CN101156945A - FSH和hCG的单一组合 - Google Patents

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Abstract

一种在整个治疗阶段结合FSH与hCG施用的新颖排卵刺诱导方式，其中调节FSH和hCG的比例来优化排卵刺激并使并发症减至最少。使用特征在于各种FSH∶hCG比例的组合物使得专业人员易于制定治疗方案并提供不同的治疗目的以及个体患者对促性腺激素施用的反应。

Description

FSH和hCG的单一组合
本发明专利申请是国际申请号为PCT/IB2004/001813，国际申请日为2004年6月2日，进入中国国家阶段的申请号为200480015341.0，名称为“FSH和hCG的单一组合”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及新颖的促性腺激素制剂。更具体地，本发明涉及用于刺激卵巢的药物制剂，其中存在促卵泡激素(FSH)和人绒毛膜促性腺激素(hCG)。
背景技术
辅助生殖技术(ART)过程一般需要用外源性促性腺激素治疗来刺激卵泡的生长与成熟。当促性腺激素用于治疗不排卵女性时，目的是重现正常的月经周期，尽管单一、主要卵泡在诱导排卵之前成熟。相反，对于进行体外受精(IVF)的妇女而言，利用受控卵巢刺激(COS)来刺激几个卵泡的生长和成熟，产生多个卵母细胞，然后复得这些卵母细胞用于VIF过程。
尽管近来在ART领域有所发展，但通过外源性促性腺激素进行的卵巢刺激不总是成功的，部分是由于个体对促性腺激素治疗的应答不同。这种可变性使得对患者的治疗复杂化并导致多胎产和潜在危及生命的并发症。
促性腺激素在下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)的控制下由脑垂体释放。促卵泡激素(FSH)和和黄体生成素(LH)是基本上用于卵泡成熟(卵泡生成)和黄体化的垂体激素。FSH在自发月经周期的起初需要卵泡募集(即，卵泡的早期生长)，并且也支持中、后期的卵泡生成。
在不排卵妇女和进行COS的妇女中治疗性施用FSH来诱导卵泡生成。在传统排卵刺激方法中，FSH在整个治疗过程中施用直至重新得到卵母细胞。持续的FSH刺激可能导致多次受孕和潜在的致命病症，即卵巢过度刺激综合症(OHSS)。降低FSH的剂量可减少OHSS的风险，但低FSH剂量产生的卵泡数量不足并降低辅助生殖成功的可能性。
LH在正常月经周期的所有阶段起作用。LH刺激卵泡的膜细胞来产生雄激素基质，该基质通过粒层细胞的芳化酶系统转化为雌激素。在卵泡成熟后期，约排卵前5-7天，大卵泡开始在粒层细胞中表达LH受体，这使得那些卵泡响应LH从而继续成熟和发育。Hillier等.，Mol.Cell Endocrinol.100：51(1994)，Campbell等.，J.Reprod.Fertil.117：244(1999)。然后，LH的中期骤激增激发卵泡成熟的最终阶段和正常月经周期中的排卵。中期LH骤增之后的24-48小时内排卵。最后，在月经周期的第二部分，即黄体期，LH刺激卵巢的黄体中产生雌激素和孕酮使子宫为植入和妊娠作准备。
在卵巢刺激方案中，hCG可作为LH活性源，因为hCG和LH均通过相同的受体起作用。Filicori等.，Human Reprod.17：2009(2002a)；Martin等.，Fertil.Steril.76：0-49(2002)。虽然文献中倾向于hCG和LH作为代替物治疗，但是相比于LH，hCG具有较长的半衰期，因此比LH更有效。实际上，科技文献一般未提及在天然产生的促性腺激素制剂中LH活性的确定。但参见Filicori等.，Human Reprod.Update 8：543，552(2002b)(“一种具体的hMG制剂中可能的hCG含量”外推为“每安瓿～5IU”，这样“在这种hMG制剂中含有的75 IU的LH效力约有30 IU由hCG提供”(″likely hCG content of[a particular]hMG preparation″extrapolated to be″～5 IU per ampoule，″suchthat，″of the 75 IU of LH potency contained in this hMG preparation，about 30IU are provided by hCG″))。
该文献披露了在整个排卵刺激中结合FSH使用LH活性或低剂量的hCG，但缺乏关于LH活性补充的有效量和定时的指导。例如，Martin等.，Fertil.Steril.76：0-49(2002)的摘要披露了在刺激卵巢的过程中每天施用2.5μg的重组hCG(维持血清hCG水平为1-3mIU/mL)。Gordon等披露了施用具有0、1、25和75 IU LH活性的75 IU FSH。HumanReprod.12(Suppl.1)：52(1997a)；同上：53(1997b)。
发表的研究披露了在整个刺激过程中以FSH和LH比例为150∶0、150∶37.5、150∶75和150∶150施用LH活性。Filicori等.，(2002a)。此外，文献记录了用50 IU hCG/天补充FSH刺激(Filicori等.，J.Clin.Endocrinol.&Metabol.84：2659(1999))以及施用7天150 IU的FSH，然后用FSH与hCG比例为150∶0、50∶50、25∶100和0∶200(同上.87∶1156(2002c))的治疗方案。
文献记录了含有FSH和LH活性的其它组合物以及与LH活性结合的FSH的用途。例如公开于2000年11月16日的PCT申请WO 00/67778涉及结合FSH使用LH或等量的hCG在不排卵妇女中诱导卵泡产生。′778申请更具体地披露了以100-1500 IU/天的剂量(第四页，26-29行)和FSH∶LH比为1∶1.5到1∶20(同上，16-18行)施用LH或“其生物活性类似物”。
美国专利号5,929,028涉及含有一种或多种天然或重组促性腺激素的液体制剂，包括FSH、LH和hCG。′028专利讨论了天然来源的人绝经期促性腺激素(hMG)组合物，该组合物具有比例约1∶1的FSH和LH活性，但未述及除了市售hMG制剂的1∶1比例外的其它FSH与LH活性比例。
此外，市售制剂可含有FSH和LH。含具有75 IU LH活性的75 IU FSH(Pergonal、Humegon、Menogon、Repronex和Menopur)和具有25或35 IU LH活性的75 IU FSH(Normegon和Pergogreen)的人源制剂是可用的。
虽然原因不明，但是一般认为“过量的”LH水平导致卵泡闭锁、抑制卵泡细胞增殖和过早黄体化。一般参见Filicori，Fertil.Steril.79：253(2003)。虽然近来的研究工作有其它建议，但在本领域还是持有这样的观念，即LH活性必须在一定的范围内并且低于或高于“LH上限”会损害正常的卵泡发育。Shoham，Fertil.Steril.70：1170(2002)。
总的来说，公开的证据表明在排卵诱导过程中补充具有LH活性的FSH可减少治疗的持续时间以及用来达到合适的卵泡发育的促性腺激素的量。Filicori等.，(1999)，(2002b)。但另一方面，坚持的看法是“高”LH水平对卵泡发育有负影响。
该看法指导常规的卵巢刺激模式，该模式包括在整个受控卵巢刺激中施用FSH。在卵泡发育的早期至中期，外源性LH活性视为不必要的，甚至是有害的。因此，卵巢刺激的常规方式仅需要用75 IU/天的FSH治疗。在该常规方案中，仅在卵泡达到一定的发育阶段后施用LH活性来诱导排卵。仅是近来，LH活性才在整个治疗过程中施用，而LH活性在该情况中有效的最佳量和定时仍有争议。
发明简述
卵巢刺激的常规方案未提供使卵泡发育最优化的选择性治疗方案。此外，现有的促性腺激素制剂不易适用于不同的治疗目的。所以，需要有以不同比例结合FSH和hCG的组合物，藉此专业人员可使促性腺激素的治疗方案适用于个体患者的需要。也需要在不排卵女性中使用这些组合物来刺激卵泡产生并用于ART过程的范围中的方法。
为了这些目的，本发明尤其提供以单一制剂供给的含有各种量的FSH和hCG的以及各种FSH和hCG比例的药物组合物。这些化合物能使专业人员以灵活的方式使排卵刺激最优化，而用现有制剂是不可能的。
本发明也包括通过使用不同FSH∶hCG比例的组合物来诱导排卵的方法。作为卵泡生成阶段或患者应答差异的功能，该创造性的方法允许渐增地调节FSH与hCG的比值，产生更安全和更成功的排卵刺激。
本发明的一个实施方案是基本上由在药学上可接受的载体中的FSH和hCG组成的药物组合物。按照本发明，施用该组合物时，这种组合物中的FSH和hCG比例有助于卵泡生成和卵泡的成熟而不过度刺激卵巢。在这方面，使用短语“基本上由...组成”指尽管可能含有其它成分，但该组合物不含有抑制或降低该组合物关于卵泡生成或卵泡成熟的有益特性的任何成分。
