CN101172116A - 一种组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种组合物，和含有该组合物的药物或食品，以及该药物和食品的制备方法及其应用，其中组合物由重量比为1∶0.1－2∶0.005－0.2的动物肝脏提取物、动物心脏提取物和维生素B组成，所述的动物选自猪、牛、羊、马、驴中任一或其组合，该组合物对化学肝损伤具有辅助保护作用，以及具有抗疲劳的作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种组合物，具体地说，是可以对化学肝损伤具有辅助保护作用及抗疲劳作用的组合物，和含有该组合物的药物和食品，以及提供了该组合物对化学肝损伤具有辅助保护作用，此外，该组合物还具有抗疲劳的作用。
背景技术
化学性肝损伤，顾名思义，是由化学性肝毒性物质所造成的肝损伤。
根据毒性的强弱，这些亲肝毒物可分为三类：①剧毒类：包括磷、三硝基甲苯、四氯化碳、氯奈、丙烯醛等；②高毒类：砷、汞、锑、苯胺、氯仿、砷化氢、二甲基甲酰胺等；③低毒类：二硝基酚、乙醛、有机磷、丙烯腈、铅等。一些亲肝毒物与其他非毒性化学物质结合，可增加毒性，如脂肪醇类(甲醇、乙醇、异丙醇等)能增强卤代烃类(四氯化碳、氯仿等)的毒性，这些化学物质也包括酒精及某些药物引起的肝损伤，而且酒精肝损伤也是目前最常见的，这些毒物在人群中普遍易感，潜伏期短，病变的过程与感染的剂量直接相关，可引起肝脏不同程度的肝细胞坏死、脂肪变形、肝硬化、胆汁淤积、肝纤维化、甚至肝癌。
目前所知化学毒物损伤肝脏的机理主要有：①干扰脂蛋白的合成与转运，使脂肪变性，形成脂肪肝；②脂质过氧化反应，是中毒性肝损伤的特殊表现形式，毒物经体内代谢使体内脂质过氧化产物MDA升高，GSH和NADPH降低，导致生物膜上的脂质过氧化，破坏膜的磷脂，改变细胞的结构与功能，此类反应最严重可导致肝坏死；③胆汁郁积反应，主要表现在急性肝损伤中，与肝细胞膜和微绒毛受损，胆管壁的通透性改变，引起胆汁酸排泄障碍，化学物质在胆管内沉积有关。
药物引起肝脏损伤的机制可能为：a、药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用，这类药肝可以预知；b、机体对药物的过敏反应或对药物特异质反应(idiosyncracy)生成的中间代谢产物的过敏反应，是机体对药物及代谢产物或对药物及代谢产物与肝内大分子共价结合的复合物产生的免疫反应。这类药肝(药源性肝损伤)是不可预知的。药肝的发病机制可通过改变肝细胞膜的物理特性(粘滞度)和化学特性(胆固醇/磷脂化)，抑制细胞膜上的K+，Na+-ATP酶、干扰肝细胞的摄取过程、破坏细胞骨架功能、在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝损伤，也可选择性破坏细胞成分，与关键分子共价结合，干扰特殊代谢途径或结构过程，间接地引起肝损伤。
目前我国已经研制开发的对化学性肝损伤有保护作用的保健食品已有20多种，根据主要功效成分和保健作用，大致分为以下四类：
第一类是由中草药或其提取物研制而成，如灵芝、大豆、枸杞、茶、黄芪、芦笋、当归、山楂、银杏、香菇等。从中医的角度看，这类植物具有活血化瘀的、清肝解毒、强肝益肝的作用，从有效成分来看，这些保健食品中含有多糖、黄酮类、甙类及萜类化合物，如大豆皂甙、银杏黄酮类、香菇多糖、黄芪多糖等，具有提高免疫能力、抗脂质过氧化、抗肿瘤、抗衰老等生物功能。
第二类为目前公认的具有抗氧化、促进细胞增殖、提高免疫能力的营养物质、如牛磺酸、硒、维生素E、维生素C等；
第三类是由一些特殊动物如牡蛎、毛虫甘苦参、甲鱼、蚂蚁等研制而成。如蚂蚁具有双向调节作用，故可在免疫识别调控，监视和自我稳定方面纠正个体免疫低能、失调和紊乱，并且有助于清除体内免疫复合物和乙肝病毒。蚂蚁的护肝作用还在于它具有一定的降低丙氨酸氨基转移酶的作用。甲鱼一直被人们视为营养滋补的佳品，具有滋阴补阳、补肝造血、补肾健胃、消虚劳之热的功能，对体质虚弱、肝炎、肺结核等疾病有一定功效。日本学者认为：甲鱼具有清除肝脏炎症，平抑肝脏功能异常亢进，滋养肝脏、胃，增强机体抵抗力等作用。
第四类为一些特殊生物因子如胎盘因子、多肽等。GSH分子中含有一贯活泼的巯基-SH，易被脱氢，两分子GSH失氢后转变为氧化型谷胱甘肽GSSG1，因此GSH可以清除自由基，对肝脏起到强有力的保护作用，1GSSG在肝脏和红细胞中的谷胱甘肽还原酶催化作用下，利用还原酶II又得以还原成GSH，使体内自由基的清除反应持续进行。GSH能与进入体内的有毒化合物、重金属离子或致癌物质等相结合，并促其排出体外，起到中和解毒的作用。GSH还可抑制乙醇侵害肝脏产生脂肪肝。
其中，第一类主要是运用中医理论组成的具有保健功能的处方，同时借鉴现代对其中各种天然成分研究的成果，第二、四类是运用了公认的可食用功能物质，而第三类则显示了现代对天然动植物营养保健研究的最新成果。
上述各类有一个共同特点是，其不具有既可以为药物也可以作为保健食品的集预防和治疗为一体的双重功能和特性，或者说，更多的只是作为保健食品发挥预防的作用和效果。
综上所述，目前需要一种在传统中医药预防保健和治疗的理论指导下，充分运用药食同源的机理，从而筛选出集预防和治疗于一体的保健处方。
