CN101186620A

CN101186620A - 一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法

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Publication number: CN101186620A
Application number: CNA2007100309369A
Authority: CN
Inventors: 邹永; 黄文明
Original assignee: Guangzhou Institute of Chemistry of CAS
Current assignee: Guangzhou Institute of Chemistry of CAS
Priority date: 2007-10-19
Filing date: 2007-10-19
Publication date: 2008-05-28
Anticipated expiration: 2027-10-19
Also published as: CN101186620B

Abstract

本发明公开了一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法，采用在酸性条件对磷酰卤中间体进行水解，得到相应的磷酸酯，再与碱反应得到相应的磷酸酯盐。本发明具有操作简单，成本低，反应条件温和，没有无机盐残留，产物纯度高，收率高的特点；采用环保的溶剂，溶剂易回收、环境污染小，适合工业化生产。

Description

一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法

技术领域

本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法。

背景技术

含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐是一类水溶性前体药物，具有良好的临床应用前景，其通式如式(1)所示：

式(1)

其中双键可为Z式或E式；R₁、R₂、R₃的其中任意两个为CH₃O，另一个为CH₃O或H；R₄为CH₃O或H；M₁表示H或M₁＝M₂，M₂表示K⁺、Na⁺或NH₄ ⁺。

含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的母体化合物为具有顺式或反式构型的含酚羟基的多取代二苯乙烯类天然产物或衍生物，其通式如式(2)所示：

式(2)

其中双键可为Z式或E式；R₁、R₂、R₃的其中任意两个为CH₃O，另一个为CH₃O或H；R₄为CH₃O或H。上述式(2)所示化合物属脂溶性有机化合物，水溶性极差，生物相容性及生物利用度低。Pettit等设计将上述式(2)所示部分化合物的酚羟基进行磷酸酯化，再与碱反应得到磷酸酯盐，显著提高了其水溶性、改善了生物利用度和生物相容性、易于注射给药、提高了临床疗效(JClin Oncol 2003 21：4428-4438)。

目前，含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐主要有以下几种制备方法：(1)在有四氯化碳和异丙基乙基胺存在的条件下，以苄基磷酸酯为磷酰化剂，在低温环境中与含酚羟基二苯乙烯类化合物进行磷酰化反应，产物在碘化钠存在的条件下与三甲基氯硅烷反应，最后经甲醇钠处理后得到目标化合物(Anti Cancer Drug Des，1998，13：183-191)。(2)在催化剂1H-四氮唑存在的条件下，以烷氧基亚磷酰胺为磷酰化剂，与含酚羟基二苯乙烯类化合物进行磷酰化反应，经过盐酸的二恶烷水解后采用甲醇钠处理，得到目标化合物(中国医药工业杂志，2001，32(12)，531-535)。(3)在缚酸剂和五价磷的卤化物存在的条件下，使含酚羟基二苯乙烯类化合物生成相应的磷酰化中间体，最后与过量的无机碱反应得到目标化合物(ZL 02120895.6)。但是，上述制备方法1和2的合成步骤较长，操作繁琐，所用试剂价格昂贵，成本较高，不适合大规模的工业生产；制备方法3所制得的目标化合物中，含有较大量的无机盐及过量的无机碱，并且很难除去，对产品质量造成很大影响。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种工艺简单、成本低、无机盐残留少、产品纯度高的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法，包括下述步骤：

(1)在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，以含酚羟基的多取代二苯乙烯类天然产物或衍生物(如式2所示)为原料，与磷酰化试剂发生酰化反应，得到中间体磷酰卤(如式3所示)；

(2)将所述磷酰化中间体磷酰卤溶于醇类溶剂中，在酸性条件下水解，得到磷酸酯(如式4所示)；

(3)将所述磷酸酯与碱在PH为7～10及温度为40～80℃的条件下发生反应，得到目标化合物即含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐(如式1所示)。