本发明的另一个实施方案是一种含有第一个小瓶和第二个小瓶的装置，每个所述的小瓶含有基本上由药学上可接受的载体中的FSH和hCG组成的药物组合物，其中，施用该组合物时，所述FSH与hCG的比例有益于卵泡生成和卵泡成熟而不过度刺激卵巢。第一个小瓶和第二个小瓶之间的FSH与hCG的比例不同。
本发明的另一个实施方案一种是诱导排卵的方法，包括施用至少一种药物组合物、检测血清激素水平、卵泡大小和卵泡数量、然后通过施用hCG丸剂来诱导排卵，其中所述的至少一种药学组合物的特征在于FSH与人hCG的比例选自：50 IU FSH∶1 IU hCG、50 IU FSH∶5 IU hCG、50 IU FSH∶10IU hCG、50 IU FSH∶25 IU hCG、50 IU FSH∶75 IU hCG、50 IU FSH∶100 IUhCG、50 IU FSH∶200 IU hCG、50 IU FSH∶300 IU hCG、50 IU FSH∶400 IUhCG、75 IU FSH∶1 IU hCG、75 IU FSH∶5 IU hCG、75 IU FSH∶10 IU hCG、75 IU FSH∶25 IU hCG、75 IU FSH∶50 IU hCG、75 IU FSH∶75 IU hCG、75 IUFSH∶100 IU hCG、75 IU FSH∶200 IU hCG、75 IU FSH∶300 IU hCG、75 IUFSH∶400 IU hCG、100 IU FSH∶1 IU hCG、100 IU FSH∶5 IU hCG、100 IUFSH∶10 IU hCG、100 IU FSH∶25 IU hCG、100 IU FSH∶50 IU hCG、100 IUFSH∶75 IU hCG、100 IU FSH∶100 IU hCG、100 IU FSH∶200 IU hCG、100 IUFSH∶300 IU hCG、100 IU FSH∶400 IU hCG、150 IU FSH∶1 IU hCG、150 IUFSH∶5 IU hCG、150 IU FSH∶10 IU hCG、150 IU FSH∶25 IU hCG、150 IUFSH∶75 IU hCG、150 IU FSH∶100 IU hCG、150 IU FSH∶200 IU hCG、150 IUFSH∶300 IU hCG、150 IU FSH∶400 IU hCG、200 IU FSH∶1 IU hCG、200 IUFSH∶5 IU hCG、200 IU FSH∶10 IU hCG、200 IU FSH∶25 IU hCG、200 IUFSH∶50 IU hCG、200 IU FSH∶75 IU hCG、200 IU FSH∶100 IU hCG、200 IUFSH∶200 IU hCG、200 IU FSH∶300 IU hCG和200 IU FSH∶400 IU hCG。
本发明其它的特征、目的和优点在以下的详细描述中是显而易见的。然而，应该理解的是，表明本发明的优选实施方案的详细描述仅是出于说明性的目的，而非限制。本领域技术人员能从详细描述中作出在本发明精神和范围内的各种改变或改进是显而易见的。
附图简述
图1显示了有用的FSH-hCG比值，其中FSH的量以国际单位(IU)表示，而hCG的量以国际单位IU(图1A)和微克(Fig.1B)表示。
图2是描述使用上述FSH∶hCG组合物的本发明提出的治疗方案的柱状图。
优选实施方案详述
本发明提供用于新颖的治疗模式的组合物和方法，其特征在于通过在整个治疗阶段施用与FSH结合的hCG以及通过调节FSH-hCG比例来最优化排卵刺激。这种模式基本上不同于一般以75-300 IU/天单独施用FSH并在中期施用LH活性丸剂来诱导排卵的常规方法。
本发明提供具有宽范围的FSH与hCG比例的药物组合物。本发明的组合物和方法使得医生能方便地制定适于某个特定患者的状况的治疗方案，能基于卵泡生成的不同阶段以及患者对促性腺激素不同的应答来微调FSH与hCG的比例。此外，具有一定范围的治疗性组合物(包括具有高水平hCG的那些组合物)使得医生可方便地为各种ART过程提供所需的治疗。使用现有的促性腺激素制剂不可能具有这种灵活性。
因为本发明的组合物具有宽范围的FSH与hCG比例，所以本发明可方便地在任何排卵诱导与ART过程中用于刺激卵泡生成和排卵，其中包括不排卵性不育症的治疗、体外受精(IVF)、胞质内精子注射(ICSI)、配子输卵管内移植(GIFT)、合子输卵管内移植(ZIFT)、冷冻保存胚胎移植、宫内人工授精(IUI)、供者卵母细胞移植、供者卵母细胞的冷冻保存胚胎移植和用于宿主子宫移植的ART周期。本发明的组合物和方法也可用于治疗不排卵患者和具有低促性腺激素功能减退症和多囊卵巢综合症的患者。
本发明的组合物利用hCG作为LH活性源。hCG与LH受体结合并通过这些受体发挥其生物作用；不存在单独的hCG受体。使用本发明的hCG比使用LH具有显著的优点。例如，人源hCG比人源或重组FSH便宜。因此，从成本角度来看，在刺激方案期间使用最小量的FSH化是有利的。此外，在本发明的药学组合物中使用hCG更加生理性地且有效地支持COS过程中大的和成熟的卵泡的最终成熟阶段，增加卵巢和血液的雌激素水平，提高卵母细胞和胚胎的质量，减少FSH的施用量和施用持续时间，并降低FSH相关并发症(例如，多次受孕和OHSS)的风险。
总之，本发明的组合物和方法使得治疗方案比那些常规的实践方案可实现更高的成功率、降低并发症的风险、易于实施以及成本更低。
除非另有指明，所有使用的技术和科学术语均与通常的技术惯例一致。本说明书中的术语以及描述的实验室过程一般是本领域熟知且常规使用的。标准技术用于重组核酸方法、微生物培养、细胞培养、组织培养、转化、分析化学、有机合成化学、化学合成、化学分析和药物制剂与传递。酶反应以及纯化和/或分离步骤一般按照生产商的使用说明书进行。除非另有说明，所讨论的技术和方法均按照常规披露的方法进行，例如Sambrook等.，《分子克隆实验室手册》(MOLECULAR CLONING A LABORATORY MANUAL)，第二版，(冷泉港实验室出版社，1989)，和《最新分子生物学实验指南》(CURRENTPROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY)，John Wiley&Sons，1989)。
FSH和hCG的单一组合
本发明提供用于在哺乳动物中诱导卵巢刺激的新颖药物组合物。“哺乳动物”指人、非人的灵长类、绵羊、猪、奶牛、马、驴、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、猫或捕获的野生动物。哺乳动物优选人。
所述药物组合物含有50-200 IU FSH以及1-400 IU人源hCG(见图1A)。该组合物优选含有以下比例的FSH和hCG：50 IU FSH∶1 IU hCG、50 IUFSH∶5 IU hCG、50 IU FSH∶10 IU hCG、50 IU FSH∶25 IU hCG、50 IU FSH∶75IU hCG、50 IU FSH∶100 IU hCG、50 IU FSH∶200 IU hCG、50 IU FSH∶300 IUhCG、50 IU FSH∶400 IU hCG、75 IU FSH∶1 IU hCG、75 IU FSH∶5 IU hCG、75 IU FSH∶10 IU hCG、75 IU FSH∶25 IU hCG、75 IU FSH∶50 IU hCG、75 IUFSH∶75 IU hCG、75 IU FSH∶100 IU hCG、75 IU FSH∶200 IU hCG、75 IUFSH∶300 IU hCG、75 IU FSH∶400 IU hCG、100 IU FSH∶1 IU hCG、100 IUFSH∶5 IU hCG、100 IU FSH∶10 IU hCG、100 IU FSH∶25 IU hCG、100 IUFSH∶50 IU hCG、100 IU FSH∶75 IU hCG、100 IU FSH∶100 IU hCG、100 IUFSH∶200 IU hCG、100 IU FSH∶300 IU hCG、100 IU FSH∶400 IU hCG、150 IUFSH∶1 IU hCG、150 IU FSH∶5 IU hCG、150 IU FSH∶10 IU hCG、150 IUFSH∶25 IU hCG、150 IU FSH∶75 IU hCG、150 IU FSH∶100 IU hCG、150 IUFSH∶200 IU hCG、150 IU FSH∶300 IU hCG、150 IU FSH∶400 IU hCG、200 IUFSH∶1 IU hCG、200 IU FSH∶5 IU hCG、200 IU FSH∶10 IU hCG、200 IUFSH∶25 IU hCG、200 IU FSH∶50 IU hCG、200 IU FSH∶75 IU hCG、200 IUFSH∶100 IU hCG、200 IU FSH∶200 IU hCG、200 IU FSH∶300 IU hCG和200IU FSH∶400 IU hCG。
