CN101142199A - 用于预防和治疗与一般的细胞毒性尤其是细胞凋亡有关的有害状况的[1,2,4]－二噻唑啉(烷)衍生物－谷胱甘肽－s－转移酶和nadph醌氧化还原酶的诱导物 - Google Patents

用于预防和治疗与一般的细胞毒性尤其是细胞凋亡有关的有害状况的[1,2,4]－二噻唑啉(烷)衍生物－谷胱甘肽－s－转移酶和nadph醌氧化还原酶的诱导物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为谷胱甘肽－S－转移酶(GST)和NADPH醌氧化还原酶(NQO)的诱导物的5－亚氨基－5H－[1，2，4]－二噻唑－3－基－胺和[1，2，4]－二噻唑烷－3，5－二亚基－二胺衍生物，制备这些化合物的方法，和用于合成所述的[1，2，4]－二噻唑啉(烷)衍生物的新中间体。本发明还涉及本文公开的化合物在生产用于治疗和预防与一般的细胞毒性尤其是细胞凋亡有关的有害状况的药物中的应用。本发明涉及通式(I)的化合物，其中各符号具有说明书中给出的含义。

Description

用于预防和治疗与一般的细胞毒性尤其是细胞凋亡有关的有害状况的[1，2，4]-二噻唑啉(烷)衍生物-谷胱甘肽-S-转移酶和NADPH醌氧化还原酶的诱导物
本发明涉及作为谷胱甘肽-S-转移酶(GST)和NADPH醌氧化还原酶(NQO)的诱导物的5-亚氨基-5H-[1，2，4]-二噻唑-3-基-胺和[1，2，4]-二噻唑烷-3，5-二亚基-二胺衍生物，制备这些化合物的方法，和用于合成所述的[1，2，4]-二噻唑啉(烷)衍生物的新中间体。本发明还涉及本文公开的化合物在生产能产生有益效果的药物中的应用。本文公开了有益效果，或者本领域的技术人员从说明书和本领域的一般知识能明白有益效果。本发明还涉及本发明的化合物在生产用于治疗或预防疾病或状况的药物中的应用。更具体地，本发明涉及治疗本文公开的或者本领域的技术人员从说明书和本领域的一般知识能明白的疾病或状况的新应用。在本发明的实施方案中，本文公开的具体化合物用于生产预防和治疗与一般的细胞毒性尤其是细胞凋亡有关的有害状况的药物。
细胞凋亡与处于发育过程中的形态发生和组织发生、体内平衡的维持和生物防御密切相关，它是对维持个体生命起重要作用的细胞死亡。当先天地或后天地阻碍基因调节的死亡过程时，会过度诱导或抑制细胞凋亡，造成各种器官的功能障碍，并从而造成疾病。可以将能表现出细胞凋亡抑制活性的药物用作预防和治疗被认为是由细胞凋亡的促进介导的疾病的药剂。
本发明的目的是开发抗-细胞凋亡的化合物，其作用机理不同于本领域已知的任一种。
令人惊奇地发现，[1，2，4]-二噻唑啉(烷)衍生物是谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、NADPH醌氧化还原酶(NQO)和处于″抗氧化反应元件″(ARE)控制下的其它酶的诱导物。上调这些酶的活性，可以对治疗神经变性疾病和其中自由基介导的细胞变性和/或细胞死亡起决定性作用的其它疾病具有有益效果。
本发明涉及通式(I)的化合物：
Figure A20068000460700091
其中
5号碳原子和它的相邻氮原子之间的虚线代表着单键或双键，条件是，2个键中的一个是单键、一个是双键，还有条件是，当双键是在5号碳原子和4号氮原子之间时，R4不存在，而当双键是在5号碳原子和外-氮原子之间时，R2不存在，
R1，R2，R3和R4独立地代表分支的或未分支的烷基(C1-4)基团，其任选地含有硫原子或亚砜、酰胺、酮、硫酮或砜基团，且任选地被卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、三氟甲基、(C1-4)烷氧基或羟基取代，或
R1和R2与它们结合的氮原子一起形成4-8元环系统，其中可以存在选自N、O和S的其它的(取代的)杂原子，且该环系统可以任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)、卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、三氟甲基、(C1-4)烷氧基或羟基取代，或者该环系统含有酰胺、酮、硫酮、砜或亚砜官能团，
R3代表氢，分支的或未分支的烷基(C1-4)基团，其任选地含有硫原子或亚砜、酰胺、酮、硫酮或砜基团，且任选地被卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、三氟甲基、(C1-4)烷氧基、S-烷基(C1-4)、SH或羟基取代，或
R3代表芳基基团，其任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)、芳基、烷基(C1-4)芳基、SH、S-烷基(C1-4)、卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、CF3、OCF3、SCF3、硝基、羟基或(C1-4)烷氧基基团取代，
及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物，以及所述的式(I)化合物和它的互变异构体、立体异构体和N-氧化物的药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
这些化合物是新的，且是谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、NADPH醌氧化还原酶(NQO)的诱导物。
