CN101181280B - 吡柔比星冻干制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡柔比星冻干制剂。该制剂由下列组分和含量组成：吡柔比星或盐酸吡柔比星8～12g、氢化大豆卵磷脂50～75g、胆固醇28～42g、PEG2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺3～5g、泊洛沙姆18812～2g、a-生育酚32～50mg、蔗糖450～900g。该制剂抗癌作用良好、毒性小、稳定性高，同时提高了该药的靶向性。本发明还公开了该吡柔比星冻干制剂的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及吡柔比星的冻干制剂，具体地说，是涉及一种吡柔比星脂质体冻干制剂及其制备方法。
背景技术
吡柔比星作为抗肿瘤药，对恶性淋巴瘤和急性白血病有较好疗效，对乳腺癌、头颈部癌、胃癌、泌尿系统恶性肿瘤及卵巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌等有效。
目前，在解决肿瘤药的靶向给药方面，脂质体制剂是较好的选择。中国专利申请CN1931178A公开了“吡柔比星脂质体及其制备方法”，提供了解决吡柔比星靶向给药的普通脂质体制剂，该制剂虽对提高吡柔比星与癌细胞的亲和力、减少吡柔比星的毒副作用起到了一定作用，但仍存在制剂稳定性较差、被动性靶向所致的网状内皮系统毒副作用大，抗肿瘤活性欠佳的缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种吡柔比星的长循环脂质体冻干制剂，该制剂抗癌作用良好、毒性小、稳定性高，同时提高了该药的靶向性。
本发明还提供了该吡柔比星长循环脂质体冻干制剂的制备方法。
本发明吡柔比星长循环脂质体冻干制剂由下列组分和含量组成：
吡柔比星或盐酸吡柔比星 8～12g
氢化大豆卵磷脂 50～75g
胆固醇 28～42g
PEG2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺 3～5g
泊洛沙姆188 1.2～2g
a-生育酚 32～50mg
蔗糖 450～900g。
上述技术方案的进一步优化为：
吡柔比星或盐酸吡柔比星 10g
氢化大豆卵磷脂 63g
胆固醇 35g
PEG2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺 4g
泊洛沙姆188 1.5g
a-生育酚 40mg
蔗糖 625g。
本发明吡柔比星长循环脂质体冻干制剂包括如下步骤：
(1)取处方量的吡柔比星或盐酸吡柔比星、氢化大豆卵磷脂、胆固醇、PEG2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺和a-生育酚溶于无水乙醇中，旋转蒸发除去无水乙醇制成均匀脂质薄膜；
(2)将脂质薄膜用含处方量泊洛沙姆188和蔗糖的PH6.5～7.8磷酸盐缓冲液在50～70℃恒温水浴中充氮气水合30～90分钟，再转入冰浴冷却后，用高压乳匀机分散处理，200nm微孔滤膜过滤，于冻干机中冻干。
本发明吡柔比星长循环脂质体冻干制剂通过吡柔比星脂质体表面的PEG化，延长了脂质体在血液中的循环时间，进而通过生物物理靶向作用使吡柔比星脂质体中的药物到达病变区，使其抗肿瘤活性大大提高；另一方面由于少聚集于正常器官或组织，可降低抗肿瘤药的毒副作用；脂质体的冻干制剂提高了吡柔比星的稳定性。
下面结合附图和具体实施方式的实施例对本发明作进一步详细说明。
附图说明
图1本发明吡柔比星长循环脂质体冻干制剂的体外释放百分率-时间曲线；
图2本发明吡柔比星长循环脂质体与普通注射剂的血液浓度-时间曲线。
具体实施方式
实施例1
吡柔比星 10g
氢化大豆卵磷脂 63g
胆固醇 35g
PEG2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺 4g
泊洛沙姆188 1.5g