所述组合物更优选含有以下比例的FSH和hCG：50 IU FSH∶1 IU hCG、50 IU FSH∶5 IU hCG、50 IU FSH∶10 IU hCG、50 IU FSH∶25 IU hCG、50 IUFSH∶75 IU hCG、50 IU FSH∶100 IU hCG、50 IU FSH∶200 IU hCG、50 IUFSH∶300 IU hCG、50 IU FSH∶400 IU hCG、75 IU FSH∶1 IU hCG、75 IU FSH∶5IU hCG、75 IU FSH∶10 IU hCG、75 IU FSH∶50 IU hCG、75 IU FSH∶100 IUhCG、75 IU FSH∶200 IU hCG、75 IU FSH∶300 IU hCG、75 IU FSH∶400 IUhCG、100 IU FSH∶1 IU hCG、100 IU FSH∶5 IU hCG、100 IU FSH∶10 IU hCG、100 IU FSH∶25 IU hCG、100 IU FSH∶50 IU hCG、100 IU FSH∶75 IU hCG、100 IU FSH∶100 IU hCG、100 IU FSH∶200 IU hCG、100 IU FSH∶300 IU hCG、100 IU FSH∶400 IU hCG、150 IU FSH∶1 IU hCG、150 IU FSH∶5 IU hCG、150IU FSH∶10 IU hCG、150 IU FSH∶25 IU hCG、150 IU FSH∶75 IU hCG、150 IUFSH∶100 IU hCG、150 IU FSH∶200 IU hCG、150 IU FSH∶300 IU hCG、150 IUFSH∶400 IU hCG、200 IU FSH∶1 IU hCG、200 IU FSH∶5 IU hCG、200 IUFSH∶10 IU hCG、200 IU FSH∶25 IU hCG、200IU FSH∶50 IU hCG、200 IUFSH∶75 IU hCG、200 IU FSH∶100 IU hCG、200 IU FSH∶200 IU hCG、200 IUFSH∶300 IU hCG和200 IU FSH∶400 IU hCG。
在更优选的实施方案中，所述组合物含有50 IU FSH∶100 IU hCG、50 IUFSH∶200 IU hCG或50 IU FSH∶400 IU hCG。这些比例在需要多重施用的治疗方案中有用，因为可方便地施用多个安瓿。
在另一个更优选的实施方案中，所述的组合物含有100 IU FSH∶100 IUhCG、100 IU FSH∶200 IU hCG或100 IU FSH∶400 IU hCG。这些比例使得医生能选择具有较高FSH剂量的组合物。这些组合物在需要较高剂量FSH的治疗开始时特别有用。
在其它更优选的实施方案中，所述组合物含有100 IU FSH∶5 IU hCG、100 IU FSH∶10 IU hCG或100 IU FSH∶25 IU hCG。这种组合物提供在治疗开始时有利的剂量较低的hCG。
纯化的FSH可用本领域已知的任何方法获得。文中使用的FSH包括人源和重组FSH、FSH类似物以及去糖基化、未糖基化和修饰的糖基化形式。
人源FSH可通过本领域已知的任何方法从天然来源纯化，例如尿、垂体和胎盘。分离人源FSH的过程描述于，例如Fevold等.，Endocrinology26：999(1940)、Fraenkel-Conrat等.，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.45：627(1940)、McShan和Meyer，J.Biol.Chem.135：473(1940)、Greep等.，同上.133：289(1940)、Li等.，Science 109：445(1949)以及Roos和Gemzell，CIBRAFOUNDATION STUDY GROUP，No.22(Little，Brown和Co.，Boston，MA，1965)。
纯化的人源 FSH 市售可得并以以下商品名出售：Fostimon(AMSA/IBSA)、Metrodin Hp(Serono)和Bravelle(Ferring)。重组FSH可通过几种已知的方法获得。例如，Keene等.，J.Biol.Chem.26：4769(1989)和WO 86/04589描述了在啮齿类动物细胞中生物活性人FSH的表达与纯化。
重组FSH也是以以下商品名市售可得：Follistim(Organon)、Puregon(Organon)和Gonal-F(Serono)。
利用在翻译后修饰程度有差别的FSH同种型是有利的。由于不同的修饰，这些同种型在总的电荷、唾液酸(一种末端糖)或硫酸酯掺入的程度、受体结合亲和力以及血清半衰期上表现出不同。Chappel等.，EndocrineReviews 4：179(1983)；Snyder等.，Mol.Cell.Endocrin.54：115(1987)。这些形式可基于它们的总电荷相互分离并且所有的同种型均表现出生物活性。表现出较高负电荷的同种型是唾液酸化程度更高的，由于其血浆存活时间延长表现出较长的代谢清除率和较大的生物活性。
hCG可通过本领域任何已知的方法获得。文中使用的hCG包括人源和重组hCG。人源hCG可从任何合适的来源(例如，尿和胎盘)通过本领域已知方法获得，例如Zondek和Aschheim，Klin.Wochenschr.7：931(1928)；Katzman等.，同上.148：501(1943)和Claesson等.，Acta Endocrinol.1：1(1948)披露的。纯化的人hCG市售可得并以以下商品名出售：Profasi Hp(Serono)、Gonasi(AMSA/IBSA)和Choragon、Novarelin(Ferring)。表达与纯化重组hCG的方法是本领域已知的并披露于，例如Gupta和Dighe，J.Mol.Endocrinology22：273(1999)。
与人源hCG相比，重组hCG具有约高25倍的活性(按重量计)。。例如，见Chang等.，Fertil.Steril.76：67(2001)；欧洲重组人绒毛膜促性腺激素研究小组(The European Recombinant Human Chorionic Gonadotrophin StudyGroup)，Fertil.Steril.75：1111(2001)。所以，当重组hCG用于所述组合物时，可相应调节hCG的量来提供需要国际单位的hCG活性。以图1A所示的值为基础，图1B显示了沿着此线的调节情况。
FSH和hCG活性的量可使用本领域已知的分析方法来测定。在药典Van Hell生物测定中，1 IU的hCG等于5-7 IU的LH。Van Hell等.，ActaEndocrin.47：409(1964)。组合物中的hCG活性可用任何已知的分析方法测定，包括Van Hell生物测定、如Dighe和Moudgal.Arch.Biochem.Biophys.225：490(1983)中所述的放射性受体测定、全动物生物测定、卵巢抗坏血酸耗竭测定和MA10 Leydig细胞生物测定(披露于Ascoli，Endocrinology108：88(1981))。FSH活性可类似地用受体结合测定和全动物生物测定来确定。
在一给定的组合物中的FSH和hCG蛋白质的量可通过固体化合物的重量、蛋白质测定(例如Bradford和Lowry测定)和免疫测定技术(例如ELISA和Western印迹)来确定。
FSH∶hCG组合物可通过在水性溶液中混合纯化的FSH和hCG产物来配制，通过分批调节获得所需的FSH∶hCG比例，然后进行无菌过滤、无菌充填并且如果需要可冻干。FSH∶hCG组合物也可制定纯化条件为能在最初产生所需的FSH∶hCG比例的方法来配制(即，无需如此混合)。
本发明的药物组合物可配制进用于任何给药途径的熟知的组合物，例如口服给药、直肠给药、胃肠道外给药(静脉内、肌肉内或皮下)、脑池内给药、阴道内给药、腹膜内给药、局部给药(粉剂、软膏剂或滴剂)或作为口腔或鼻腔喷雾剂。用于这种目的的典型的组合物含有如《雷明顿药物科学》(REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES)，第15版，(MackPublishing Co.，1975)，1405-12与1461-87页和《国家处方集XIV》(THENATIONAL FORMULARY XIV)，第14版，(American PharmaceuticalAssociation，1975)所述的药学上可接受的载体(例如水性溶液)、无毒赋形剂(包括盐类、防腐剂、缓冲液等)。
合适的水性和非水性运载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的例子包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、乙二醇等)、羧甲基纤维素和其合适的混合物，植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯类(例如油酸乙酯)。