发明内容
本发明人经过数十年的科研摸索，得到了一种对化学肝损伤具有辅助保护作用及抗疲劳作用的组合物。
本发明的目的在于提供一种组合物，该组合物对化学肝损伤具有辅助保护作用，并且具有抗疲劳的功效。
本发明的目的还在于提供含有上述组合物的药物和/或食品，该药物和/或食品对化学肝损伤具有辅助保护作用，并且具有抗疲劳的功效。
本发明的目的还在于提供上述含有该组合物的药物或/和食品的制备方法，通过本发明方法，可得到用于治疗对化学肝损伤具有辅助保护作用及抗疲劳作用的疗效显著、工艺精良、质量稳定的组合物。
本发明的目的还在于提供了上述组合物在制备预防或辅助治疗化学肝损伤药物和/或食品中的应用。
为了达到上述目的，本发明提供了一种组合物，该组合物中组分(重量份)由动物肝脏提取物、动物心脏提取物和维生素B组成，其重量比为1∶0.1-2∶0.005-0.2，所述的动物选自猪、牛、羊、马、驴、鸡、鸭、鹅、鲸鱼、鲨鱼中任一或其组合，即，所述的动物肝脏提取物选自猪肝脏提取物、牛肝脏提取物、羊肝脏提取物、马肝脏提取物、驴肝脏提取物、鸡肝脏提取物、鸭肝脏提取物、鹅肝脏提取物、鲸鱼肝脏提取物、鲨鱼肝脏提取物中任一或其组合，所述的动物心脏提取物选自猪心脏提取物、牛心脏提取物、羊心脏提取物、马心脏提取物、驴心脏提取物、鸡心脏提取物、鸭心脏提取物、鹅心脏提取物、鲸鱼心脏提取物、鲨鱼心脏提取物中任一或其组合。
本发明将已有的理论和实践相结合且综合运用，既采用了公认的可食用人体必需维生素B，又在传统中医药保健理论指导下，结合当代对人体健康、以及动物体内活性成份的最新认识，从而筛选出组合物的处方，上述组合物的原料来源广泛，无毒副作用。
本发明的组合物中采用的动物肝脏和心脏提取物，优选猪、牛、羊、鲸鱼、鲨鱼的肝脏和心脏提取物，更优选猪的肝脏和心脏提取物。
“肝脏提取物”和“心脏提取物”属于动物脏器加热水提取或水分解产物，成份基本是氨基酸和蛋白质、多肽等，以及微量元素，可作为食品原料，在本发明中“肝脏提取物”也可称为“肝脏水分解物”，其商品名包括“肝脏抽出物”和“猪肝脏水分解物”，在优选实施例中采用的是通用名称为“猪肝脏提取物”、“牛肝脏水分解物”或“牛肝脏提取物”的商品，“心脏提取物”的商品名包括“猪心脏提取物(extract of pork heart paste ref.BF015)”、“牛心脏提取物”等等，原料商品的来源一般由供应商提供，例如法国的Organotechnie SA、日本的生化学工业株式会社等。也可以根据需要自行提取，提取方法一般为：a.以肝脏提取物为例，动物肝脏绞碎加入等容量的水、中性蛋白水解酶和新鲜的胰脏后，保持55-75℃搅拌过夜，然后温度上升为90℃以上保持60分钟，经冷却、过滤、干燥，即可，参见Zeitschrift für die gesamte experimentalle Medizin，122，199-210(1953)，ActaHepato-Splenogica，11(1964)，或《新药与临床》第48卷12号第1618～1628页(1999)；b.以心脏提取物为例，健康动物心脏加入蛋白水解酶(也称朊酶)保持65-75℃温度下分解，再以100℃保持5分钟热处理来杀菌和灭活酶，冷却、过滤、浓缩、干燥，即可，可参见《最近的新药》，药事日报社，第14集，1963年出版，177页；《最近的新药》，药事日报社，第15集，1964年出版，180-181页；《最近的新药》，药事日报社，第16集，1965年出版，159-160页。
中国传统医学认为，心为君主之官，主神明，主血脉，肝为作强之官，主谋虑，又肝主疏泄，主筋，肝脏不正常，则人体筋骨也易疲劳。现代医学认为，使受损伤肝脏功能低下得以恢复的重点就是提高肝细胞的再生能力，提高肝细胞再生能力的方法包括增加肝脏的血流量和提供能够成为肝细胞再生原料的物质(缩氨酸或氨基酸)等。同时，本发明中还参考了中国传统养生保健关于动物的肝、心均为血肉有情之品，传统上有吃肝补肝，吃心补心的说法。
食物中摄取的糖分经过消化后，原则上是被分解为单糖类后被人体吸收的。吸收的葡萄糖等在肝脏内大部分被转化为肝糖元等。这些肝糖元在肝脏内存储，需要的时候转化为葡萄糖提供给各人体组织。众所周知，葡萄糖为各个人体组织提供能量，非常重要。肝脏的机能降低时糖代谢也会低下，使人体进入疲劳状态。因此，本发明主要采用动物肝脏和心脏提取物，利用所述肝脏提取物(水解物)中含有的可以成为肝细胞再生原料的物质来提高人体肝脏的机能。
考虑到有关动物保护、动物福利和濒危动物等方面的相关条例和法规，在本发明的实施例中，优选采用“猪肝脏提取物”和“猪心脏提取物”。
