎归胶艾汤、芎归调血饮、芎归调血饮第一加减、响声破笛丸、驱风解毒散、荊芥连翘汤、桂枝加芍药大黄汤、桂枝茯苓丸、桂枝茯苓丸料加意苡仁、荊防败毒散、甲字汤、五虎汤、牛车肾气丸、五物解毒散、五淋散、柴胡加龙骨牡蛎汤、柴胡桂枝乾姜汤、柴胡清肝汤、三黄泻心汤、三枣仁汤、三物黄桦汤(日文：三物黄か湯)、滋阴降火汤、滋阴至宝汤、七物降下汤、四物汤、炙甘草汤、鹧鸪菜汤、十全大补汤、润肠汤、小承气汤、小青龙汤、小青龙汤加石膏、小青龙汤合麻杏甘石汤、消风散、辛夷清风汤、秦几防风汤、神秘汤、清上防风汤、折冲饮、川芎茶调散、千金鸡鸣散、疏经活血散、大黄甘草汤、大黄牡丹皮汤、大柴胡汤、治头疮一方、调胃承气汤、钓藤散、猪苓汤合四物汤、通导散、桃核承气汤、当归饮子、当归散、当归芍药散、独活葛根汤、独活汤、女神散、人参养荣汤、排脓散、排脓汤、麦门冬汤、八味地黄丸、白虎加桂枝汤、白虎加人参汤、白虎汤、防已黄耆汤、防风通圣散、麻杏甘石汤、麻杏意甘汤、麻子仁丸、意苡仁汤、龙胆泻肝汤、六味丸等被分类为汉方·生药制剂的药物。这些药物由于已知服用后出现消化器官症状的副作用，因此是消化管刺激性药物，是优选应用本发明的药物。

医用药品中，已知为内用药的中枢神经系用药、末梢神经用药、感觉器官用药等被分类为神经系和感觉器官用药的药物，循环器官用药、呼吸器官用药、消化器官用药、激素剂、泌尿生殖器和肛门用药等被分类为各器官系用药品的药物，维生素剂、滋身健体药等被分类为代谢性药品的药物，细胞赋活用药、肿瘤用药、过敏用药等被分类为组织细胞功能用药品的药物、生药、汉方制剂等被分类为以生药和汉方为基础的药品的药物，抗生素制剂、化学治疗药、寄生虫用药等被分类为针对病原生物的药品的药物出现消化器官症状的副作用，因此这些类的药物是消化管刺激性药物，是优选应用本发明的药物。

其中，非甾体抗炎药由于通过前列腺素合成抑制作用这样的抗炎症作用的作用机理而影响消化道之外，直接对消化管粘膜的刺激作用也很强，因此，其消化管刺激性特别强，从大多数患者可得到本发明的效果的药物的观点出发，其是本发明优选的药物。该非甾体抗炎药的具体药物名称可例举如乙酰氨基酚、非那西丁、福纳密铝(flufenamate aluminum)、甲芬那酸、阿司匹林、乙水杨胺、水杨酰胺、水杨酸钠、异丙基安替比林、安乃近、米格来宁、阿西美辛、吲哚美辛、法呢吲哚美辛、马来酸丙谷他新、氨芬酸钠、二氯酚酸钠、阿克泰特、阿明洛芬、安吡昔康、布洛芬、依托度酸、盐酸喷他佐辛、奥沙普秦、酮洛芬、扎托洛芬、舒林酸、噻洛芬酸、替诺昔康、萘丁美酮、萘普生、吡罗昔康、布可隆、普拉洛芬、氟比洛芬、甲磺二甲替嗪、美洛昔康、莫苯唑酸、环氧洛芬钠、氯苯扎利二钠、氯诺昔康等。

另外，强心剂、支气管扩张剂、困倦防止剂的咖啡因系药物，以及黄嘌呤系药物直接对消化管粘膜的刺激作用强，以强心剂、支气管扩张剂、困倦防止剂为代表的这些药物与解热镇痛剂、鼻炎用剂、综合感冒剂、镇咳去痰剂、抗晕剂、强心剂、综合维生素剂、滋身健体剂等各种治疗领域的药物配合服用的频率非常高，从大多数患者可以得到本发明效果的药物的观点出发，是本发明优选的药物。作为该咖啡因系药物和黄嘌呤系药物，可例举如咖啡因、无水咖啡因、苯甲酸钠咖啡因、氨茶碱，、胆茶碱、茶碱、羟丙茶碱等。