本发明的组合物也可含有添加剂，例如(但不限于防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂)。也可包括抗细菌剂和抗真菌剂来阻止微生物的生长并包括，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等。此外，视需要可包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。
在一些情况中，为延长作用时间，需要减缓FSH和hCG从皮下或肌肉内注射的吸收。这可通过使用具有水溶性差的晶体或无定型物质的液体悬浮液来实现。FSH和hCG的吸收率取决于其溶解速率，而溶解速率又依次取决于晶体大小和晶型。此外，胃肠外给药的FSH和hCG组合形式的延迟吸收可通过将FSH和hCG组合溶解或悬浮在油载体中实现。
可注射的长效形式可通过在生物可降解的聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)中形成FSH和hCG组合的微囊基体来制成实现。对FSH和hCG组合的释放率的控制取决于FSH和hCG组合与聚合物的比例以及所利用的具体聚合物的性质。其它生物可降解聚合物的例子包括聚原酸酯和聚酸酐。长效可注射制剂也可通过将FSH和hCG组合截留在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
可注射制剂可灭菌，例如通过截留细菌的滤器过滤或引入无菌固体组合物形式的杀菌剂，该杀菌剂在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌的可注射介质中。可注射制剂可以任何合适的容器提供，例如，小瓶、预填充的注射器、注射筒等。
可注射制剂可作为具有药物组合物的产品提供，该组合物含有适合于独立施用或一起施用的FSH或hCG。如果独立施用，可连续给药。该产品可以任何合适的包装提供。例如，产品可含有许多预填充的注射器，这些注射器含有FSH、hCG或FSH和hCG的组合，注射器包装在泡罩形包装中或其它可维持无菌的装置中。产品可任选包括使用FSH和hCG制剂的使用说明。
药物组合物中各种成分的pH和确切的浓度可根据本领域常规方法调节。参见，古德曼和吉尔曼的《治疗的药理学基础》(THEPHARMACOLOGICAL BASIS FOR THERAPEUTICS)，第7版。
在优选的实施方案中，本发明的组合物作为胃肠外给药的组合物提供。制备胃肠外制剂的常规方法是本领域已知的并描述于雷明顿：《药剂学的科学及实践》(THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY)，同上，780-820页。胃肠外组合物可作为液体制剂或固体制剂提供，固体在使用前要与无菌的可注射介质混合。在尤其优选的实施方案中，胃肠外组合物以剂量单位形式提供以便给药和剂量均匀。
说明书中的“剂量单位形式”指适合作为单元剂量用于有待治疗的哺乳动物受试者的物理离散的单位，其中每个单位含有与所需药物载体结合的计算预定量的活性物质以产生所需的治疗效果。本发明新颖的剂量单位形式的规格受限于并直接取决于活性物质的独特性能和要实现的具体疗效以及本领域的配制活性物质用于哺乳动物受试者的内在限制。
单位剂型可含有，例如50、75、100、150和200 IU的FSH与1、5、10、25、50、75、100、200、300和400 IU的hCG组合。FSH和hCG以比例表示，一般各自以约0.1μg到2000mg/ml的形式存在。
悬浮液可含有流变学修饰的试剂，例如，乙氧基化的异硬脂基醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄芪胶及其混合物。
普通技术人员会明白有效量的FSH和hCG以及FSH和hCG的适当比例可凭经验决定。组合物可作为结合了一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物施用于需要卵巢刺激的受试者。应该了解的是，当施用于人类患者时，本发明制剂或组合物的总日剂量由主治医生在合理的医学判断范围内决定。任何具体的患者的特定治疗有效剂量水平取决于各种因素：要获得的应答的类型和程度、具体使用的制剂或组合物的活性、具体使用的的制剂或组合物、年龄、体重、健康状况、患者的性别及饮食、给药时间、给药途径、药物的排出率、治疗的持续时间等医药领域熟知的因素。
FSH和hCG的“单瓶”组合在排卵刺激中的用途
基于治疗目的，可选择具有适当的FSH与hCG比例的组合物并在整个卵巢刺激期间施用该组合物或一系列组合物。医生可用一种比例开始刺激并在整个周期调节FSH与hCG比例。在治疗期间进行的调节可以周期中的给药定时或根据卵泡生成或类固醇生成指示剂(例如卵泡的数量和大小以及患者的激素水平)为基础。
例如，在治疗以低促性腺激素闭经为特征的不排卵女性中，可选择本发明的组合物并施用来模拟正常月经周期中出现的FSH和hCG活性水平。最初可每天施用FSH与hCG比例为100∶5的组合物。在第六天开始检测血清雌二醇水平和卵泡数量与大小。一旦检测到至少两个大于12mm的卵泡与高于200pg/ml的雌二醇水平，可继续使用具有FSH与hCG比例为50∶200的组合物直至获得至少一个卵泡的最终成熟参数大于17mm并且雌二醇水平高于400pg/ml。达到最终成熟参数时，用10,000 IU的hCG来激发排卵。
在COS期间，选择组合物来使大的、成熟的卵泡数量最大化，同时使小的、潜在危险的卵泡数量最小化。最初可每天施用FSH与hCG比例为250∶10的组合物。在第六天开始检测血清雌二醇水平和卵泡数量与大小。一旦检测到至少四个大于12mm的卵泡与高于600pg/ml的雌二醇水平，可施用具有FSH与hCG比例为50∶200的组合物直至获得至少五个卵泡的最终成熟参数大于17mm并且雌二醇水平高于1,500pg/ml。然后可用10,000 IU的hCG来激发促使排卵。
初步的临床研究证实了诱导排卵之前施用hCG的积极作用。一个研究的结果示于表1。在COS周期的最初八天中，四组妇女每天接受250 IUFSH。约在第九天开始直至约第十二天，组I每天继续接受250 IU FHS，组II每天接受50 IU FSH与100 IU hCG，组III每天接受50 IU FSH和200 IUhCG，组IV每天接受50 IU FSH和400 IU hCG。排卵前的超声检测显示接受hCG的组中大卵泡(＞14mm)数量增加。此外，每天分别接受100 IU hCG和200 IU hCG的组II和III在排卵后复得接近两倍的卵母细胞。所有组中质量良好的胚胎的受精率和数量相似，但每天接受100 IU hCG的组的妊娠数量比仅接受FSH的组约高三倍。该项研究表明在排卵诱导的后期共同使用FSH和hCG增加了大卵泡发育的数量和增加了复得的卵母细胞的数量并能提高妊娠率。
药物组合物可与一种或多种其它化合物或分子共同施用。“共同施用”指以相同剂型或两种不同剂型同时施用。
本发明的组合物可与GnRH激动剂和拮抗剂一起施用或在其后施用。GnRH激动剂和拮抗剂用于排卵诱导过程来阻止促性腺激素施用期间的自发性排卵。GnRH拮抗剂破坏外源性LH活性，导致较少的存活卵母细胞。因此，本发明的组合物可在用GnRH拮抗剂治疗的开始时施用来提供足够刺激卵泡发育以及卵母细胞成熟的LH活性水平。
为提供额外的灵活性，本发明的组合物可与现有的促性腺激素制剂(例如纯FSH、纯hCG、纯LH和hMG制剂)共同施用。例如，含有75 IU FSH和200 IU hCG的1安瓿FSH∶hCG组合的组合物可与1安瓿含有75 IU FSH的高度纯化的FSH共同施用导致施用150 IU的FSH和200 IU的hCG。
FSH∶hCG组合物在整个卵巢刺激期间连续施用。“连续”施用指组合物施用之间从秒、分钟或天数上的时间差异。每后来的连续施用可由具有和以前施用的FSH与hCG比例相同或不同的组合物组成。在优选的实施方案中，用FSH与hCG比例不同的FSH∶hCG组合物进行连续施用。在更优选的实施方案中，每随后的组合物含有比以前的组合物较大量的hCG。在特别优选的实施方案中，FSH与hCG比例如图2所示递增地变化。
在最优选的实施方案中，FSH与hCG比例在整个过程中根据患者对FSH∶hCG组合物的反应进行调节，患者的反应由卵泡生成和类固醇生成标记表明。当2-4个中间卵泡(12-14mm)的形成与雌二醇水平达到200-600pg/ml，这表明通过富含FSH的制剂实现了充分的卵泡生成并适合改变为富含hCG的制剂。
整个卵巢刺激期间可通过本领域任何已知的方法检测卵泡生成和类固醇生成。检测激素水平和卵泡大小提供了治疗方案期间关于卵巢反应的信息并使医生能在治疗期间调节FSH与hCG的比例。例如，使用经阴道骨盆超声检查可测定卵泡大小。卵泡可分类为大(＞14mm)、中等(10-14mm)或小(＜10mm)。可频繁进行经阴道骨盆超声检查，例如在治疗的第0天、第6天、第8天、第10天、第12天、第14天、第16天、第18天和第20天直至排卵期前的hCG施用。