反应步骤如下所示：

其中X为Cl或Br；双键可为Z式或E式；R₁，R₂，R₃为 CH₃O，或其中任意两个为CH₃O，

另一个为H；R₄可为CH₃O或H；其中M₁表示H，或者M₁＝M₂，M₂为K⁺、Na⁺或NH4⁺。

步骤(1)中，所述惰性溶剂可为二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯。

步骤(1)中，所述缚酸剂可为吡啶、三乙胺或其它三级胺；缚酸剂的用量是原料摩尔数的3～5倍。

步骤(1)中，所述磷酰化试剂可为P(O)Cl₃或P(O)Br₃，优选P(O)Cl₃；磷酰化试剂的用量是原料摩尔数的4～6倍。

步骤(1)的反应条件为25～50℃下搅拌2～10小时。

步骤(2)中，所述醇类溶剂可为甲醇、乙醇、丙醇或其他C₁～C₆的醇。

步骤(2)中，所述酸性条件采用的酸可为稀硫酸或稀盐酸，酸的用量为调节反应体系的PH＝1～2。

步骤(2)的反应条件为20～70℃下搅拌0.5～3小时。

步骤(3)中，所述碱可为NaOH、KOH、氨水、醇钠或醇钾；碱的用量为原料摩尔数的0.9～3倍，并调节反应体系的PH＝7～8或PH＝9～10；优选碱的用量为原料摩尔数的0.9～1.5倍，将反应体系的PH调节为7～8；或优选碱的用量为原料摩尔数的1.9～3倍，将反应体系的PH值调节为PH＝9～10；反应溶剂可以是水、水-甲醇、水-乙醇、水-丙醇或其他直链或支链醇等；反应时间为5～12小时。

步骤(3)中，当反应体系为PH＝7～8时，目标化合物(式1)中M₁为H，M₂为相应的碱阳离子；当反应体系为PH＝9～10时，目标化合物中M₁＝M₂，均为相应的碱阳离子。

可以进一步将目标化合物纯化重结晶，采用的纯化溶剂可为水-丙酮，甲醇-丙酮，水-甲醇-丙酮，水-乙醇-丙酮等体系的混合溶剂。

本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：

(1)本发明采用在酸性条件下对磷酰卤中间体进行水解，得到相应的磷酸酯，再与碱反应得到相应的磷酸酯盐，具有操作简单，成本低，反应条件温和，没有无机盐残留，产物纯度高，收率高的特点。

(2)本发明采用环保的溶剂，溶剂易回收、环境污染小，适合工业生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1：(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基二苯乙烯-3’-O-磷酸酯单钠盐的合成

向反应瓶中加入10mL CH₂Cl₂和1.5mL POCl₃(0.01648mol)，开启搅拌。将1.0g(0.003164mol)(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-羟基二苯乙烯溶于10mL CH₂Cl₂中并缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕后搅拌20分钟，再将1.6mL(0.01152mol)(C₂H₅)₃N溶于5mL CH₂Cl₂的溶液滴加到反应瓶中，滴加完后用5mL CH₂Cl₂冲洗滴加漏斗。在45℃下搅拌反应6小时。用水洗涤反应液三次。减压蒸馏除去溶剂，得到磷酰氯中间体。将磷酰氯溶于25mL乙醇中，并加入5mL 20％的稀硫酸溶液，调节溶液PH值为1～2，在25℃下搅拌30分钟，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物磷酸酯。将磷酸酯溶于20mL乙酸乙酯中，用水洗涤至PH为4～5，减压浓缩有机层，得到纯化的磷酸酯。将其溶于20mL乙醇中并转入反应瓶中，滴加4mL0.8mol/L的氢氧化钠水溶液，使反应液的PH值为7～7.5之间，加入5mL水，使反应体系为均相溶液。加热至68℃，剧烈搅拌反应8小时。减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体1.22g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶体1.05g，收率为79.5％。

经分析证实为式(1)的化合物，其中双键为Z式，R₁、R₂、R₃、R₄均为CH₃O，R₄位于B环的4’-位，OPO₃M₁M₂基团位于B环的3’-位；M₁表示H，M₂表示Na⁺。分析数据如下：FAB-MS(m/z)：419(M+H)。¹H-NMR(D₂O)：3.487(s，6H，2×OMe)，3.564(s，3H，1×OMe)，3.666(s，3H，1×OMe)，6.264～6.294(d，1H，J＝12Hz)，6.400～6.421(t，3H，J₁＝12Hz，J₂＝8.4Hz)，6.695～6.716(d，1H，J＝8.4Hz)，6.768～6.789(d，1H，J＝8.4Hz)，7.074(s，1H)，9.475(s，1H，1×OH)。m.p.224～226℃(分解)。