众所周知，维生素B包括维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、烟酸、泛酸、叶酸等，更进一步分析，维生素B(也可称为B族维生素)所包含的成分有15种以上，其包括维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B4(腺嘌呤)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆素)、维生素B10(生长素)、维生素B11(生长素)、维生素B12(钴胺素)、维生素B13、维生素B15(潘氨酸)、维生素B17(杏素)、维生素Bc(叶酸或维生素M)、维生素Bt(肉毒碱)、维生素Bx(对氨基苯甲酸)、胆碱、肌醇(环已六醇)等。其中维生素B1被称为精神性的维生素，这是因为维生素B1对神经组织和精神状态有良好的影响，维生素B1的缺乏容易引起各种脚气病；维生素B2进入人体后磷酸化，转变成磷酸核黄素及黄素腺嘌呤二核苷酸，与蛋白质结合成为一种调节氧化-还原过程的脱氢酶。脱氢醇是维持组织细胞呼吸的重要物质，缺乏它，体内的物质的代谢紊乱，出现口角炎、皮炎、舌炎、脂溢性皮炎、结膜炎和角膜炎等；维生素B6是机体内许多重要酶系统的辅酶，参与氨基酸的脱羧作用、色氨酸的合成、含硫氨基酸的代谢和不饱和脂肪酸的代谢等生理过程，是动物正常发育、细菌和酵母繁殖所必需的营养成分，缺乏维生素B6容易引起：贫血症、脂溢性皮肤炎、舌炎；维生素B12是由内脏中的细菌合成的，很难被人体吸收，其存在于一切以动物为来源的食物中，维生素B12对身体制造红血球和保持免疫系统的功能是必要的，维生素B12已经用于哮喘、疲劳、肝炎、失眠和癫痫等的治疗中。
本发明采用的维生素B为本领域公知的维生素一族，其组成可参见日本药局方解说书第十四改正版C-726～732(2001)；C-866～870(2001)；C-3028～3035(2001)，也可通过市售得到，市售品以及现有技术中的维生素B通常只对其中维生素B6和B12的量做以下限的限定，而本发明采用的维生素B则可以含或不含B12，但是其至少包括维生素B1、B2和B6，该维生素B1、B2和B6的量可在本领域公知的维生素B的常规组成成分的含量范围内，例如公知的复合维生素B的成分含量，为了达到本发明的最佳预防和治疗效果，优选地，在本发明所添加的维生素B中，维生素B1、B2和B6的比例为1-25∶1∶0.5-1.5，更优选为5-20∶1∶0.5-1.5，在本发明优选实施例中，所添加的维生素B以维生素B的重量为基准，其包括500-990mg/g的维生素B1、50-300mg/g的维生素B2和50-300mg/g的维生素B6；优选包括650-750mg/g的维生素B1、100-150mg/g的维生素B2和100-150mg/g的维生素B6；更优选上述以维生素B的重量为基准的维生素B1、B2和B6的所述含量同时满足维生素B1、B2和B6的重量比为1-25∶1∶0.5-1.5的条件；最优选所添加的维生素B(以维生素B计)包括650-750mg/g的维生素B1、100-150mg/g的维生素B2和100-150mg/g的维生素B6，同时B1、B2和B6的重量比为5-20∶1∶0.5-1.5，其中还以维生素B2与B6在组合物中的添加量相同其效果最佳。
在本发明的优选实施方案中，上述组合物的组分(动物肝脏提取物、动物心脏提取物和维生素B)重量配比优选1∶0.2-1.5∶0.01-0.1；更优选1∶0.3-0.7∶0.01-0.05；最优选组分的重量比为1∶0.4-0.6∶0.02-0.04。
本发明组合物配方中的肝脏提取物(肝脏水解物)含有丰富的可以成为肝细胞再生原料的物质；心脏提取物可以增强心肌力量提高心肌收缩力，将血液输送到人体内的每一个角落，有增加血流量的作用。另外，配方中的各种维生素均属于肝细胞再生所需要的成分，有改善因肝损伤引起的代谢紊乱的作用。因此，本品对化学性肝损伤有辅助保护功能。
本发明还提供了一种可以对化学肝损伤具有辅助保护作用及抗疲劳作用的产品，包括药物制剂和食品，该产品包括上述组合物和辅料，该辅料对于药物制剂来说是指药学可接受的辅料，对食品而言，是指食品辅料。根据产品剂型或形式(型式)的不同，所选择的辅料也不同，例如蜂蜜、白糖、葡萄糖、枸橼酸、对羟基苯甲酸丁酯、丙二醇、焦糖、香料、硅酮树脂、精制水、盐酸、氢氧化钠等。在该产品中的药物可以是任何剂型，优选为口服剂型，其为药学意义上的所有可供口服的剂型，例如蜜丸、水蜜丸、水丸、颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、口服液或糖浆剂，更优选颗粒剂、胶囊剂和口服液，在本发明的实施例中，最优选口服液；该产品中的食品可以是任何形式(型式)，本发明所述的产品优选为保健食品，其也可为供口服的剂型形式，该剂型包括蜜丸、水蜜丸、水丸、颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、口服液或糖浆剂，更优选颗粒剂、胶囊剂和口服液。实验证明，本发明组合物最大程度地降低了用量，包括药用量和食用量，方便了服用，具有明显的保护肝损伤以及抗疲劳的作用。
本发明还提供了上述产品的制备方法，以药物为例，包括药物的制备方法和食品的制备方法，其中该方法包括：先将维生素B(包括B1、B2和B6)加药学可接受的辅料混合溶解，所述辅料包括枸橼酸、葡萄糖、蜂蜜、焦糖和白糖；再将动物肝脏提取物和动物心脏提取物混合溶解，调整溶液至规定的体积(配制总量不同，要求的体积也不同，此为本领域常识)，调整PH值为4.0-5.5，即得到所述的药物。
也可先将单独成分的维生素B1、B2和B6混合，再加药学可接受的辅料混合溶解，其他步骤与上述药物的制备方法相同。