另外，抗组胺药在镇咳去痰剂、综合感冒剂、抗晕剂、催眠镇静药、过敏用药、鼻炎用剂等中广泛应用被服用的频率高，但是局部麻醉作用、粘膜刺激作用强，直接的消化管刺激性非常强，并且抗组胺药被配合的频率非常高，从大多数患者容易得到本发明的效果的的药物的观点出发，是本发明优选的药物。即使在该抗组胺药中，作为消化管刺激性特别强的药物，可例举如盐酸苯海拉明、鞣酸苯海拉明、琥珀酸多西拉敏、富马酸氯苯苄咯、酒石酸阿利马嗪、盐酸异丙嗪、羟苯酰苯酸异丙嗪(Promethazine Hibenzate)、美喹他嗪、亚甲基二水杨酸异丙嗪(PromethazineMethylenedisalicylate)等。

作为本发明中使用的消化管刺激性药物，特别优选布洛芬、阿司匹林、乙酰氨基酚、乙水杨胺、水杨酰胺、盐酸异丙嗪、苯甲酸钠咖啡因、无水咖啡因、咖啡因

本发明的固形组合物中，优选含有80质量％以下的消化管刺激性药物，更优选为70质量％以下，特别优选为0.01～60质量％。

本发明中，水膨润性高分子是指添加水或含水醇时膨润、可保持大量的水或含水醇进行膨润、且具有不溶于水的不溶性性质的物质。另外，本发明中的水膨润性高分子优选没有对粘膜等的附着性。本发明中使用的水膨润性高分子可例举如低取代羟丙基纤维素、结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素等，它们可以使用1种或将2种以上混合使用。本发明中优选的水膨润性高分子可举例如选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钾、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、结晶纤维素的1种或2种以上。更优选的水膨润性高分子可例举如低取代羟丙基纤维素，优选将其以水膨润性高分子整体的40质量％以上的量来使用，特别优选以60质量％以上的量来使用。

使用低取代羟丙基纤维素作为水膨润性高分子时，从消化管刺激性药物的刺激抑制效果以及口服固形组合物容易加工的制造性的方面来看，羟丙氧基优选为5.0～16.0质量％，更优选为6.0～14.0质量％，特别优选为7.0～13.0质量％。该低取代羟丙基纤维素可例举如信越化学(株)制、LH-31(羟丙氧基10.0～12.9质量％)、LH-32(羟丙氧基7.0～9.9质量％)。另外，低取代羟丙基纤维素的平均粒径优选为约60μm以下，更优选为45μm以下，再更优选为4～25μm。

本发明的口服固形组合物中，从消化管刺激性药物的刺激抑制效果以及药物的溶出性的观点来看，水膨润性高分子的含量优选为20质量％以上，更优选为30质量％以上，特别优选为40～99.99质量％。

本发明的口服固形组合物中，从消化管刺激性药物的刺激抑制效果的观点来看，相对于消化管刺激性药物1质量份，优选配合0.2质量份以上的水膨润性高分子，更优选0.4质量份以上，特别优选0.8～10000质量份。

本发明的口服固形组合物中，也可以根据其目的，除了消化管刺激性药物和水膨润性高分子之外，还适当使用其他药理活性成分、通常在药品和食品中使用的成分。例如，作为其他的药理活性成分可例举如健胃药、抗酸药、消化药、抗溃疡药、整肠药等中使用的药理活性成分。另外，作为药品和食品中使用个的成分，可例举如赋形剂(稀释剂)、粘合剂、崩解剂、甜味剂、着色剂、香料等。赋形剂可例举如乳糖、精制白糖、葡萄糖、海藻糖等糖类，D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤藓醇等糖醇等。作为粘合剂，可例举如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、α化淀粉等。作为崩解剂，可例举如玉米淀粉、土豆淀粉、大米淀粉、小麦淀粉等淀粉类等。作为甜味剂，可例举如糖精钠、天冬酰苯丙氨酸甲酯、乙酰氨基磺酸钾、羟糖铝、甘草提取物、斯特维亚菊提取物、罗汉果提取物。作为着色剂可例举如二氧化钛、天然的食用色素、适于食品、药品的用途的染料等。

本发明的口服固形组合物通过将混有消化管刺激性药物和水膨润性高分子的混合末用熬炼液进行湿式制粒，可以发挥抑制消化管刺激性药物的刺激的效果。因此，仅混合了消化管刺激性药物和水膨润性高分子的组合物或将消化管刺激性药物和水膨润性高分子进行干式制粒的情况均不能获得抑制药物对消化管的刺激性的理想的效果。本发明中使用的熬炼液为水或含水醇，制备本发明的组合物时，优选使用水或50质量％以下的含水醇，更优选使用水或25质量％以下的含水醇，再更优选使用水或15质量％以下的含水醇。另外，本发明中使用的含水醇中的醇可例举如乙醇、甲醇、异丙醇等药品或其制造中可以使用的醇，形成口服制剂时优选使用乙醇。熬炼液的添加量相对于水膨润性高分子优选为1～10质量倍，特别优选2～5质量倍。