实施例2：(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基二苯乙烯-3’-O-磷酸酯单钾盐的合成

向反应瓶中加入10mL CH₂Cl₂和1.2mL POCl₃(0.01318mol)，开启搅拌，将1.0g(0.003164mol)(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-羟基二苯乙烯溶于10mL CH₂Cl₂中的并缓慢滴加到反应瓶中，滴加完后搅拌20分钟，再滴加1.4mL(0.01008mol)(C₂H₅)₃N溶于5mL CH₂Cl₂中的溶液，加料完毕后用5mLCH₂Cl₂冲洗滴加漏斗。在50℃下搅拌反应4小时。将反应液用水洗涤三次。减压蒸馏除去溶剂，得到磷酰氯中间体。将其溶于30mL乙醇中，并加入5mL20％的稀硫酸溶液，调节溶液PH值为1～2，在常温下搅拌30分钟，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物磷酸酯。将其溶于30mL乙酸乙酯中，用水洗涤至有机层PH为4～5，减压浓缩有机层，得到纯化的磷酸酯。将其溶于20mL乙醇中，滴加5mL 0.7mol/L的氢氧化钾水溶液，调节反应液的PH值，使其PH值为7～7.5之间，加入5mL水，使反应体系为均相溶液。油浴加热至70℃，搅拌反应7小时。减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体产物1.27g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶体1.03g，收率为75.2％。

经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为Z式，R₁、R₂、R₃、R₄均为CH₃O，R₄位于B环的4’-位，OPO₃M₁M₂基团位于B环的3’-位；M₁表示H，M₂表示K⁺。分析数据如下：FAB-MS(m/z)：435(M+H)。¹H-NMR(D₂O)：3.548(s，6H，2×OMe)，3.618(s，3H，1×OMe)，3.703(s，3H，1×OMe)，6.381～6.411(d，1H，J＝12Hz)，6.475～6.596(t，3H，J₁＝12Hz，J₂＝8.4Hz)，6.800～6.821(d，1H，J＝8.4Hz)，6.863～6.884(d，1H，J＝8.4Hz)，7.091(s，1H)，9.486(s，1H，1×OH)。m.p.210～212℃(分解)。

实施例3：(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基二苯乙烯-3’-O-磷酸酯二钠盐的合成

向反应瓶中加入40mL CH₂Cl₂和6.0mL POCl₃(0.06592mol)，搅拌均匀。将4.0g(0.01266mol)(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-羟基二苯乙烯溶于20mL CH₂Cl₂中并缓慢滴加到反应瓶中，滴加完后搅拌20分钟。再缓慢滴加6.6mL(0.04751mol)(C₂H₅)₃N溶于20mL CH₂Cl₂的溶液到反应瓶中，加料完毕后用20mL CH₂Cl₂冲洗滴加漏斗。在50℃下搅拌反应7小时。反应结束后用适量的水洗涤反应液三次。收集有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到磷酰氯中间体。将其溶于60mL乙醇中，并加入10mL 1∶1(V_浓盐酸∶V_水)的盐酸溶液，调节溶液PH为1～2，在25℃下搅拌60分钟，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂，得到酸水解产物磷酸酯。将其溶于70mL乙酸乙酯中，用水洗涤至有机层PH为4～5后，减压浓缩有机层，得到纯化的磷酸酯。将其溶于50mL乙醇中，滴加10mL 2.5mol/L的氢氧化钠水溶液，使反应液的PH值为9～10之间，加入15mL水，使反应体系为均相溶液。油浴加热至70℃，搅拌反应8小时。反应完全后减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体产物5.20g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶体4.61g，收率为82.8％。

经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为Z式，R₁、R₂、R₃、R₄均为CH₃O，R₄位于B环的4’-位，OPO₃M₁M₂基团位于B环的3’-位；M₁＝M₂表示Na⁺。分析数据如下：FAB-MS(m/z)：441(M+H)。¹H-NMR(D₂O)：3.586(s，6H，2×OMe)，3.642(s，3H，1×OMe)，3.735(s，3H，1×OMe)，6.382～6.412(d，1H，J＝12Hz)，6.533-6.563(t，3H，J₁＝12Hz，J₂＝8.0Hz)，6.721～6.742(d，1H，J＝8.4Hz)，6.769～6.790(d，1H，J＝8.4Hz)，7.270(s，1H)。m.p.254～256℃(分解)。