以食品为例，该食品的制备方法包括：先将维生素B加可食用的辅料混合溶解，所述辅料包括枸橼酸、葡萄糖、蜂蜜、焦糖和白糖；再将动物肝脏提取物和动物心脏提取物混合溶解，调整溶液至规定的体积(食品的配制总量不同，体积也不同，此为本领域常识)，PH值为4.0-5.5，即可得到所述的食品。
也可先将单独成分的维生素B1、B2和B6混合，再加可食用的辅料混合溶解，其他步骤与上述食品的制备方法相同。
举例说明，本发明组合物制备成各种口服剂型的工艺如下：
颗粒剂型：将上述原料加入糊精或其它粘合剂、抗氧化剂(如枸橼酸)、矫味剂(如甜菊素)等，充分混匀，制粒，置60-80℃干燥，即得。
口服液：先将维生素B1、维生素B2、维生素B6加适当辅料混合溶解；加入抗氧化剂(如枸橼酸)、防腐剂(如对羟基苯甲酸丁酯或/与丙二醇)等；再将肝、心提取物混合溶解，调整PH值，定容，静置，加热、过滤，灌装。
片剂：将上述原料加适量粘合剂(例如淀粉和/或糊精等)、抗氧化剂(如枸橼酸)，混匀，也可根据需要加入矫味剂，制粒、干燥，再加入适量润滑剂(例如硬脂酸镁)、崩解剂(如羧甲基淀粉钠等)混匀，压片，或不制粒直接压片，还可根据需要进行包衣，即得。
胶囊剂：将上述原料加入矫味剂(如甜菊素)、抗氧化剂(如枸橼酸)、糊精或其它填充剂(如淀粉)适量混匀，装入胶囊，即得。
针对所需要的产品的不同，本发明的制备步骤也可不同，但均为公知常识性制剂工艺，不再一一描述。
本发明组合物的检测项目和方法(以实施例1的口服液为例)：
感官检验：取5-10支样品，倾入无色玻璃容器内，在自然光下观察其色泽和外观，鼻嗅其气味，并用口尝滋味，结果应符合口服液的各项指标规定。
净含量：按GB16740-1997《保健(功能)食品通用标准》规定方法测定。
本发明组合物砷盐和重金属的检查：结果显示在药物允许范围内，如下：
砷：按GB/T5009-2003规定进行测定；铅：按GB/T5009.12规定进行测定；
汞：按GB/T5009.17规定进行测定；可溶性固形物：按GB10792碳酸饮料规定进行测定；PH值：按GB/T5009规定方法测定。
本发明组合物的卫生学检查：如下：
菌落总数：按GB4789.2规定进行检验。
大肠菌群：按GB4789.3规定进行检验。
致病菌：按GB4789.4，GB4789.5，GB4789.10，GB4789.11规定进行检验。
霉菌和酵母：按GB4789.15规定的方法检验。
本发明的组合物符合了药物的砷盐和重金属的标准以及药物卫生学标准，及同时也符合了食品学的相应标准，其为公知常识，在此不再赘述。
本发明组合物毒理研究：根据急性毒性分级，本发明组合物属于无毒物；三项遗传毒性实验(Ames试验、骨髓细胞微核试验和小鼠精子畸形试验)结果证明本发明组合物未有致突变作用；30天喂养试验观察和检测对体重、食物利用率的影响以及对血常规和血生化的影响未发现明显病变，对组织学病理检查也未发现异常病理学改变。
功效成分检验：
总氮量：按GB/T5009.124-2003规定的方法测定。
维生素B1：按GB/T5009.84-2003规定的方法测定。
维生素B2：按附录A规定的方法测定。
维生素B6：按附录A规定的方法测定。
氨基酸：按GB/T5009.124-2003规定的方法测定(定性检查)。
经过检测，本发明组合物以口服液为例，其中总氮量为10～150mg/30ml；维生素B中维生素B1的含量为12.8～20mg/30ml，维生素B2的含量为2.4～5.4mg/30ml，维生素B6的含量为2.4～5.4mg/30ml，均达到标准规定。
以上GB/T5009.124-2003和GB/T5009.84-2003均为《保健食品功效成分及卫生指标检验规范》。
本发明提供了上述组合物在制备预防和辅助治疗保护肝损伤的药物和食品中的应用。
本发明提供了上述组合物在制备抗疲劳的药物和食品中的应用。
药效学试验研究
一、对化学性肝损伤有辅助保护作用的实验
1、材料和方法
实验用药：本发明实施例1的组合物的口服液体剂型(以下称为康乐帮)；
实验动物：昆明种小鼠，批准号为SCXK(京)2000-0010。
试剂：丙氨酸氨基转移酶(赖氏法)试剂盒和天门冬氨酸氨基转移酶(赖氏法)试剂盒，由北京北化康泰临床试剂有限公司提供。
剂量选择和受试物给予方式：设5.00、10.00、15.00ml/kgBW(Body Weight体重)三个剂量组，以灌胃方式给予动物，灌胃量20ml/kg BW，同时设空白对照组和模型对照组。
实验方法：
以0.1％四氯化碳作为肝脏毒物造成急性化学性肝损伤模型，试验期间各剂量组每天经口服给予不同剂量的受试物，连续30天，空白对照组和模型对照组给予蒸馏水。第三十天，模型对照组和受试物各剂量组灌胃给予1％的四氯化碳(用植物油稀释)，灌胃量为5ml/kg，空白对照组给予植物油，4小时后受试物各剂量组继续给予受试物，空白和模型对照组继续给予蒸馏水；给予四氯化碳24小时后取血分离血清，用试剂盒测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)值，并取肝脏作病理切片，观察肝脏的病理损伤情况。