作为制备本发明的口服固形组合物时的湿式制粒，只要是搅拌制粒、流化床制粒、挤出制粒等通常的在药品和食品等领域中使用的湿式制粒法，就没有特别的限定，优选搅拌制粒和挤出制粒。

本发明的口服固形组合物可以例如如下制造。首先，加入消化管刺激性药物和水膨润性高分子以及根据需要的其它添加物，使用搅拌型混合机例如立式制粒机(vertical granulater)(巴乌勒克斯(パゥレック)(株)制)等混合机混合之后，缓慢添加水膨润性高分子的1倍至5倍左右的蒸馏水或50重量％以下的含水醇，进行熬炼将水膨润性高分子形成膨润状态。使用挤出制粒机，例如ファィンリュ一ザ一(fine lyser)(不二巴乌达卢(不二パゥダル )(株)制)挤出制粒机，将该熬炼物进行制粒制成湿润颗粒状组合物，使用箱形干燥机或流化床制粒干燥机进行干燥。另外也可以用筛制成目的粒度的颗粒，再于挤出制粒后，用球形整粒机(マルメラィザ一)(不二巴乌达卢(不二パゥダル)(株)制)施加球形处理，之后用箱形干燥机或流化床干燥机干燥，最后用筛制得目的粒度的球形颗粒。

另外，也可以将上述熬炼物直接用箱形干燥机或流化床制粒干燥机干燥，最后用筛制成目的粒度的颗粒。可以通过调节水或含水醇的量，或者将挤出制粒时的筛网径在0.3～1.2mm的范围变化来调节颗粒的粒度得到散剂、细粒剂和颗粒剂。考虑到服用感、药物的稳定性，还可以用糖类、高分子等对所得颗粒剂进行包衣。

本发明中，用筛分法测定粒径时，湿式制粒而得的颗粒的平均粒径优选为25μm以上，更优选为50～1500μm，再更优选为100～1000μm。

这样制得的口服固形组合物具有颗粒状的形状，可以抑制消化管刺激性药物直接对消化管的刺激性，而且流动性也良好，因此，口服固形组合物的颗粒可以直接作为散剂、细粒剂、颗粒剂等来使用，也可以填充到硬胶囊、软胶囊中作为胶囊剂使用，也可以将固形组合物的颗粒打片作为片剂使用。另外，也可以用糖类或高分子等将这些胶囊剂、片剂包衣。制备这些制剂时，也可以将通常用于药品、食品的制剂添加物作为稳定剂、稳定化剂、表面活性剂、增塑剂、润滑化剂、润滑剂、还原剂、甜味剂、稀释剂、吸附剂、矫味剂、粘合剂、抗氧化剂、光泽化剂、包衣剂、香料、剂皮、填充剂、消泡剂、清涼化剂、咀嚼剂、着色剂、添香剂、糖衣剂、发泡剂、赋形剂、崩解剂、崩解辅助剂、崩解延长剂、芳香剂、防湿剂、防腐剂、保存剂、流化剂、防静电剂、增量剂、调味料、酸味料、甜味料、着色料·显色剂、着香料、强化剂、膨张剂、防腐剂、保存料·防霉剂、防止氧化剂·漂白剂、增粘稳定剂、苦味料、酶、光泽剂、制造用剂等适时掺入。另外，这样制得的本发明的口服固形组合物以及含有其的制剂可以提供防止消化管刺激性、安全性提高的制剂。

实施例

以下，例举实施例和试验例进一步具体说明本发明，但本发明不限于此。

实施例1

用立式制粒机VG-25(巴乌勒克斯(パゥレック)(株))将作为消化管刺激性药物的布洛芬(BASF切潘(BASF ヅャパン)(株)制)900g以及作为水膨润性高分子的低取代羟丙基纤维素(LHPC：LH-31(羟丙氧基10.0～12.9质量％)：信越化学(株)制)1500g混合之后，添加蒸馏水4537g进行熬炼，之后用湿式挤出制粒机(ッィンド一ムグラン)TDG-80(不二巴乌达卢(不二パゥダル)(株)制)0.6mm筛网进行挤出制粒，再用球形整粒机(マルメラィザ一)Q400(不二巴乌达卢(不二パゥダル)(株)制)施加球形化处理之后，用流化床干燥装置FLO-5A/2(富柔尹投(フロィント)产业(株)制)进行干燥，得到作为平均粒径约500μm的颗粒剂的实施例1的制剂。

比较例1

将布洛芬(BASF切潘(BASFヅャパン)(株)制)45g以及低取代羟丙基纤维素(LHPC：LH-31：信越化学(株)制)75g均匀混合，得到比较例1的制剂。

试验例1

按照日本药典第15版修改·溶出试验法进行实施例1的本发明的制剂和比较例1的比较制剂的溶出。试验液使用第二液(pH6.8缓冲液)，按照浆法50r.p.m进行溶出试验，用高效液相色谱测定溶出液中的布洛芬浓度，计算溶出速度，将该结果示于图1。