实施例4：(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基二苯乙烯-3’-O-磷酸酯二钾盐的合成

向反应瓶中加入80mL CH₂Cl₂和11.6mL POCl₃(0.1274mol)，搅拌均匀。将8.0g(0.02532mol)(Z)-3，4，4’，5-四甲氧基-3’-羟基二苯乙烯溶于30mL CH₂Cl₂中并缓慢滴加到反应瓶中，滴加完后搅拌20分钟。再滴加13.0mL(0.09357mol)(C₂H₅)₃N溶于20mL CH₂Cl₂的溶液，加料完毕后用20mLCH₂Cl₂冲洗滴加漏斗。在50℃下搅拌反应6小时。反应结束后用适量的水洗涤反应液三次。收集有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到磷酰氯中间体。将其溶于60mL乙醇中，并加入10mL 1∶1(V_浓盐酸∶V_水)的盐酸溶液，调节溶液PH值为1～2，在25℃下搅拌60分钟，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂，得到酸水解产物磷酸酯。将其溶于100mL乙酸乙酯中，用水洗涤至有机层PH为4～5，减压浓缩有机层，得到纯化的水解产物磷酸酯。将其溶于80mL乙醇中，滴加20mL 2.5mol/L的氢氧化钾水溶液，使反应液的PH值为9～10之间，加入25mL水，使反应体系为均相溶液。油浴加热至70℃，搅拌反应8小时。反应完全后减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体产物11.0g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶体10.1g，收率为84.5％。

经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为Z式，R₁、R₂、R₃、R₄均为CH₃O，R₄位于B环的4’-位，OPO₃M₁M₂基团位于B环的3’-位；M₁＝M₂表示K⁺。分析数据如下：FAB-MS(m/z)：473(M+H)。¹H-NMR(D₂O)：3.590(s，6H，2×OMe)，3.651(s，3H，1×OMe)，3.750(s，3H，1×OMe)，6.395～6.425(d，1H，J＝12Hz)，6.545-6.575(t，3H，J₁＝12Hz，J₂＝8.OHz)，6.742～6.763(d，1H，J＝8.4Hz)，6.772～6.793(d，1H，J＝8.4Hz)，7.405(s，1H)。m.p.231～229℃(分解)。

实施例5：(E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4’-O-磷酸酯单钠盐的合成

向反应瓶中加入10mL CH₂Cl₂和1.8mL POCl₃(0.01978mol)，搅拌均匀。将1.0g(0.003906mol)(E)-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯溶于10mLCH₂Cl₂中并缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕后搅拌20分钟，再滴加2.2mL(0.01584mol)(C₂H₅)₃N溶于5mL CH₂Cl₂的溶液，加料完毕后用5mL CH₂Cl₂冲洗滴加漏斗。在45℃下搅拌反应6小时。将反应液用水洗涤三次。减压蒸馏除去溶剂，得到中间体磷酰氯。将其溶于25mL乙醇中，并加入5mL 20％的稀硫酸溶液，调节溶液PH为1～2，在30℃搅拌30分钟，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状液体产物磷酸酯。将其溶于20mL乙酸乙酯中，用水洗涤至有机层PH＝4～5后，减压浓缩有机层，得到纯化的磷酸酯。将其溶于20mL乙醇中，滴加5mL 0.8mol/L的氢氧化钠水溶液，使反应液的PH值为7～7.5之间，加入5mL水，使反应体系为均相溶液。油浴加热至68℃，搅拌反应8小时。减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体产物1.30g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶体1.11g，收率为79.3％。

经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为E式，R₁、R₃为CH₃O，R₂、R₄为H，OPO₃M₁M₂基团位于B环的4’-位；M₁表示H，M₂表示Na⁺。分析数据如下：FAB-MS(m/z)：359(M+H)。H-NMR(D₂O)：3.658(s，6H，2×OMe)，6.247～6.257(t，1H，J＝2.0Hz)，6.557～6.562(d，2H，J＝2.0Hz)，6.801～6.842(d，1H，J＝16.4Hz)，6.965～7.006(d，1H，J＝16.4Hz)，7.135～7.156(d，2H，J＝8.4Hz)，7.397～7.418(d，2H，J＝8.4Hz)，9.550(s，1H，1×OH)。m.p.210～212℃(分解)。