a-生育酚 40mg
蔗糖 625g
制备方法：取处方量的吡柔比星、氢化大豆卵磷脂、胆固醇、PEG2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺和a-生育酚溶于无水乙醇中，旋转蒸发除去无水乙醇制成均匀脂质薄膜。将脂质薄膜用含处方量泊洛沙姆188和蔗糖的PH7.4磷酸盐缓冲液在60℃恒温水浴中充氮气水合30分钟，再转入冰浴冷却后，用高压乳匀机(高压408kg/cm22次，低压102kg/cm21次)分散处理，200nm微孔滤膜过滤，于冻干机中冻干。
体外释放实验
将制备的吡柔比星长循环脂质体冻干制剂用生理盐水分散，取混悬液1ml悬于透析袋中，置于溶出装置内，以0.1mol/L盐酸为介质，在37℃恒温释放，不同时间点取样1.0mL，同时补加1.0mL盐酸释放介质，样品经NaOH进行碱化，进样20μL，用HPLC进行测定，计算累积释药百分数(％)，绘制体外释放百分率-时间曲线，见图1。
体内释放实验
取新西兰兔12只，每只重2.5～3kg，随机平均分成两组，进行双周期双交叉试验，于耳缘静脉分别给予本发明吡柔比星长循环脂质体和吡柔比星普通注射剂(相当于吡柔比星4mg/kg)，两组均分别于给药后一定时间间隔自兔子另一侧耳缘采静脉血约1mL，离心后分离血浆，冷冻保存。避光条件下进行血浆样品处理，于HPLC且荧光检测其血药浓度，分别绘制其血液浓度-时间曲线，见图2。
上述本发明吡柔比星长循环脂质体冻干制剂的体内外数据显示，该制剂有明显的长循环作用，在体内滞留时间比普通注射剂明显延长。
稳定性实验
取本发明吡柔比星长循环脂质体冻干制剂分别置于冰箱冷藏室(4～8℃)和室温(25±2℃)6个月加速试验，分别观察其外观、水化后粒径和包封率、含量、泄漏率。
低温加速试验(4～8℃)
| 时间(月) | 外观 | 平均粒径(nm) | 包封率(％) | 含量(％) | 有关物质(％) | 泄漏率(％) |
| 01236 | 橙红色疏散状块状物橙红色疏散状块状物橙红色疏散状块状物橙红色疏散状块状物橙红色疏散状块状物 | 201198209201214 | 88.386.782.685.480.3 | 100.699.497.9102.5101.6 | 0.090.150.040.210.10 | 0.010.070.110.090.18 |
室温加速试验(25±2℃)
| 时间(月) | 外观 | 平均粒径(nm) | 包封率(％) | 含量(％) | 有关物质(％) | 泄漏率(％) |
| 01236 | 橙红色疏散状块状物橙红色疏散状块状物橙红色疏散状块状物橙红色疏散状块状物橙红色疏散状块状物 | 201194198210228 | 88.381.683.980.378.1 | 100.699.296.698.596.1 | 0.090.160.100.070.18 | 0.010.080.180.260.32 |
稳定性实验结果表明本发明吡柔比星长循环脂质体冻干制剂各项指标均符合要求，性质稳定，质量良好。
同法制备普通脂质体，不同的是在载体材料中不加PEG2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，与本发明长循环脂质体冻干制剂进行如下对照实验：
体内靶向实验
取30只腋下接种S180瘤的昆明小鼠18～20g，雌雄各半，随机分为3组，每组10只，尾静脉注射给药，吡柔比星(THP)剂量相当于5mg/kg体重。
尾静脉注射给药后肿瘤及体内血浆THP浓度
| 组别 | 肿瘤(μg/g) | 血浆(mg/L) |
| THP游离组THP普通脂质体THP长循环脂质体 | 3.64±0.336.84±0.4710.19±1.25 | 5.88±0.7111.65±0.6320.36±0.84 |
吡柔比星长循环脂质体显著提高了肿瘤组织内的药物浓度，可以使较高的药物浓度在肿瘤组织中维持较长时间。
抗肿瘤活性实验
取70只腋下接种S180瘤的18～20g昆明小鼠，雌雄各半，随机分为7组，每组10只，按照2、4mg/kg体重尾静脉注射给药3次，间隔3天，空白对照组为生理盐水。