雌二醇水平可用任何本领域已知的方法从任何合适的体液(例如，血液、尿液和唾液)中测定，使用免疫测定或化学发光测定。
以下的实施例描述了本发明。然而，应该理解的是，本发明不受这些实施例中描述的具体条件或细节的限制。
用于体外受精的受控排卵刺激
当施用GnRH激动剂时，在自发月经周期的黄体中期开始治疗。排卵诱导在自发月经后的1-2周开始。或者在卵巢刺激的第六天开始施用GnRH拮抗剂。患者从第一天开始每天接受200 IU FSH∶10 IU hCG的注射直至出现至少4个＞11mm的卵泡并且血清雌二醇水平＞600pg/ml。从这天开始至治疗结束，患者每天接受50 IU FSH∶200 IU hCG。
在整个FSH∶hCG施用期间进行治疗监测。每天抽取0800-0900之间的血样并以标准方式制备血清样品。测定雌二醇水平。在FSH∶hCG治疗期间和直至排卵期前的hCG施用之前频繁进行经阴道超声检查。使用化学发光监测来检测雌二醇水平(Chiron Corp.Diagnostics ACS 180，米兰，意大利)。
在达到最终成熟参数(4个＞14mm的卵泡和17β-雌二醇水平为800-1500pg/mL)时，施用hCG丸剂(例如10,000 IU的hCG)来激发排卵并复得卵母细胞。
表1.可变的FSH∶hCG比例对用于辅助生殖的卵巢刺激的后期结果的影响
    组I     组II   组III   组IV
目标每天rFSH剂量直至改变改变后目标每天rFSH剂量改变后目标每天hCG剂量周期开始刺激周期完成比率(％完成刺激周期的参与者)     250无影响无影响201575％     25050100201890％   25050200201785％  25050400201785％
响应者(那些完成刺激周期的)总的治疗持续期间(天)FSH施用(天) 11.3±0.411.3±0.4 12.0±0.28.1±0.2 12.2±0.38.4±0.2 12.1±0.27.8±0.3
hCG施用(天)     无影响    3.9±0.2   3.9±0.2  4.3±0.2
rFSH的实际施用量(在整个周期持续时间中总的IU)     2833±103    2211±52   2297±49  2156±58
hCG的实际施用量(在整个周期持续时间中总的IU)排卵期前的超声检测小卵泡(＜10mm)中等卵泡(10-14mm)大卵泡(＞14mm)总的卵泡(每位响应者)ART结果复得的卵母细胞(每个刺激周期)     无影响5.9±0.56.4±0.77.4±1.119.7±2.07.5±1.4    394±212.8±0.33.4±0.614.2±1.120.4±1.713.2±1.2   776±342.4±0.23.2±0.816.7±1.522.3±2.013.5±1.7  1718±751.9±0.13.1±0.415.3±1.620.3±1.89.8±1.3
受精率(受精的卵母细胞/复得的卵母细胞)     64±7％     64±3％   65±4％     61±7
良好质量的胚胎(良好质量的卵母细胞/得到的胚胎总数)     83±7％     83±5％   80±5％     73±8％
转移的胚胎(每个刺激周期)     2.0±0.2     2.3±0.1   2.4±0.1     2.4±0.2
阳性妊娠测试阳性妊娠测试率(每个总的刺激周期)超声检测的妊娠超声检测的妊娠率(每个总的刺激周期)双胎妊娠流产(自发的)     213％213％00     844％739％01   424％424％10     424％31 8％02
流产率(每个得到的妊娠总数)     0％     14％   0％     67％

Claims (41)

1.一种基本上由在至少一种药学上可接受的载体中的FSH和hCG组成的药物组合物，其中，施用所述组合物时，FSH与hCG的比例有助于卵泡生成和卵泡成熟而无卵巢过度刺激。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物不含任何其它哺乳动物来源的蛋白质。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述FSH与hCG的比例选自：50 IU FSH∶1 IU hCG、50 IU FSH∶5 IU hCG、50 IU FSH∶10 IU hCG、50 IU FSH∶25 IU hCG、50 IU FSH∶75 IU hCG、50 IU FSH∶100 IU hCG、50 IUFSH∶200 IU hCG、50 IU FSH∶300 IU hCG、50 IU FSH∶400 IU hCG、75 IUFSH∶1 IU hCG、75 IU FSH∶5 IU hCG、75 IU FSH∶10 IU hCG、75 IU FSH∶25IU hCG、75 IU FSH∶50 IU hCG、75 IU FSH∶75 IU hCG、75 IU FSH∶100 IUhCG、75 IU FSH∶200 IU hCG、75 IU FSH∶300 IU hCG、75 IU FSH∶400 IUhCG、100 IU FSH∶1 IU hCG、100 IU FSH∶5 IU hCG、100 IU FSH∶10 IU hCG、100 IU FSH∶25 IU hCG、100 IU FSH∶50 IU hCG、100 IU FSH∶75 IU hCG、100 IU FSH∶100 IU hCG、100 IU FSH∶200 IU hCG、100 IU FSH∶300 IU hCG、100 IU FSH∶400 IU hCG、150 IU FSH∶1 IU hCG、150 IU FSH∶5 IU hCG、150IU FSH∶10 IU hCG、150 IU FSH∶25 IU hCG、150 IU FSH∶100 IU hCG、150 IUFSH∶200 IU hCG、150 IU FSH∶300 IU hCG、150 IU FSH∶400 IU hCG、200 IUFSH∶1 IU hCG、200 IU FSH∶5 IU hCG、200 IU FSH∶10 IU hCG、200 IUFSH∶25 IU hCG、200 IU FSH∶50 IU hCG、200 IU FSH∶75 IU hCG、200 IUFSH∶100 IU hCG、200 IU FSH∶200 IU hCG、200 IU FSH∶300 IU hCG和200IU FSH∶400 IU hCG。
4.如权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述FSH与hCG的比例选自：50 IU FSH∶1 IU hCG、50 IU FSH∶5 IU hCG、50 IU FSH∶10 IU hCG、50 IU FSH∶25 IU hCG、50 IU FSH∶75 IU hCG、50 IU FSH∶100 IU hCG、50 IUFSH∶200 IU hCG、50 IU FSH∶300 IU hCG、50 IU FSH∶400 IU hCG、75 IUFSH∶1 IU hCG、75 IU FSH∶5 IU hCG、75 IU FSH∶10 IU hCG、75 IU FSH∶50IU hCG、75 IU FSH∶100 IU hCG、75 IU FSH∶200 IU hCG、75 IU FSH∶300 IUhCG、75 IU FSH∶400 IU hCG、100 IU FSH∶1 IU hCG、100 IU FSH∶5 IU hCG、100 IU FSH∶10 IU hCG、100 IU FSH∶25 IU hCG、100 IU FSH∶50 IU hCG、100 IU FSH∶75 IU hCG、100 IU FSH∶100 IU hCG、100 IU FSH∶200 IU hCG、100 IU FSH∶300 IU hCG、100 IU FSH∶400 IU hCG、150 IU FSH∶1 IU hCG、150 IU FSH∶5 IU hCG、150 IU FSH∶10 IU hCG、150 IU FSH∶25 IU hCG、150IU FSH∶100 IU hCG、150 IU FSH∶200 IU hCG、150 IU FSH∶300 IU hCG、150IU FSH∶400 IU hCG、200 IU FSH∶1 IU hCG、200 IU FSH∶5 IU hCG、200 IUFSH∶10 IU hCG、200 IU FSH∶25 IU hCG、200 IU FSH∶50 IU hCG、200 IUFSH∶75 IU hCG、200 IU FSH∶100 IU hCG、200 IU FSH∶200 IU hCG、200 IUFSH∶300 IU hCG和200 IU FSH∶400 IU hCG。