实施例6：(E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4’-O-磷酸酯单钾盐的合成

向反应瓶中加入10mL CH₂Cl₂和2.0mL POCl₃(0.02197mol)，搅拌均匀。将1.0g(0.003906mol)(E)-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯溶于10mLCH₂Cl₂中并缓慢滴加到反应瓶中，滴加完后搅拌20分钟，再缓慢滴加2.5mL(0.01800mol)(C₂H₅)₃N溶于5mL CH₂Cl₂的溶液到反应瓶中，加料完毕后用5mL CH₂Cl₂冲洗滴加漏斗。在50℃下搅拌反应4小时。将反应液用水洗涤三次。减压蒸馏除去溶剂，得到中间体磷酰氯。将其溶于25mL乙醇中，并加入5mL 20％的稀硫酸溶液，调节溶液PH为1～2，在30℃下搅拌30小时，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状液体产物磷酸酯。将其溶于20mL乙酸乙酯中，用水洗涤至有机层PH为4～5，减压浓缩有机层，得到纯化的磷酸酯。将其溶于20mL乙醇中，滴加5mL 0.8mol/L的氢氧化钾水溶液，调节反应液的PH值为7～7.5之间，加入5mL水，使反应体系为均相溶液。油浴加热至70℃，搅拌反应8小时。减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体产物1.34g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶体1.18g，收率为80.8％。

经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为E式，R₁、R₃为CH₃O，R₂、R₄为H，OPO₃M₁M₂基团位于B环的4’-位；M₁表示H，M₂表示K⁺。分析数据如下：FAB-MS(m/z)：375(M+H)。1H-NMR(D₂O)：3.617(s，6H，2×OMe)，6.210～6.215(t，1H，J＝2.0Hz)，6.523～6.528(d，2H，J＝2.0Hz)，6.767～6.808(d，1H，J＝16.4Hz)，6.931～6.972(d，1H，J＝16.4Hz)，7.106～7.127(d，2H，J＝8.4Hz)，7.362～7.383(d，2H，J＝8.4Hz)，9.494(s，1H，1×OH)。m.p.202～204℃(分解)。

实施例7：(E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4’-O-磷酸酯二钠盐的合成

向反应瓶中加入80mL CH₂Cl₂和8.7mL POCl₃(0.09558mol)，搅拌均匀。将6.0g(0.02344mol)(E)-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯溶于20mLCH₂Cl₂中并缓慢滴加到反应瓶中，滴加完后搅拌20分钟，再缓慢滴加9.8mL(0.07054mol)(C₂H₅)₃N溶于20mL CH₂Cl₂的溶液到反应瓶中，加料完毕后用10mL CH₂Cl₂冲洗滴加漏斗。在50℃下搅拌反应6小时。将反应液用水洗涤三次。减压蒸馏除去溶剂，得到中间体磷酰氯。将其溶于50mL乙醇中，并加入15mL1∶1(V_浓盐酸∶V_水)的盐酸溶液，调节溶液PH为1～2，在30℃下搅拌60分钟，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状液体产物磷酸酯。将其溶于80mL乙酸乙酯中，用水洗涤，至有机层PH＝4～5后，减压浓缩有机层，得到纯化的磷酸酯。将其溶于60mL乙醇中，滴加16mL 3.0mol/L的氢氧化钠水溶液，调节反应液的PH值为9～10之间，加入20mL水，使反应体系为均相溶液。油浴加热至70℃，搅拌反应8小时。减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体产物8.30g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶体7.56g，收率为84.8％

经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为E式，，R₁、R₃为CH₃O，R₂、R₄为H，OPO₃M₁M₂基团位于B环的4’-位；M₁＝M₂表示Na⁺。分析数据如下：FAB-MS(m/z)：381(M+H)。1H-NMR(D₂O)：3.661(s，6H，2×OMe)，6.256～6.266(t，1H，J＝2.0Hz)，6.569～6574(d，2H，J＝2.0Hz)，6.811～6.852(d，1H，J＝16.4Hz)，6.975～7，016(d，1H，J＝16.4Hz)，7.125～7.146(d，2H，J＝8.4Hz)，7.395～7.416(d，2H，J＝8.4Hz)，m.p.250～252℃(分解)。