病理组织学观察和肝细胞“变性、坏死”等作为观察指标，并根据每种病变程度量化，肝细胞变性按“-(0分)、+(1分)、++(2分)、+++(3分)、++++(4分)”量化积分，肝细胞坏死按“-(0分)、+(1分)、++(2分)、+++(3分)、++++(4分)”量化积分。
实验数据统计：
采用SPSS统计软件进行数据分析，模型组和空白组比较采用t检验。
结果判定：
在模型成立的前提下，ALT(丙氨酸氨基转移酶)、AST(天门冬氨酸氨基转移酶)两项血液生化指标中任何一项和病理结果为阳性，可判定受试样品对化学性肝损伤有辅助保护功能。
2、结果
2.1对动物体重的影响
表1.对动物体重的影响(X±SD)
| 动物(只) | 初始体重(g) | P值 | 终体重(g) | P值 | |
| 0.00(空白) | 10 | 21.1±0.5 | - | 34.0±2.7 | - |
| 0.00(模型) | 10 | 21.1±0.9 | 1.000 | 33.1±3.5 | 0.888 |
| 5.00 | 10 | 21.0±0.5 | 1.000 | 32.6±2.3 | 0.638 |
| 10.00 | 10 | 21.3±0.5 | 0.946 | 33.2±3.4 | 0.929 |
| 15.00 | 10 | 21.3±0.8 | 0.997 | 32.6±1.9 | 0.621 |
由表1可见，各组试验前后体重与空白组比较均无显著性差异(p＞0.05)。
2.2对动物ALT、AST的影响
表2.对动物ALT的影响(X±SD)
| 动物(只) | ALT(U/L) | P1值(空白) | P2值(模型) | |
| 0.00(空白) | 10 | 41.0±7.4 | - | - |
| 0.00(模型) | 10 | 1195.7±373.9## | 0.000 | - |
| 5.00 | 10 | 1096.3±350.3 | - | 0.088 |
| 10.00 | 10 | 887.5±247.8 | - | 0.076 |
| 15.00 | 10 | 778.7±218.1* | - | 0.011 |
表3.对动物AST的影响(X±SD)
| 动物(只) | AST(U/L) | P1值(空白) | P2值(模型) | |
| 0.00(空白) | 10 | 135.9±15.8 | - | - |
| 0.00(模型) | 10 | 9.7.9±211.5## | 0.000 | - |
| 5.00 | 10 | 912.2±214.8 | - | 1.000 |
| 10.00 | 10 | 662.0±164.3* | - | 0.013 |
| 15.00 | 10 | 692.1±121.3* | - | 0.032 |
由表2、3可见，模型对照组的ALT、AST均高于空白对照组，有显著性差异(p＜0.01)。本发明组合物高剂量组ALT和中、高剂量组的AST低于模型对照组，具有显著性差异(p＜0.05)。
2.3对肝组织病理检查的影响
表4.对动物肝细胞气球样变的影响(X±SD)
| 动物(只) | 病变程度(有病变的动物数)- + ++ +++ ++++ | 病变程度积分 | P1值(空白) | P2值(模型) | |
| 0.00(空白) | 10 | 10 0 0 0 0 | 0.0 | - | - |
| 0.00(模型) | 10 | 8 2 0 0 0 | 0.2 | 0.168 | - |
| 5.00 | 10 | 4 6 0 0 0 | 0.6 | - | 0.346 |
| 10.00 | 10 | 10 0 0 0 0 | 0.0 | - | 0.603 |
| 15.00 | 10 | 10 0 0 0 0 | 0.0 | - | 0.603 |
表5.对动物肝细胞脂肪病变的影响(X±SD)
| 动物(只) | 病变程度(有病变的动物数)- + ++ +++ ++++ | 病变程度积分 | P1值(空白) | P2值(模型) | |
| 0.00(空白) | 10 | 10 0 0 0 0 | 0 | - | - |
| 0.00(模型) | 10 | 10 0 0 0 0 | 0 | - | - |
| 5.00 | 10 | 10 0 0 0 0 | 0 | - | - |
| 10.00 | 10 | 10 0 0 0 0 | 0 | - | - |
| 15.00 | 10 | 10 0 0 0 0 | 0 | - | - |
表6.对动物肝细胞胞浆凝聚的影响(X±SD)
| 动物(只) | 病变程度(有病变的动物数)- + ++ +++ ++++ | 病变程度积分 | P1值(空白) | P2值(模型) | |
| 0.00(空白) | 10 | 10 0 0 0 0 | 0 | - | - |
| 0.00(模型) | 10 | 5 5 0 0 0 | 0.5# | 0.015 | - |
| 5.00 | 10 | 10 0 0 0 0 | 0 | - | 0.076 |
| 10.00 | 10 | 10 0 0 0 0 | 0 | - | 0.076 |
| 15.00 | 10 | 10 0 0 0 0 | 0 | - | 0.076 |
#p＜0.05，与空白对照组比较
表7.对动物肝细胞水样变的影响(X±SD)