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述FSH与hCG的比例选自：50 IU FSH∶1 IU hCG、50 IU FSH∶5 IU hCG、50 IU FSH∶10 IUhCG、50 IU FSH∶25 IU hCG、75 IU FSH∶1 IU hCG、75 IU FSH∶5 IU hCG、75 IU FSH∶10 IU hCG、75 IU FSH∶50 IU hCG、75 IU FSH∶100 IU hCG、100IU FSH∶1 IU hCG、100 IU FSH∶5 IU hCG、100 IU FSH∶10 IU hCG、100 IUFSH∶25 IU hCG、100 IU FSH∶50 IU hCG、100 IU FSH∶75 IU hCG、100 IUFSH∶100 IU hCG、150 IU FSH∶1 IU hCG、150 IU FSH∶5 IU hCG、150 IUFSH∶10 IU hCG、150 IU FSH∶25 IU hCG、150 IU FSH∶100 IU hCG、150 IUFSH∶200 IU hCG、200 IU FSH∶1 IU hCG、200 IU FSH∶5 IU hCG、200 IUFSH∶10 IU hCG、200 IU FSH∶25 IU hCG、200 IU FSH∶50 IU hCG、200 IUFSH∶75 IU hCG、200 IU FSH∶100 IU hCG和200 IU FSH∶200 IU hCG。
6.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述FSH与hCG的比例选自：50 IU FSH∶75 IU hCG、50 IU FSH∶100 IU hCG、50 IU FSH∶200 IUhCG、50 IU FSH∶300 IU hCG、50 IU FSH∶400 IU hCG、75 IU FSH∶200 IUhCG、75 IU FSH∶300 IU hCG、75 IU FSH∶400 IU hCG、100 IU FSH∶200 IUhCG、100 IU FSH∶300 IU hCG、100 IU FSH∶400 IU hCG、150 IU FSH∶300 IUhCG、150 IU FSH∶400 IU hCG、200 IU FSH∶300 IU hCG和200 IU FSH∶400IU hCG。
7.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述FSH与hCG的比例选自：50 IU FSH∶100 IU hCG、50 IU FSH∶200 IU hCG和50 IU FSH∶400IU hCG。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述FSH与hCG的比例是50 IU FSH∶100 IU hCG。
9.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述FSH与hCG的比例选自：100 IU FSH∶100 IU hCG、100 IU FSH∶200 IU hCG和100 IUFSH∶400 IU hCG。
10.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述FSH与hCG的比例选自：100 IU FSH∶5 IU hCG、100 IU FSH∶10 IU hCG和100 IU FSH∶25 IU hCG。
11.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述FSH是人源FSH。
12.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是冻干形式的。
13.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是单位剂型。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是固体剂型。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述固体剂型选自：胶囊剂、片剂、栓剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。
16.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物是液体形式。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述液体形式是以小瓶提供。
18.如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述液体形式是以预填充的注射器或药筒提供。
19.一种包含第一个小瓶和第二个小瓶的装置，每个所述小瓶含有如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述第一个小瓶和第二个小瓶之间的FSH与hCG的比例不同。
20.如权利要求19所述的装置，其特征在于，所述装置还包括关于第一个和第二个小瓶中的组合物的施用时间的使用说明书。
21.一种诱导排卵的方法，所述方法包括：
(A)施用至少一种药物组合物，所述药物组合物的特征在于FSH与hCG的比例选自：50 IU FSH∶1 IU hCG、50 IU FSH∶5 IU hCG、50 IU FSH∶10 IUhCG、50 IU FSH∶25 IU hCG、50 IU FSH∶75 IU hCG、50 IU FSH∶100 IU hCG、50 IU FSH∶200 IU hCG、50 IU FSH∶300 IU hCG、50 IU FSH∶400 IU hCG、75 IU FSH∶1 IU hCG、75 IU FSH∶5 IU hCG、75 IU FSH∶10 IU hCG、75 IU FSH∶25 IU hCG、75 IU FSH∶50 IU hCG、75 IU FSH∶75 IU hCG、75 IU FSH∶100 IUhCG、75 IU FSH∶200 IU hCG、75 IU FSH∶300 IU hCG、75 IU FSH∶400 IUhCG、100 IU FSH∶1 IU hCG、100 IU FSH∶5 IU hCG、100 IU FSH∶10 IU hCG、100 IU FSH∶25 IU hCG、100 IU FSH∶50 IU hCG、100 IU FSH∶75 IU hCG、100 IU FSH∶100 IU hCG、100 IU FSH∶200 IU hCG、100 IU FSH∶300 IU hCG、100 IU FSH∶400 IU hCG、150 IU FSH∶1 IU hCG、150 IU FSH∶5 IU hCG、150IU FSH∶10 IU hCG、150 IU FSH∶25 IU hCG、150 IU FSH∶100 IU hCG、150 IUFSH∶200 IU hCG、150 IU FSH∶300 IU hCG、150 IU FSH∶400 IU hCG、200 IUFSH∶1IU hCG、200 IU FSH∶5 IU hCG、200 IU FSH∶10 IU hCG、200 IU FSH∶25IU hCG、200 IU FSH∶50 IU hCG、200 IU FSH∶75 IU hCG、200 IU FSH∶100 IUhCG、200 IU FSH∶200 IU hCG、200 IU FSH∶300 IU hCG和200 IU FSH∶400IU hCG。
(B)监测血清激素水平、卵泡大小和卵泡数目；和然后
(C)通过施用hCG丸剂来诱导排卵。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述FSH与hCG的比例选自：50 IU FSH∶1 IU hCG、50 IU FSH∶5 IU hCG、50 IU FSH∶10 IU hCG、50 IU FSH∶25 IU hCG、50 IU FSH∶75 IU hCG、50 IU FSH∶100 IU hCG、50 IUFSH∶200 IU hCG、50 IU FSH∶300 IU hCG、50 IU FSH∶400 IU hCG、75 IUFSH∶1 IU hCG、75 IU FSH∶5 IU hCG、75 IU FSH∶10 IU hCG、75 IU FSH∶50IU hCG、75 IU FSH∶100 IU hCG、75 IU FSH∶200 IU hCG、75 IU FSH∶300 IUhCG、75 IU FSH∶400 IU hCG、100 IU FSH∶1 IU hCG、100 IU FSH∶5 IU hCG、100 IU FSH∶10 IU hCG、100 IU FSH∶25 IU hCG、100 IU FSH∶50 IU hCG、100 IU FSH∶75 IU hCG、100 IU FSH∶100 IU hCG、100 IU FSH∶200 IU hCG、100 IU FSH∶300 IU hCG、100 IU FSH∶400 IU hCG、150 IU FSH∶1 IU hCG、150 IU FSH∶5 IU hCG、150 IU FSH∶10 IU hCG、150 IU FSH∶25 IU hCG、150IU FSH∶100 IU hCG、150 IU FSH∶200 IU hCG、150 IU FSH∶300 IU hCG、150IU FSH∶400 IU hCG、200 IU FSH∶1 IU hCG、200 IU FSH∶5 IU hCG、200 IUFSH∶10 IU hCG、200 IU FSH∶25 IU hCG、200 IU FSH∶50 IU hCG、200 IUFSH∶75 IU hCG、200 IU FSH∶100 IU hCG、200IU FSH∶200 IU hCG、200 IUFSH∶300 IU hCG和200 IU FSH∶400 IU hCG。