实施例8：(E)-3，5-二甲氧基二苯乙烯-4’-O-磷酸酯二钾盐的合成

向反应瓶中加入80mL CH₂Cl₂和12.0mL POCl₃(0.1318mol)，搅拌均匀。将8.0g(0.03125mol)(E)-3，5-二甲氧基-4’-羟基二苯乙烯溶于30mLCH₂Cl₂中并缓慢滴加到反应瓶中，滴加完后搅拌20分钟。再缓慢滴加13.2mL(0.09501mol)(C₂H₅)₃N溶于20mL CH₂Cl₂中的溶液到反应瓶中，加料完毕后用20mL CH₂Cl₂冲洗滴加漏斗。在50℃条件下搅拌反应5小时。将反应液用水洗涤三次。减压蒸馏除去溶剂，得到中间体磷酰氯。将其溶于60mL乙醇中，并加入20ml 1∶1(V_浓盐酸∶V_水)的盐酸溶液，调节溶液PH值为1～2，在30℃下搅拌60分钟，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物磷酸酯。将其溶于100mL乙酸乙酯中，用水洗涤，至有机层PH＝4～5后，减压浓缩有机层，得到纯化的磷酸酯。将其溶于80mL乙醇中，滴加21mL 3.0mol/L的氢氧化钾水溶液，使反应液的PH值为9～10之间，加入25mL水，使反应体系为均相溶液。油浴加热至70℃，搅拌反应8小时。减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体产物11.9g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶体10.8g，收率为83.9％。

经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为E式，，R₁、R₃为CH₃O，R₂、R₄为H，OPO₃M₁M₂基团位于B环的4’-位；M₁＝M₂表示K⁺。分析数据如下：FAB-MS(m/z)：413(M+H)。1H-NMR(D₂O)：3.654(s，6H，2×OMe)，6.241～6.251(t，1H，J＝2.0Hz)，6.555～6570(d，2H，J＝2.0Hz)，6.808～6.848(d，1H，J＝16.4Hz)，6.971～7.012(d，1H，J＝16.4Hz)，7.120～7.141(d，2H，J＝8.4Hz)，7.387～7.508(d，2H，J＝8.4Hz)，m.p.235～237℃(分解)。

实施例9：(Z)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯-3’-O-磷酸酯单钠盐

向反应瓶中加入10mL CH₂Cl₂和1.3mL POCl₃(0.01428mol)，搅拌均匀。将1.0g(0.003496mol)(Z)-3，4’，5-三甲氧基-3’-羟基二苯乙烯溶于10mL CH₂Cl₂中并缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕后搅拌20分钟，再将1.5mL(0.01079mol)(C₂H₅)₃N溶于5mL CH₂Cl₂的溶液缓慢滴加到反应瓶中，滴加完后用5mL CH₂Cl₂冲洗滴加漏斗。在45℃下搅拌反应5小时。用水洗涤反应液三次。减压蒸馏除去溶剂，得到中间体磷酰氯。将其溶于25mL乙醇中，并加入5mL 20％的稀硫酸溶液，调节溶液PH值为1～2，在35℃下搅拌30分钟，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物磷酸酯。将磷酸酯溶于20mL乙酸乙酯中，用水洗涤，至有机层PH＝4～5后，减压浓缩有机层，得到纯化的磷酸酯。将其溶于20mL乙醇中并转入反应瓶中，滴加5mL 0.7mol/L的氢氧化钠水溶液，使反应液的PH值为7～7.5之间，加入5mL水，使反应体系为均相溶液。油浴加热至70℃，剧烈搅拌反应7小时。减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体产物1.21g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶体1.08g，收率为79.4％。

经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为Z式，R₁、R₃、R₄为CH₃O，R₂为H，R₄位于B环的4’-位，OPO₃M₁M₂基团位于B环的3’-位；M₁表示H，M₂表示Na⁺。分析数据如下：FAB-MS(m/z)：4389(M+H)。¹H-NMR(D₂O)：3.560(s，6H，2×OMe)，3.671(s，3H，1×OMe)，6.279～6.285(t，1H，J＝1.6Hz)，6.381～6.407(m，3H，)，6.522～6.553(d，1H，J＝12.4Hz)，6.639～6.660(d，1H，J＝8.4Hz)，6.720～6.741(d，1H，J＝8.4Hz)，7.249(s，1H)，9.485(s，1H，1×OH)。m.p.205～207℃(分解)。