| 动物(只) | 病变程度(有病变的动物数)- + ++ +++ ++++ | 病变程度积分 | P1值(空白) | P2值(模型) | |
| 0.00(空白) | 10 | 10 0 0 0 0 | 0 | - | - |
| 0.00(模型) | 10 | 10 0 0 0 0 | 0 | - | - |
| 5.00 | 10 | 10 0 0 0 0 | 0 | - | - |
| 10.00 | 10 | 10 0 0 0 0 | 0 | - | - |
| 15.00 | 10 | 10 0 0 0 0 | 0 | - | - |
表8.对动物肝细胞坏死的影响(X±SD)
| 动物(只) | 病变程度(有病变的动物数)- + ++ +++ ++++ | 病变程度积分 | P1值(空白) | P2值(模型) | |
| 0.00(空白) | 10 | 10 0 0 0 0 | 0.0 | - | - |
| 0.00(模型) | 10 | 0 0 8 2 0 | 2.2## | 0.000 | - |
| 5.00 | 10 | 0 0 8 2 0 | 2.2 | - | 1.000 |
| 10.00 | 10 | 0 5 5 0 0 | 1.5* | - | 0.025 |
| 15.00 | 10 | 0 9 1 0 0 | 1.1* | - | 0.000 |
由表4-8可见，模型对照组肝细胞胞浆凝聚、坏死程度高于空白对照组，差异具有显著性(p＜0.05)；中、高剂量组肝细胞坏死程度比模型对照组轻，差异具有显著性(p＜0.05)，各剂量组其他病理改变程度与模型对照组比较，差异均无显著性(p＞0.05)。其中，##p＜0.01，与空白对照组比较；*p＜0.05，*p＜0.01，与模型对照组比较。
结论：本发明组合物对化学性肝损伤有辅助保护功能。
二、抗疲劳保护作用
实验参照《保健食品检验与评价技术规范》(2003年版)“缓解体力疲劳功能检验方法”
1、对小鼠血清尿素含量的影响
实验用药：本发明实施例1的组合物的口服液体剂型(以下称为康乐帮)；
实验动物：昆明种雄性小鼠，批准号为SCXK(京)2000-0010。
试剂：尿素(二乙酰-肟法)试剂盒：二乙酰-肟应用液、氯化铁-磷酸应用液、尿素标准液(200mg/L)，由北京北化康泰临床试剂有限公司提供。
剂量选择和受试物给予方式：设5.00、10.00、15.00ml/kg BW(Body Weight体重)三个剂量组，以灌胃方式给予动物，灌胃量20ml/kg BW，同时设空白对照组和模型对照组。
实验方法：试验期间各剂量组每天经口服给予不同剂量的受试物，连续30天，空白对照组和模型对照组给予蒸馏水。第三十天，末次给予受试样品30min后，在温度为30℃的水中不负重游泳90分钟，休息60分钟后拔眼球采全血0.5mL(不加抗凝剂)。置4℃冰箱约3小时，血凝固后2000prm/min离心15分钟，取血清备用。用二乙酰-肟法测定。
按上述表格充分混匀，至沸水浴中煮沸10分钟，再于冷水中冷却。在520nm波长处，以蒸馏水调零，测定各管吸光度值。
计算公式：
标准液浓度值为200mg/L。
实验数据统计：
采用SPSS统计软件进行数据方差分析，首先进行方差齐性检验，若方差齐，计算F值，用多个实验组和一个对照组间均数两两比较，若方差不齐，进行数据变换后进行方差计算检验或采用秩和检验。
结果判定：若受试样品组血清尿素低于对照组，且差异有显著性，可判定该实验结果阳性。即可判定受试样品具有抗疲劳功能。
结果：见表9。
表9.对小鼠血清尿素含量的影响(X±SD)
| 动物(只) | 尿素(g) | P值 | |
| 0.00 | 15 | 7.8±1.2 | - |
| 1.00 | 15 | 7.3±1.0 | 0.171 |
| 5.00 | 15 | 7.8±0.8 | 1.000 |
| 15.00 | 15 | 6.9±0.7* | 0.022 |
方差分析：F＝2.653；P＝0.057
由表9可见，本发明组合物高剂量组血清尿素低于模型对照组，具有显著性差异(p＜0.05)，说明本发明组合物具有抗疲劳功能。
2、本发明同时也进行了对小鼠负重游泳时间、小鼠血乳酸曲线下面积的影响和小鼠肝糖原含量影响的试验，结果显示出与表9相似的结果和作用，预示本发明组合物在合适的剂量下具有抗疲劳的保健作用。
具体实施方式
为了更清晰说明发明目的和技术方案，借助下述实施例进一步详述。
实施例1：
本发明的组合物的主要成分及其含量：
猪肝脏水分解物 6000mg
猪心脏提取物 3000mg
维生素B 220mg
其中，维生素B1的量为160mg，维生素B1、维生素B2、维生素B6的重量比为5.5∶1∶1。
制备方法：先将维生素B(即包括上述处方中维生素B1、维生素B2、维生素B6的混合维生素)加辅料枸橼酸45mg、葡萄糖600mg、蜂蜜600mg、焦糖1200mg和白糖51000mg混合溶解；再将猪肝脏提取物(或称为猪肝脏水分解物)、猪心脏提取物混合溶解，调整PH值到4.8±0.5，定容300ml，静置12小时，加热(85℃)、精密过滤(1um)，灌装。
临床推荐剂量为30ml(每人每日服用量)。
功效成分的检测：