本发明涉及具有式(I)的化合物的外消旋物、非对映异构体的混合物以及各立体异构体。在取代基的描述中，缩写‘烷基(C1-4)’是指‘甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，异丁基或2-甲基-正丙基’。‘芳基’是指呋喃基，噻吩基，吡咯基，唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，异唑基，异噻唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-triazynyl，苯基，吲唑基，吲哚基，中氮茚基，异吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，quinolynyl，isochinolyl，chinolyl，2，3-二氮杂萘基(phtalazinyl)，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮杂萘基，蝶啶基，萘基或甘菊环基，优选苯基、吡啶基或萘基。‘任选地被取代’是指一个基团可以被或未被所指的一个或多个基团进一步取代。
上述化合物的前药也在本发明的范围内。前药是本身无活性、但是能转化成一种或多种有活性的代谢物的治疗剂。前药是用于克服利用母体药物分子的一些障碍的药物分子的生物可逆的衍生物。这些障碍包括但不限于溶解度、渗透性、稳定性、全身之前的代谢和靶向限制(Medicinal Chemistry：Principles and Practice，1994，ISBN0-85186-494-5，Ed.：F.D.King，p.215；J.Stella，“Prodrugsas therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer等，“Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。本发明包括前药，即当通过任意的已知途径施用给人时能代谢成具有式(1)的化合物的化合物。更具体地，这涉及具有伯氨基或仲氨基或羟基基团的化合物。这样的化合物可以与有机酸反应，产生具有式(1)的化合物，其中存在在施用后能容易地去除的附加基团，例如但不限于脒，烯胺，曼尼希碱，羟基-亚甲基衍生物，O-(酰氧基亚甲基氨基甲酸酯)衍生物，氨基甲酸酯，酯，酰胺或烯胺酮。
上述化合物的N-氧化物也在本发明的范围内。叔胺会或不会产生N-氧化物代谢物。N-氧化发生的程度可从痕量至近乎定量的转化。N-氧化物可能比它们对应的叔胺更有活性或更少活性。虽然通过化学方式能容易地将N-氧化物还原成它们对应的叔胺，这在人体中以不同的程度发生。一些N-氧化物能经历几乎定量的还原转化，成为对应的叔胺，在其它情况下，转化是仅仅痕量的反应，或者甚至完全不存在。(M.H.Bickel：“The pharmacology and Biochemistry of N-oxides”，Pharmacological Reviews，21(4)，325-355，1969)。
本发明特别地涉及通式(Ia)的化合物：
Figure A20068000460700111
其中
R1和R2独立地代表分支的或未分支的烷基(C1-4)基团，其任选地含有硫原子或亚砜、酰胺、酮、硫酮或砜基团，且任选地被卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、三氟甲基、(C1-4)烷氧基或羟基取代，或
R1和R2与它们结合的氮原子一起形成4-8元环系统，其中可以存在选自N、O和S的其它的(取代的)杂原子，且该环系统可以任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)、卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、三氟甲基、(C1-4)烷氧基或羟基取代，或者该环系统含有酰胺、酮、硫酮、砜或亚砜官能团，
R3代表氢，分支的或未分支的烷基(C1-4)基团，其任选地含有硫原子或亚砜、酰胺、酮、硫酮或砜基团，且任选地被卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、三氟甲基、(C1-4)烷氧基、S-烷基(C1-4)、SH或羟基取代，或
R3代表芳基基团，其任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)、芳基、烷基(C1-4)芳基、SH、S-烷基(C1-4)、卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、CF3、OCF3、SCF3、硝基、羟基或(C1-4)烷氧基基团取代。
更具体地，本发明涉及通式(Ia)的化合物，其中：
R1和R2独立地代表分支的或未分支的烷基(C1-4)基团，或者R1和R2与它们结合的氮原子一起形成5-6元环系统，其中可以存在氧原子，且该环系统可以任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)取代，R3代表芳基基团，其任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)、芳基、烷基(C1-4)芳基、SH、S-烷基(C1-4)、卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、CF3、OCF3、SCF3、硝基、羟基或(C1-4)烷氧基基团取代。