实施例10：(Z)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯-3’-O-磷酸酯单钾盐

向反应瓶中加入10mL CH₂Cl₂和1.5mL POCl₃(0.01648mol)，搅拌均匀。缓慢滴加1.0g(0.003496mol)(Z)-3，4’，5-三甲氧基-3’-羟基二苯乙烯溶于10mL CH₂Cl₂中的溶液到反应瓶中，滴加完后搅拌20分钟，再滴加1.8mL(0.01296mol)(C₂H₅)₃N溶于5mL CH₂Cl₂中的溶液，加料完毕后用5mLCH₂Cl₂冲洗滴加漏斗。在50℃下搅拌反应5小时。将反应液用水洗涤三次。减压蒸馏除去溶剂，得到中间体磷酰氯。将其溶于30mL乙醇中，并加入5mL20％的稀硫酸溶液，调节溶液PH值为1～2，在35℃下搅拌30分钟，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂后得到黄色油状物磷酸酯。将磷酸酯溶于30mL乙酸乙酯中，用水洗涤至有机层PH为4～5，减压浓缩有机层，得到纯化的磷酸酯。将其溶于20mL乙醇中，滴加5mL 0.7mol/L的氢氧化钾水溶液，调节反应液的PH值，使其PH值为7～7.5之间，加入5mL水，使反应体系为均相溶液。油浴加热至70℃，搅拌反应6小时。减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体产物1.27g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶体1.13g，收率为80.1％。

经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为Z式，R₁、R₃、R₄为CH₃O，R₂为H，R₄位于B环的4’-位，OPO₃M₁M₂基团位于B环的3’-位；M₁表示H，M₂表示K⁺。分析数据如下：FAB-MS(m/z)：405(M+H)。¹H-NMR(D₂O)：3.678(s，6H，2×OMe)，3.685(s，3H，1×OMe)，6.281～6.285(t，1H，J＝1.6Hz)，6.383～6.409(m，3H，)，6.520～6.551(d，1H，J＝12.4Hz)，6.638～6.659(d，1H，J＝8.4Hz)，6.720～6.741(d，1H，J＝8.4Hz)，7.248(s，1H)9.467(s，1H，1×OH)。m.p.198～200℃(分解)。

实施例11：(Z)-3，4’，5-三甲氧基二苯乙烯-3’-O-磷酸酯二钠盐

向反应瓶中加入40mL CH₂Cl₂和5.5mL POCl₃(0.06042mol)，搅拌均匀。缓慢滴加4.0g(0.01399mol)(Z)-3，4’，5-三甲氧基-3’-羟基二苯乙烯溶于20mL CH₂Cl₂的溶液到反应瓶中，滴加完后搅拌20分钟。再缓慢滴加6.0mL(0.04319mol)(C₂H₅)₃N溶于20mL CH₂Cl₂的溶液，加料完毕后用20mLCH₂Cl₂冲洗滴加漏斗。在50℃下搅拌反应7小时。反应结束后用适量的水洗涤反应液三次。收集有机层，减压蒸馏除去溶剂，得到中间体磷酰氯。将其溶于60mL乙醇中，并加入10mL 1∶1(V_浓盐酸∶V_水)的盐酸溶液，调节溶液PH为1～2，在35℃下搅拌60分钟，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂，得到酸水解产物磷酸酯。将其溶于70mL乙酸乙酯中，用水洗涤至有机层PH为4～5，减压蒸馏有机层，得到纯化的磷酸酯。将其溶于50mL乙醇中，滴加10mL 3.0mol/L的氢氧化钠水溶液，使反应液的PH值为9～10之间，加入15mL水，使反应体系为均相溶液。油浴加热至70℃，搅拌反应8小时。反应完全后减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体产物5.24g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶体4.81g，收率为83.9％。

经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为Z式，R₁、R₃、R₄为CH₃O，R₂为H，R₄位于B环的4’-位，OPO₃M₁M₂基团位于B环的3’-位；M₁＝M₂表示Na⁺。分析数据如下：FAB-MS(m/z)：411(M+H)。¹H-NMR(D₂O)：3.563(s，6H，2×OMe)，3.698(s，3H，1×OMe)，6.284～6.288(t，1H，J＝1.6Hz)，6.390～6.416(m，3H，)，6.527～6.558(d，1H，J＝12.4Hz)，6.647～6.668(d，1H，J＝8.4Hz)，6.725～6.746(d，1H，J＝8.4Hz)，7.255(s，1H)。m.p.240～242℃(分解)。

实施例12：(Z)-3，4’，5-三甲氧基苯乙烯-3’-O-磷酸酯二钾盐

向反应瓶中加入80mL CH₂Cl₂和12.0mL POCl₃(0.1318mol)，搅拌均匀。然后缓慢滴加8.0g(0.02797mol)(Z)-3，4’，5-三甲氧基-3’-羟基二苯乙烯溶于30mL CH₂Cl₂中的溶液到反应瓶中，滴加完后搅拌20分钟。再缓慢滴加13.2mL(0.09501mol)(C₂H₅)₃N溶于20mL CH₂Cl₂中的溶液，加料完毕后用20mL CH₂Cl₂冲洗滴加漏斗。在50℃下搅拌反应5小时。将反应液用水洗涤三次。减压蒸馏除去溶剂，得到中间体磷酰氯。将其溶于60mL乙醇中，并加入20mL 1∶1(V_浓盐酸∶V_水)的盐酸溶液，调节溶液PH值为1～2，在35℃下搅拌60分钟，使磷酰氯充分水解。减压蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物磷酸酯。将其溶于100mL乙酸乙酯中，用水洗涤至有机层PH为4～5，减压蒸馏有机层，得到纯化的磷酸酯。将其溶于80mL乙醇中，滴加19mL3.0mol/L的氢氧化钾水溶液，使反应液的PH值为9～10之间，加入30mL水，使反应体系为均相溶液。油浴加热至70℃，搅拌反应8小时。减压蒸馏除去溶剂，得到白色固体产物11.3g，用水-甲醇-丙酮体系重结晶，得到白色晶体10.2g，收率为82.5％。

经分析证实是式(1)的化合物，其中双键为Z式，R₁、R₃、R₄为CH₃O，R₂为H，R₄位于B环的4’-位，OPO₃M₁M₂基团位于B环的3’-位；M₁＝M₂表示K⁺。分析数据如下：FAB-MS(m/z)：443(M+H)。¹H-NMR(D₂O)：3.556(s，6H，2×OMe)，3.685(s，3H，1×OMe)，6.279～6.283(t，1H，J＝1.6Hz)，6.386～6.412(m，3H，)，6.514～6.545(d，1H，J＝12.4Hz)，6.638～6.649(d，1H，J＝8.4Hz)，6.710～6.721(d，1H，J＝8.4Hz)，7，251(s，1H)。m.p.228～230℃(分解)。

Claims

1.一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

(1)在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，以含酚羟基的多取代二苯乙烯类天然产物或衍生物为原料，与磷酰化试剂发生酰化反应，得到中间体磷酰卤；

(2)将所述磷酰化中间体磷酰卤溶于醇类溶剂中，在酸性条件下水解，得到磷酸酯；

(3)将所述磷酸酯与碱在PH为7～10及温度为40～80℃的条件下发生反应，得到目标化合物即含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐。

2.根据权利要求1所述的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述缚酸剂为吡啶、三乙胺或其它三级胺；缚酸剂的用量是原料摩尔数的3～5倍。

3.根据权利要求1所述的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法，其特征在于：步骤1中，所述磷酰化试剂为P(O)Cl₃或P(O)Br₃；磷酰化试剂的用量是原料摩尔数的4～6倍。

4.根据权利要求1所述的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法，其特征在于：步骤1的反应条件为25～50℃下搅拌2～10小时。

5.根据权利要求1所述的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或其他C₁～C₆的醇。

6.根据权利要求1所述的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法，其特征在于：步骤2中，所述酸性条件采用的酸为稀硫酸或稀盐酸，酸的用量为调节反应体系的PH＝1～2。

7.根据权利要求1所述的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法，其特征在于：步骤2的反应条件为20～70℃下搅拌0.5～3小时。

8.根据权利要求1所述的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法，其特征在于：步骤3中，所述碱为NaOH、KOH、氨水、醇钠或醇钾；碱的用量为原料摩尔数的0.9～3倍，并调节反应体系的PH＝7～8或PH＝9～10。

9.根据权利要求1所述的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法，其特征在于：将目标化合物纯化重结晶，采用的纯化溶剂为水-丙酮，甲醇-丙酮，水-甲醇-丙酮或水-乙醇-丙酮。