23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述FSH与hCG比例选自：50 IU FSH∶1 IU hCG、50 IU FSH∶5 IU hCG、50 IU FSH∶10 IU hCG、50IU FSH∶25 IU hCG、75 IU FSH∶1 IU hCG、75 IU FSH∶5 IU hCG、75 IU FSH∶10IU hCG、75 IU FSH∶50 IU hCG、75 IU FSH∶100 IU hCG、100 IU FSH∶1 IUhCG、100 IU FSH∶5 IU hCG、100 IU FSH∶10 IU hCG、100 IU FSH∶25 IU hCG、100 IU FSH∶50 IU hCG、100 IU FSH∶75 IU hCG、100 IU FSH∶100 IU hCG、150 IU FSH∶1 IU hCG、150 IU FSH∶5 IU hCG、150 IU FSH∶10 IU hCG、150IU FSH∶25 IU hCG、150 IU FSH∶100 IU hCG、150 IU FSH∶200 IU hCG、200IU FSH∶1 IU hCG、200 IU FSH∶5 IU hCG、200 IU FSH∶10 IU hCG、200 IUFSH∶25 IU hCG、200 IU FSH∶50 IU hCG、200 IU FSH∶75 IU hCG、200 IUFSH∶100 IU hCG和200 IU FSH∶200 IU hCG。
24.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述FSH与hCG比例选自：50 IU FSH∶75 IU hCG、50 IU FSH∶100 IU hCG、50 IU FSH∶200 IU hCG、50 IU FSH∶300 IU hCG、50 IU FSH∶400 IU hCG、75 IU FSH∶200 IU hCG、75 IU FSH∶300 IU hCG、75 IU FSH∶400 IU hCG、100 1U FSH∶200 IU hCG、100 IU FSH∶300 IU hCG、100 IU FSH∶400 IU hCG、150 IU FSH∶300 IU hCG、150 IU FSH∶400 IU hCG、200 IU FSH∶300 IU hCG和200 IU FSH∶400 IUhCG。
25.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述FSH与hCG比例选自：50 IU FSH∶100 IU hCG、50 IU FSH∶200 IU hCG和50 IU FSH∶400 IUhCG。
26.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述FSH与hCG比例是50 IU FSH∶100 IU hCG。
27.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述FSH与hCG比例选自：100 IU FSH∶100 IU hCG、100 IU FSH∶200 IU hCG和100 IU FSH∶400 IUhCG。
28.如权利要求2 1所述的方法，其特征在于，所述FSH与hCG比例选自：100 IU FSH∶5 IU hCG、100 IU FSH∶10 IU hCG和100 IU FSH∶25 IU hCG。
29.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述步骤(A)包括连续施用至少两种药物组合物，这两种组合物的特征在于FSH与hCG的比例选自所述的组，即可与所述比例相同或不同。
30.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述系列中每个随后的组合物含有的hCG量比所述系列中以前的组合物增加。
31.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述系列中组合物之间的时间间隔选自：1小时、5小时、10小时、12小时、24小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、11天、12天、13天、14天和15天。
32.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述组合物还含有纯的FSH。
33.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述组合物还含有纯的hCG。
34.一种含有第一种药物组合物和第二种药物组合物的产品，第一种药物组合物含有FSH而第二种药物组合物含有hCG，其中第一种和第二种药物组合物在受控排卵刺激方案中可一起或单独施用。
35.如权利要求34所述的产品，其特征在于，所述单独施用是连续施用。
36.如权利要求34所述的产品，其特征在于，还包括第一种和第二种药物组合物的使用说明。
37.如权利要求34所述的产品，其特征在于，还包括用来施用第一种和第二种药物组合物的装置。
38.hCG在制备药物组合物中的用途，该药物组合物与一种含有FSH的药物组合物一起用于治疗不孕症。
39.FSH在制备药物组合物中的用途，该药物组合物与一种含有hCG的药物组合物一起用于治疗不孕症。
40.如权利要求38或39所述的用途，用于刺激卵泡生成或排卵。
41.如权利要求38所述的用途，其特征在于，所述FSH与hCG的比例有助于卵泡生成和卵泡成熟而无卵巢过度刺激。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102309745A (zh) * 2008-09-17 2012-01-11 上海天伟生物制药有限公司 几乎不含亚基的糖蛋白的组合物
CN110787286A (zh) * 2019-11-21 2020-02-14 重庆市畜牧科学院 Fsh和hcg在制备促进睾丸细胞功能恢复的药物中的应用

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040248784A1 (en) * 2003-06-03 2004-12-09 Marco Filicori Unitary combinations of FSH and hCG
US8813098B2 (en) * 2007-10-05 2014-08-19 Samsung Electronics Co., Ltd. Universal serial bus host controller driver over a network
TWI488640B (zh) 2008-04-16 2015-06-21 Ferring Int Ct Sa 藥學製劑
CN102309744B (zh) * 2008-09-17 2013-05-08 上海天伟生物制药有限公司 一种绒毛膜促性腺激素冻干针剂
TWI604850B (zh) * 2009-10-05 2017-11-11 菲瑞茵國際中心股份有限公司 藥學製劑
PL2621517T5 (pl) 2010-09-29 2024-01-29 Ferring B.V. Kompozycja do stosowania w leczeniu niepłodności
WO2012120535A2 (en) * 2011-02-03 2012-09-13 Sanzyme Limited A composition comprising highly purified chorionic gonadotropin, it's formulation and uses of the same