以下实施例中所称的“本品”即为实施例1制得的口服液。
1.心脏提取物和肝脏提取物
(1)定性试验：氨基酸
方法：称量本品10ml，加入茚三酮试液，加热2-3分钟试液呈青紫色。
(2)定量试验：总氮
称量本品1ml，放入带蒸馏头的烧瓶中，加水解催化剂1g，加入硫酸10ml。
缓慢加热烧瓶，等烧瓶内壁看不到碳化物后停止加热，冷后加入水10ml冷却，在此溶液中加水约三倍量，再加入氢氧化钠溶液(8→25)至该液体颜色转为褐色，将烧杯连接到预先通过水蒸气清洗的蒸馏装置上。
在接收器中加入硼酸溶液(1→25)15ml和溴甲酚绿-甲基红试液5～6滴，让冷却器的下端浸泡在此试液中。
在水蒸气发生器中产生水蒸气，装置预热后蒸馏约5分钟。将冷却器的下端移出液面，用少量的水洗净此部分，用0.005mol/L硫酸滴定。滴定的终点为液体的绿色经过微灰蓝后转变为微灰红紫色。其中f为0.0055mol/L硫酸的系数。
总氮量(mg/30mL)＝滴定量(ml)×f×0.14007×30
2.维生素B
维生素B1：按GB/T5009.84-2003规定的方法测定。
维生素B2：按附录A规定的方法测定。
维生素B6：按附录A规定的方法测定。
氨基酸：按GB/T5009.124-2003规定的方法测定。
举凡GB标准中收载的方法，请参见《保健食品功效成分及卫生指标检验规范》中各项GB对应方法，在此不再赘述。
附录A具体的测定方法如下：(参照《日本卫生试验法》1990版)：
(1)原理：样品中的维生素B2及B6，用HPLC分析，紫外检测器检测，相对保留时间定性，外标法蜂面积定量。
(2)试剂及仪器：去离子水或同等纯度的水；乙醇(优级纯)、盐酸(优级纯)、1-庚磺酸钠(优级纯)、磷酸(优级纯)；
HPLC系统；紫外检测器；
试药、试液：
日本药局方核黄素标准品；
日本药局方盐酸维生素B6标准品；
0.001mol/L盐酸试液：在0.1mol/L盐酸试液10mL中加水，达到1000mL；
0.1mol/L盐酸试液：在1mol/L盐酸试液100mL中加水，达到1000mL；
1mol/L盐酸试液：在盐酸90mL中加水，达到1000mL；
标准溶液：将核黄素标准品在150℃下干燥2小时，从中精密称取0.015g，加入0.001mol/L盐酸试液溶解，定容到100mL，作为核黄素标准原液；
将盐酸维生素B6标准品在干燥器(减压硅胶)中干燥4小时，精密称量出0.015g，加入0.001mol/L盐酸试液溶解，定容到50mL，作为盐酸维生素B6标准原液；
准确称量出核黄素标准原液及10mL及盐酸维生素B6标准原液5mL，加入0.001mol/L盐酸试液溶解，达到准确的50mL，作为标准溶液。
(3)样品处理
准确称量本品15mL(相当于维生素B21.5mg，及维生素B61.5mg)，加入0.001mol/L盐酸试液，达到准确的50mL，作为样品溶液。
(4)测定
样品溶液(T)及标准溶液(S)各取20μL，在以下条件下用液相色谱装置进行试验。求样品溶液的维生素B2及维生素B6的峰值面积AT1和AT2，以及标准溶液的维生素B2及维生素B6的峰值面积As1和As2。
(5)仪器条件
检测器：紫外分光光度计(测定波长：290nm)；
层析柱：在内径4～6mm、长15～30cm的不锈管里填充粒径5～10μm的液体色谱用Octadecylsilanized Silica Gel。
色谱柱温度：40℃恒温。
移动相：将1-庚磺酸钠0.18g溶于300mL水中，加乙醇100mL搅拌后，用磷酸调整到pH 3.0。
流量：将维生素B6的保持时间调整为约为12分钟。
色谱柱的选定：标准溶液20μL，以上述条件操作，按照维生素B6、维生素B2的顺序溶出，使用能使各峰达到基线分离的色谱柱。
(6)计算
维生素B2的含量(mg/30mL)＝Ws1×(1/100)×(10/50)×(AT1/AS1)×(50/15)×30
维生素B6的含量(mg/30mL)＝Ws1×(1/50)×(5/50)×(AT2/AS2)×(50/15)×30
其中：Ws1为核黄素标准品的量(mg)；
Ws2为盐酸维生素B6标准品的量(mg)；
经过上述方法检测，本发明组合物(实施例1的口服液)中总氮量为100mg/30ml；维生素B中维生素B1的含量为18mg/30ml，维生素B2的含量为4mg/30ml，维生素B6的含量为4mg/30ml。
实施例2：
牛肝脏水分解物 7500mg
牛心脏提取物 1500mg
维生素B1 50mg
维生素B2 12mg
维生素B6 13mg
制备方法：将上述原料，加1g粘合剂(例如淀粉和/或糊精)、抗氧化剂枸橼酸0.01g，混匀，也可根据需要加入矫味剂，制粒、干燥，再加入0.1g润滑剂(例如硬脂酸镁)、0.1g崩解剂(如羧甲基淀粉钠等)混匀，压片，或不制粒直接压片，还可根据需要进行包衣，即得。
检测方法同实施例1，各项指标均符合标准。
实施例3：
家禽肝脏水分解物 5300mg
家禽心脏提取物 3700mg
维生素B1 350mg
维生素B2 90mg
维生素B6 80mg
颗粒剂制备方法：
将上述得到的组合物加入糊精1.4g，与抗氧化剂枸橼酸84mg、矫味剂(例如甜菊素)84mg充分混匀，制粒，置60-80℃干燥，即得。
检测方法同实施例1，各项指标均符合标准。