本发明长循环脂质体、普通脂质体和注射液对实体型S180瘤的抑制作用比较
| 组别 | 动物数(始/末) | 剂量(mg/kg) | 瘤重(g) | 抑瘤率(％) |
| 生理盐水 | 10/10 | - | 1.65±0.78 | - |
| THP注射剂 | 10/810/8 | 24 | 1.21±0.321.03±0.49 | 26.737.6 |
| THP普通脂质体 | 10/910/8 | 24 | 1.04±0.120.83±0.33 | 37.049.7 |
| THP长循环脂质体 | 10/1010/9 | 24 | 0.72±0.380.49±0.08 | 56.4*70.3* |
*与同剂量注射剂组比较P＜0.05
给予吡柔比星长循环脂质体后，携瘤小鼠的肿瘤体积、瘤重显著下降，且抑瘤率比THP注射剂和普通脂质体均明显提高，增强其抗肿瘤活性。
急性毒性实验
取30只18～20g的正常昆明小鼠，雌雄各半，随机分为3组，每组10只，分别尾静脉注射给药吡柔比星注射剂、普通脂质体和本发明长循环脂质体，求出半数致死量LD50，分别为9.53、12.21和18.32mg/kg。
吡柔比星长循环脂质体比游离THP及普通脂质体均显著降低了体内毒性。
实施例2
盐酸吡柔比星 12g
氢化大豆卵磷脂 75g
胆固醇 42g
PEG2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺 5g
泊洛沙姆188 2g
a-生育酚 50mg
蔗糖 900g
制备方法：取处方量的盐酸吡柔比星、氢化大豆卵磷脂、胆固醇、PEG2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺和a-生育酚溶于无水乙醇中，旋转蒸发除去无水乙醇制成均匀脂质薄膜；将脂质薄膜用含处方量泊洛沙姆188和蔗糖的PH6.5磷酸缓冲液在50℃恒温水浴中充氮气水合60分钟，再转入冰浴冷却后，用高压乳匀机(高压510kg/cm22次，低压102kg/cm21次)分散处理，100nm微孔滤膜过滤，于冻干机中冻干。
Claims (3)
1.一种吡柔比星冻干制剂，其特征在于，由下列组分和含量组成：
吡柔比星或盐酸吡柔比星 8～12g
氢化大豆卵磷脂 50～75g
胆固醇 28～42g
PEG2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺 3～5g
泊洛沙姆188 1.2～2g
a-生育酚 32～50mg
蔗糖 450～900g。
2.根据权利要求1所述的一种吡柔比星冻干制剂，其特征在于，所述组分和含量为：
吡柔比星或盐酸吡柔比星 10g
氢化大豆卵磷脂 63g
胆固醇 35g
PEG2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺 4g
泊洛沙姆188 1.5g
a-生育酚 40mg
蔗糖 625g。
3.一种吡柔比星冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)取处方量的吡柔比星或盐酸吡柔比星、氢化大豆卵磷脂、胆固醇、PEG2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺和a-生育酚溶于无水乙醇中，旋转蒸发除去无水乙醇制成均匀脂质薄膜，所述吡柔比星或盐酸吡柔比星处方量为8～12g、氢化大豆卵磷脂50～75g、胆固醇28～42g、PEG2000-二棕榈酰磷脂酰乙醇胺3～5g和a-生育酚32～50mg；
(2)将脂质薄膜用含处方量泊洛沙姆188和蔗糖的PH6.5～7.8磷酸盐缓冲液在50～70℃恒温水浴中充氮气水合30～90分钟，再转入冰浴冷却后，用高压乳匀机分散处理，200nm微孔滤膜过滤，在冻干机中冻干，所述泊洛沙姆188处方量为1.2～2g，蔗糖为450～900g。
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