WO2012127501A2 (en) * 2011-03-11 2012-09-27 Sanzyme Limited Composition for improving endometrial thickness during ovarian stimulation
WO2012127500A2 (en) * 2011-03-11 2012-09-27 Sanzyme Limited Composition for spermatogenesis
JP6087338B2 (ja) * 2011-03-31 2017-03-01 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ 医薬製剤
JP2014520869A (ja) 2011-07-18 2014-08-25 アルツ バイオロジクス アクティーゼルスカブ 長期作用性で生物学的活性が有る黄体形成ホルモン（ｌｈ）化合物
JO3092B1 (ar) * 2011-08-08 2017-03-15 Ferring Bv مركب لتحفيز مسيطر عليه للمبيض
US20150272622A1 (en) 2011-12-22 2015-10-01 Previvo Genetics, Llc Recovery and processing of human embryos formed in vivo
GB201517523D0 (en) * 2015-10-05 2015-11-18 Ostara Biomedical Ltd Methods and compositions for managing reproduction
BR112020003379A2 (pt) 2017-09-01 2020-08-25 Ferring B.V. usos de hormônio folículo-estimulante recombinante (fsh) para estimulação ovariana controlada
TW201945024A (zh) * 2018-04-30 2019-12-01 荷蘭商菲林公司 用於經控制之卵巢刺激的組成物
CN108969755A (zh) * 2018-07-17 2018-12-11 山东农业大学 一种控制驴排卵时间段相对集中的药物组合物及使用方法

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4923805A (en) 1983-11-02 1990-05-08 Integrated Genetics, Inc. Fsh
US5635475A (en) * 1987-12-21 1997-06-03 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Site-directed mutagenesis modified glycoprotein hormones and methods of use
IE64738B1 (en) 1990-03-20 1995-09-06 Akzo Nv Stabilized gonadotropin containing preparations
NZ265956A (en) 1993-04-28 1996-09-25 Akzo Nobel Nv Lyospheres containing gonadotropin and compositions thereof
IL122732A0 (en) 1997-01-15 1998-08-16 Akzo Nobel Nv Liquid gonadotropin-containing formulation its preparation and a device containing same
DK1176976T4 (en) * 1999-05-07 2015-11-02 Serono Lab Use of LH administered mid- or senfollikelfase for the treatment of anovulatory women
CA2457851A1 (en) * 2001-09-12 2003-03-20 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Use of hcg and lh in controlled ovarian hyperstimulation
IL160780A0 (en) 2001-09-12 2004-08-31 Applied Research Systems USE OF hCG IN THE MANUFACTURE OF A MEDICAMENT
MEP38808A (en) * 2001-09-12 2011-02-10 Merck Serono Sa Use of lh in controlled ovarian hyperstimulation
US6818613B2 (en) * 2001-11-07 2004-11-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aqueous sustained-release formulations of proteins
EP1364658A1 (en) 2002-05-24 2003-11-26 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Use of varying ratios of gonadotrophins in controlled ovarian hyperstimulation
WO2004005325A2 (en) * 2002-07-10 2004-01-15 The Ohio State University Research Foundation Antigen-polymer compositions
KR20050115331A (ko) 2003-04-01 2005-12-07 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. 불임증 포스포디에스터라제의 억제제
US20040248784A1 (en) 2003-06-03 2004-12-09 Marco Filicori Unitary combinations of FSH and hCG

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102309745A (zh) * 2008-09-17 2012-01-11 上海天伟生物制药有限公司 几乎不含亚基的糖蛋白的组合物
CN102309745B (zh) * 2008-09-17 2013-05-08 上海天伟生物制药有限公司 一种卵泡刺激素冻干针剂
CN110787286A (zh) * 2019-11-21 2020-02-14 重庆市畜牧科学院 Fsh和hcg在制备促进睾丸细胞功能恢复的药物中的应用

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Younis et al. Endocrinology: The effect of growth hormone on granulosa cell function during in-vitro fertilization
Dehghani-Firouzabady et al. Use of low-dose human chorionic gonadotropin (hCG) for final follicular maturation in ovulatory women treated by intrauterine insemination
Das et al. Ovarian Stimulation Protocols, 2016
Tayebi et al. Use of low-dose human chorionic gonadotropin (hCG) for final follicular maturation in ovulatory women treated by intrauterine insemination
Ludwig et al. Ovarian Stimulation Protocols for Assisted Reproduction
Howles Superovulation for assisted conception: the
Noyan et al. Role of Recombinant Gonadotropins in An
Amesse et al. Recombinant Gonadotropin Use for Ovulation Induction in Polycystic Ovary Syndrome

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