可知，本发明的制剂与将原料末分散的比较例1的制剂的布洛芬的溶出几乎没有变化，布洛芬迅速溶出，显示速释制剂的溶出特性。

试验例2

对大鼠的胃粘膜刺激性试验：

试验方法：对SD系雄性大鼠(购自日本查尔斯河(チャ一ルス·リバ一)(株))进行1周的预饲养。对一组10只的试验药剂给予前经24小时禁食的动物(210～230g)，经口给予10mg/kg的布洛芬。4小时之后通过敲击头部和颈动脉放血处死动物，将胃摘出。向胃内注入1％福尔马林溶液10mL，在该溶液中轻度固定。将胃沿胃大弯切开，在立体显微镜下(10倍)观察有无溃疡，求得溃疡发生率，测定发生的溃疡的长度(mm)求和，作为每1只的溃疡系数。

结果：如表1所示，本发明的实施例1的制剂没有发现溃疡，而与此相对比较例1的制剂中，存在40％的各药剂的溃疡发生率，溃疡系数也为0.9±0.4mm(平均±标准偏差)。这表示，本发明的制剂减轻了由布洛芬引起的对消化管的刺激性，抑制了溃疡的发生。

【表1】

试验结果

试验药剂	溃疡的发生(只/只)	溃疡系数(mm)
			实施例1制剂	0/10	0.0±0.0
比较例1制剂	4/10	0.9±0.4

实施例2

用立式制粒机VG-10(巴乌勒克斯(パゥレック)(株))将作为消化管刺激性药物的的盐酸苯海拉明(金刚化学(株)制)80g以及作为水膨润性高分子的低取代羟丙基纤维素(LHPC：LH-31：信越化学(株)制)720g混合后，添加15％乙醇/蒸馏水2026g熬炼后，用湿式挤出制粒机(ッィンド一ムグラン)TDG-80(不二巴乌达卢(不二パゥダル)(株)制)0.6mm筛网进行挤出制粒，再用流化床干燥装置FLO-5A/2(富柔尹投(フロィント)产业(株)制)进行干燥，得到平均粒径约500μm的颗粒剂。

实施例3

用立式制粒机VG-10(巴乌勒克斯(パゥレック)(株))将作为消化管刺激性药物的咖啡因(静冈咖啡因工业(株)制)400g和硝酸硫胺(BASF切潘(BASFヅャパン)(株)制)20g、以及作为水膨润性高分子的低取代羟丙基纤维素(LHPC：LH-31：信越化学(株)制)380g混合之后，添加蒸馏水1053g熬炼之后，用湿式挤出制粒机(ッィンド一ムグラン)TDG-80(不二巴乌达卢(不二パゥダル)(株)制)1.0mm筛网进行挤出制粒，再用球形整粒机(マルメラィザ一)Q400(不二巴乌达卢(不二パゥダル)(株)制)施加球形化处理之后，用流化床干燥装置FLO-5A/2(富柔尹投(フロィント)产业(株)制)进行干燥，制备平均粒径约800μm的球形颗粒，将该颗粒填充至硬胶囊中以使每1个胶囊为200mg，得到胶囊剂。

产业上利用的可能性

含有消化管刺激性药物的本发明的口服固形组合物可以防止由具有消化管刺激性的药物引起的对消化管的刺激，还可以适用于各种消化管刺激性药物。另外，本发明的口服固形组合物由于不像肠溶性制剂那样溶出缓慢，因此可以适用于各种药物的速释制剂。另外，该口服固形组合物具有颗粒状的形状，流动性良好，因此可以将口服固形组合物的颗粒直接制成散剂、细粒剂、颗粒剂等，而且还易加工成胶囊剂和片剂，可以广泛应用于药品、食品等。除此之外，本发明的口服固形组合物可通过简单的制造方法便宜地制造，而且降低了对消化管的刺激性，因此可以进一步减轻可大多数患者的胃部不适、恶心·呕吐、食欲不振等消化器官症状的副作用，使大多患者能够接受到药物疗法带来的治疗效果的益处。

Claims (4)

1.口服固形组合物，其特征在于，含有消化管刺激性药物以及水膨润性高分子，用水或含水醇进行湿式制粒而得。

2.如权利要求1所述的口服固形组合物，其特征在于，相对于消化管刺激性药物1质量份，含有0.2质量份以上的水膨润性高分子。

3.如权利要求1所述的口服固形组合物，其特征在于，水膨润性高分子选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素以及结晶纤维素的1种或2种以上。

4.如权利要求1～3中任一项所述的口服固形组合物，其特征在于，进行湿式制粒而得的颗粒的平均粒径为25μm以上。