实施例4：
组合物中主药处方：
羊肝脏水分解物 6000mg
羊心脏提取物 3000mg
维生素B 500mg
其中，维生素B1约为400mg，维生素B1∶维生素B2∶维生素B6的重量比为19.6∶1.2∶1.2，其余成分为维生素B12。
制备方法：将上述处方成分混合得到的组合物加入矫味剂(如甜菊素)90mg、抗氧化剂枸橼酸90mg、糊精或其它填充剂(如淀粉、微晶纤维素等)0.6g混匀，制颗粒或直接，装入胶囊，制成胶囊剂。该胶囊剂0.5g/粒，每服2粒。
也可采用异型片剂，每片0.8g，每日服2片。
实施例5：
用鲨鱼肝脏水分解物和鲨鱼心脏提取物替代实施例1中的猪肝脏水分解物和猪肝脏水分解物，其他组成和制备方法不变。得到同样的口服液，
经过采用实施例1中的方法检测，各项指标均符合标准。
实施例6：
用驴肝脏水分解物和驴心脏提取物替代实施例1中的猪肝脏水分解物和猪肝脏水分解物，维生素B的量不变，其中维生素B1∶维生素B2∶维生素B6的重量比为19.6∶1.2∶1.2，辅料和制备方法不变，得到同样的口服液，
经过采用实施例1中的方法检测，各项指标均符合标准。
实施例7：
猪肝脏水分解物 6000mg
猪心脏提取物 3000mg
维生素B1 160mg
维生素B2 30mg
维生素B6 30mg
制备方法：先将维生素B(即包括上述处方中维生素B1、维生素B2、维生素B6的混合维生素)加辅料枸橼酸45mg、葡萄糖600mg、蜂蜜600mg、焦糖1200mg和白糖51000mg混合溶解；再将猪肝脏提取物(或称为猪肝脏水分解物)、猪心脏提取物混合溶解，调整PH值到4.8±0.5，定容300ml，静置12小时，加热(85℃)、精密过滤(1um)，灌装。
临床推荐剂量为30ml(每人每日服用量)。
实施例8：
鸡肝脏水分解物 8200mg
鸭心脏提取物 820mg
维生素B1 200mg
维生素B2 20mg
维生素B6 20mg
制备方法：将上述原料，加1g粘合剂(例如淀粉和/或糊精)、抗氧化剂枸橼酸0.01g，混匀，也可根据需要加入矫味剂，制粒、干燥，再加入0.1g润滑剂(例如硬脂酸镁)、0.1g崩解剂(如羧甲基淀粉钠等)混匀，压片，或不制粒直接压片，还可根据需要进行包衣，即得。
实施例9
鹅肝脏水分解物 3500mg
鹅心脏提取物 5500mg
维生素B1 300mg
维生素B2 60mg
维生素B6 60mg
颗粒剂制备方法：
将上述得到的组合物加入糊精1.4g，与抗氧化剂枸橼酸84mg、矫味剂(例如甜菊素)84mg充分混匀，制粒，置60-80℃干燥，即得。
实施例10
猪肝脏水分解物 6000mg
猪心脏提取物 3000mg
维生素B1 150mg
维生素B2 40mg
维生素B6 30mg
制备方法：将上述处方成分混合得到的组合物加入矫味剂(如甜菊素)90mg、抗氧化剂枸橼酸90mg，糊精或其它填充剂(如淀粉、微晶纤维素等)0.6g混匀，制颗粒或直接装入胶囊。
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。
Claims (10)
1.一种组合物，由动物肝脏提取物、动物心脏提取物和维生素B组成，其重量比为1∶0.1-2∶0.005-0.2，所述的动物选自猪、牛、羊、马、驴、鸡、鸭、鹅、鲸鱼、鲨鱼中任一或其一种以上的组合。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述维生素B至少包括维生素B1、维生素B2和维生素B6。
3.权利要求1所述的组合物，其中该组合物组分重量比例为1∶0.2-1.5∶0.01-0.1。
4.权利要求1所述的组合物，其中以维生素B的重量计，该维生素B中含有维生素B1 500-990mg/g，维生素B2 50-300mg/g，维生素B6 50-300mg/g。
5.一种含有权利要求1所述的组合物的药物，还含有药学可接受的辅料，其为口服剂型，包括蜜丸、水丸、颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液或糖浆剂。
6.权利要求5所述的药物的制备方法，其中包括：
先将维生素B加辅料混合溶解，所述辅料包括枸橼酸、葡萄糖、蜂蜜、焦糖和白糖；再将动物肝脏提取物和动物心脏提取物混合溶解，调整PH值为4.0-5.5，即可得到所述的药物。
7.一种含有权利要求1所述的组合物的食品，其中还含有可食用的辅料，该食品的型式包括蜜丸、水丸、颗粒剂、胶囊剂、片剂、口服液或糖浆剂。
8.权利要求7所述的食品的制备方法，其中包括：
先将维生素B加可食用的辅料混合溶解，所述辅料包括枸橼酸、葡萄糖、蜂蜜、焦糖和白糖；再将动物肝脏提取物和动物心脏提取物混合溶解，调整溶液PH值为4.0-5.5，即可得到所述的食品。
9.权利要求1所述的组合物在制备预防或辅助治疗化学肝损伤的药物或食品中的应用。
10.权利要求1所述的组合物在制备抗疲劳的药物或食品中的应用。
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Legal Events
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant |