发明内容:
本发明提供一种剂量和吸收稳定的新剂型的抗阳萎药物口香糖。
上述的目的通过以下的技术方案实现:
他达拉非口香糖,其组成包括:口香糖基质,其中含有他达拉非或其盐,重量份数比为:口香糖基质100:他达拉非0.1-10。
所述的他达拉非口香糖,所述的口香糖基质中含有食用胶基5-30份、含量40-70%的糖浆15-40份或者甜味剂1-50份,以上份数为重量份数。
所述的他达拉非口香糖,所述的糖浆为山梨醇、葡萄糖或玉米糖浆,所述的甜味剂为糖粉、甘露醇、木糖醇、甜味素。
所述的他达拉非口香糖,所述的口香糖基质中含有食用增塑剂、食用香精各0.1-5份以上份数为重量份数。
所述的他达拉非口香糖的制作方法:
将所述的口香糖基质中的固体原料除甜味剂以外分别粉碎为120-180目细粉,用机器混合均匀,加入糖浆混合搅拌,加热至90-100℃,搅拌均匀,降温,在50℃左右搅拌条件下,加入甜味剂和他达拉非,混合搅拌均匀。
混合好的基料冷却至20-30℃,用压制模具或切割机器成型,固化后包装。6.根据权利要求5所述的他达拉非口香糖的制作方法,其特征是:所述的口香糖基质中的香精在加入甜味剂之前加入,即温度降至60-70℃时加入。
一种他达拉非在制作口香糖方面的应用。
这个技术方案有以下有益效果:
1.九十年代末期,磷酸二氢酯酶抑制剂治疗ED方面突出疗效的发现,可以说是为ED治疗带来了革命性的突破。作为磷酸二氢酯酶抑制剂“他达拉非”(Cialis,Tadalafil),它能有效地在性意识的刺激下,特异性的抑制磷酸二氢酯酶,使阴茎血管平滑肌松弛,血流量增加,产生勃起,改善ED的症状。和其它同类药物相比(西地那非、伐地那非),它是目前世界上唯一能在36小时内持续发挥疗效的磷酸二氢酯酶抑制剂,是能改善绝大多数ED男性患者勃起障碍的口服长效治疗药物,它起效快、疗效不受食物和一定量摄入酒精的影响,具有非常好的安全性,是目前ED患者的最佳选择。由于他达拉非不溶解性,生物利用度比较低,因此服用的无效剂量比较大,因此而产生了许多不良反应,如头痛、消化不良、背痛、鼻炎、面部潮红等症状。美国食品和药品监督管理局(FDA)还明确提示,该类药物如果不合理用药可造成视力损伤和丧失,一定要严格进行监控。由此,本产品的给药剂型在提高药物的生物利用度,降低不良反应的发生,对于他达拉非在临床上广泛应用治疗男性性功能障碍尤为重要。
2.以口香糖作为药物服用方式是一种目前世界上比较新颖的给药方法,不仅服用方便、口感愉快等。如果作为改善男性性功能障碍的药物“他达拉非”给药方式,还能使药物平稳吸收,通过口腔咀嚼时药物能通过舌下静脉直接吸收,减少由于胃肠道酶和肝酶(首过效应)对药物的破坏,提高了生物利用度,降低药物的服用量,还能减少药物对胃肠道的刺激,降低了不良反应的发生,增加了安全性。他达拉非口香糖的具有非常重要的临床应用意义和市场开发前景。
3.该技术改变了传统吞服式给药方式,在没有水的条件下,随时任何地点都可以服用,服用更方便。
4.处方中针对高血糖患者,可采取无糖设计,适合了特殊人群的服用。
5.保护隐私性。男性性功能勃起障碍患者(ED)多存在自卑心理,口香糖服用不会引起别人注意,即使提前服用长时间嚼服,也由于他达拉非是长效药物,不会影响疗效,对克服自卑心理有好处。
6.对于有吞咽困难的患者,口香糖嚼服是理想的给药方式。口感好,不仅改变了以往药味道不佳,同时也增强了口腔的卫生,消除了异味,愉悦身心,提高了情趣。嚼服口香糖可促进唾液腺的分泌,湿润干燥的口腔,防止细菌和龋齿的发生。药理实验结果表明:该项工艺技术生产的他达拉非口香糖,药物吸收迅速,作用时间持久,吸收较口服片剂完全。该工艺技术产品患者实际使用,他达拉非口香糖服用方便,效果明显、作用持久、副作用小。
6.药物代动力学评价试验
(1)药品:他达拉非片(希爱力)规格:每片含20mg,批号:A097921美国Lilly公司
他达拉非原料;自制合成。批号:20050903
他达拉非口香糖:自制批号:20050905规格每片:10mg
仪器:LCMS液质联用仪(quattro mioro API)美国沃特斯公司
(2)受试者:选择18例志愿受试年龄在19-30岁健康男性,无吸烟史,体重为:161-180cm,体重为:56-72kg。在服药前七天和整个研究期间不服用其他药品。
(3)分组与给药:采用双对照双交叉研究
18名受试者随机分别交叉每次口服他达拉非片(20mg)半片(相当于10mg他达拉非)和每次30min嚼服他达拉非口香糖(每片含10mg他达拉非),换服药前至少间隔十天,便于清除药物在体内的残留。服药后随时观察记录体征,对比服药前和服药一周后血液及肝肾功能指标,最后服药还需随访两周两周。
(4)样品采集:在给药前和给药后0.5,1,2,3,4,12,24,48,72和120小时静脉取血5ml,离心3000r.p.m,5min,-20℃保存
(5)样品检测
a,色谱条件:Luna phenyl-hexyl色谱柱色谱柱(4.6mm×100mm,5pm);柱温:室温;流动相:甲醇一水(10∶90);流量:1.0mL·min-1;进样量为35ul。
b,质谱条件:大气压化学电离。检测方式为正离子检测,加热喷雾器温度500℃;倍增器电压:2000V;碰撞电压:22V;检测离子的质荷比为他达拉非390.1-268.2;内标394.1-272.2;驻留时间分别为350,150ms.
c,血样的预处理:在血清样品中加入10ng·mL-1内标溶液1mL,混匀,转移至固相萃取盘,并低速约0.2mL·min-1吸入;依次用甲醇一水(15∶85)1mL和甲醇一水(90∶10)150uL洗脱,收集2次洗脱液,震荡1min;3000r.p.m离心5min,取上清液进样。测得值按预先绘制的标准曲线计算他达拉非的血药浓度,并计算相关参数。
d,实验结果:他达拉非口香糖与他达拉非片药代动力学参数测得结果见表,他达拉非口香糖和片剂一样均能有效较快地吸收,持续长时间保持较高的血药浓度(T1/2b>18小时)。但通过口香糖嚼服的给药方式他达拉非吸收比较完全(Cmax、AUC,p<0.01)。
表:他达拉非口香糖与他达拉非片药代动力学参数比较
*:p<0.01**:p>0.05
e,药代试验18例观察对象经两次服药中,分别有2例头痛、2例腰痛、有5例鼻塞感、4例面部潮红,多停药后一周症状改善,患者服药前后血液及肝肾功能没有明显异常,不良反应的发生和文献报道基本一致。另外,选取了16例健康已婚男性,多自述曾有勃起障碍经历,其中还有9例曾使用过西地那非治疗。每人限定一周一次,行房事前一小时,嚼服一片(10mg)他达拉非口香糖,跟踪随访普遍反映,30分钟左右,均能达到满意的的阴茎勃起效果,甚至24小时后还能达到比较满意的效果,副作用较西地那非(万艾可)小。有10例连续采用嚼服半片口香糖(大约他达拉非含量5mg),效果也非常理想,并且不会出现头痛、腰痛、面部潮红等不良症状。
本发明的具体实施方式:
实施例1:
他达拉非口香糖,其组成包括:口香糖基质,其中含有他达拉非或他达拉非的盐酸盐、枸橼酸盐或乳酸盐,重量份数比为:口香糖基质100:他达拉非0.1-10。
所述的口香糖基质中含有食用胶基5-30份、含量40-70%的糖浆15-40份或者甜味剂1-50份,以上份数为重量份数。
所述的糖浆为山梨醇或者葡萄糖或者玉米糖浆,所述的甜味剂为糖粉或者甘露醇或者木糖醇或者其他甜味素。
每单个包装的他达拉非口香糖(块或片)中含有的他达拉非或盐为5-20mg,每次一片。
实施例2:
处方:本产品中各成分按重量(mg)
他达拉非或盐酸他达拉非(以他达拉非计) 5mg
食用胶基 1500mg
45%糖浆(含山梨醇) 50mg
胭脂红(色素) 0.1mg
糖粉(甜味剂) 1000mg
甘油和大豆磷脂(食用增塑剂) 1mg
食用香精(草莓香精) 0.1mg
明胶(保湿剂、软化剂) 10mg
每单个包装的他达拉非口香糖(块或片)中含有的他达拉非或盐为5-20mg,每次一片。
实施例3:
无糖型处方:本产品中各成分按重量(mg)
盐酸他达拉非(以他达拉非计) 25mg
食用胶基 1000mg
45%糖浆(含山梨醇) 50mg
胭脂红+亚甲蓝(玫瑰色素) 0.1mg
山梨醇(甜味剂) 500mg
木糖醇 50mg
甘油和大豆磷脂(食用增塑剂) 1mg
食用香精(留兰香精和薄荷脑) 0.1mg
明胶(保湿剂、软化剂) 10mg
每单个包装的他达拉非口香糖(块或片)中含有的他达拉非或盐为5-20mg,每次一片。
实施例4:
无糖型处方:本产品中各成分按重量(mg)
枸橼酸他达拉非或乳糖酸他达拉非(以含他达拉非量) 20mg
食用胶基 1000mg
45%糖浆(含山梨醇) 50mg
胭脂红+亚甲蓝(玫瑰色素) 0.1mg
甜味素(甜味剂) 0.1mg
木糖醇 50mg
乳糖 100mg
甘油和大豆磷脂(食用增塑剂) 1mg
食用香精(留兰香精和薄荷脑) 0.1mg
明胶(保湿剂、软化剂)
每单个包装的他达拉非口香糖(块或片)中含有的他达拉非或盐为5-20mg,每次一片。
实施例5:
他达拉非口香糖的制作方法:
将所述的口香糖基质中的固体原料除甜味剂以外分别粉碎为120-180目细粉,用机器混合均匀,加入糖浆混合搅拌,加热至90-100℃,搅拌均匀,降温,在50℃左右搅拌条件下,加入他达拉非和食用香精,混合搅拌均匀。混合好的基料冷却至20-30℃,用压制模具或切割机器成型,固化后包装。
所述的口香糖基质中的香精可以在加入甜味剂之前加入,即温度降至60-70℃时加入。
每单个包装的他达拉非口香糖(块或片)中含有的他达拉非或盐为5-20mg。
实施例6:
他达拉非口香糖的制作方法:为了能使原料能充分混合均匀,将胶基、甜味剂、增塑剂、填充剂等粉料分别粉碎为120-180目细粉,将大部分(80%)甜味剂,胶基和增塑剂等按配方量,用机器混合均匀,加入糖浆混合搅拌,加热至90-100℃。搅拌均匀。
a,将温度降至60-70℃,加入食用香精充分混匀。防止温度过高,香精挥发。
b,在50℃左右搅拌条件下。加入部分甜味剂(包括糖粉、甘露醇、木糖醇),混合搅拌均匀。便于固化和成型,有利于口感。
c,混合好的基料冷却至20-30℃适宜温度,用压制模具,如为增加患者情趣可压制成心形或玫瑰花型或用切割机器成型(块或片),片状口香糖成型固化后即可包装。
d,压制出的块状口香糖为便于美观和保持所含他达拉非稳定性,可进行包制成美观颜色的糖衣(如粉红色或玫瑰色)。而后进行包装。
每单个包装的他达拉非口香糖(块或片)中含有的他达拉非或盐为5-20mg。