更具体地，本发明涉及通式(Ia)的化合物，其中：
R1和R2独立地代表甲基，或者R1和R2与它们结合的氮原子一起形成5-6元环系统，其中可以存在一个氧原子，且该环系统可以任选地被甲基取代，R3代表苯基或吡啶基基团，其任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)、苄基、SH、SCH3、卤素、氰基、CF3、OCF3、SCF3、硝基、羟基或甲氧基基团取代。
另外更具体地，本发明涉及通式(Ib)的化合物
Figure A20068000460700121
其中
R1，R3和R4独立地代表分支的或未分支的烷基(C1-4)基团，其任选地含有硫原子或亚砜、酰胺、酮、硫酮或砜基团，且任选地被卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、三氟甲基、(C1-4)烷氧基或羟基取代，或
芳基基团，其任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)、芳基、烷基(C1-4)芳基、SH、S-烷基(C1-4)、卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)-氨基、CF3、OCF3、SCF3、硝基、羟基或(C1-4)烷氧基基团取代。
更具体地，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R1，R3和R4独立地代表分支的或未分支的烷基(C1-4)基团，或者芳基基团，其任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)、芳基、烷基(C1-4)芳基、卤素、CF3、OCF3、SCF3、硝基、羟基或甲氧基基团取代。
更具体地，本发明涉及通式(Ib)的化合物，其中：
R1，R3和R4独立地代表甲基或苯基基团，其任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)、卤素、CF3、OCF3、羟基或甲氧基基团取代。
合成的大体方面
根据3种方法(方案A.1，B.1和C.1)，可以得到具有通式(Ia)或(Ib)的化合物：
Figure A20068000460700131
方案A.1
Figure A20068000460700132
方案B.1
Figure A20068000460700141
方案C.1
具体合成方法的选择取决于本领域的技术人员已知的因素，例如官能团与使用的试剂的相容性，使用保护基团、催化剂、活化剂和偶联剂的可能性，和存在于所制备的最终化合物中的最终结构特征。
使用本领域众所周知的标准方法，例如通过混合本发明的化合物和合适的酸，例如盐酸等无机酸，或有机酸，可以得到药学上可接受的盐。
通式(I)的本发明的化合物以及它们的盐，是谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、NADPH醌氧化还原酶(NQO)和处于″抗氧化反应元件″(ARE)控制下的其它酶的诱导物。上调这些酶的活性，可以对治疗神经变性疾病和其中自由基介导的细胞变性和/或细胞死亡(凋亡)起决定性作用的其它疾病具有有益效果。在经口给药后，在0.1-100mg/kg范围内的剂量下，本发明的化合物是有活性的，且可以用于预防和治疗与细胞凋亡有关的有害状况。所述的状况是例如：神经变性障碍例如缺血性中风，外伤性脑损伤，急性播散性脑脊髓炎，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，色素性视网膜炎，轻度认知缺损，阿尔茨海默氏病，皮克氏病，老年性痴呆，进行性核上性麻痹，皮层下痴呆，肝豆状核变性，多发性梗死病，动脉硬化性痴呆，AIDS相关的痴呆，小脑变性，脊髓小脑变性综合征，家族性共济失调，共济失调毛细血管扩张，癫痫相关的脑损伤，脊髓损伤，多动腿综合征，亨廷顿氏舞蹈病和帕金森氏病，纹状体黑质变性，脑血管炎，线粒体脑肌病，神经元蜡样脂褐质沉积症，脊髓性肌萎缩，累及中枢神经系统的溶酶体储存病，脑白质营养不良，尿素循环缺陷障碍，肝性脑病，肾性脑病，代谢性脑病，卟啉症，细菌性或病毒性脑膜炎和脑膜脑炎，朊病毒病，神经毒性化合物中毒，格林-巴利综合征，慢性炎性神经病，多肌炎，皮肌炎，辐射诱发的脑损伤；过敏性肠病和炎性肠病，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，腹部疾病，幽门螺杆菌胃炎和其它感染性胃炎，坏死性小肠结肠炎，假膜性小肠结肠炎，辐射诱发的小肠结肠炎，淋巴细胞性胃炎，移植物抗宿主疾病，急性和慢性胰腺炎；肝病例如酒精性肝炎，病毒性肝炎，代谢性肝炎，自身免疫性肝炎，辐射诱发的肝炎，肝硬化，溶血性尿毒症综合征，肾小球肾炎，狼疮肾炎，病毒病例如暴发性肝炎；关节病例如外伤和骨关节炎；免疫抑制或免疫缺陷，更具体地，自身免疫病象特发性炎性肌病，慢性嗜中性白细胞减少症，血栓性血小板减少性紫癜，类风湿性关节炎，特发性血小板减少性紫癜，自身免疫溶血综合征，抗磷脂抗体综合征，心肌炎，多发性硬化和它的诊断子分类-复发-缓解多发性硬化，继发性进行性多发性硬化，原发性进行性多发性硬化，进行性复发多发性硬化，急性多发性硬化，良性复发多发性硬化或无症状的多发性硬化，眼脑脊髓病(德维克氏综合征)，淋巴细胞性垂体炎，格雷夫斯病，阿狄森病，甲状旁腺功能减退，1型糖尿病，系统性红斑狼疮，寻常型天疱疮，大疱性类天疱疮，银屑病关节炎，子宫内膜异位，自身免疫睾丸炎，自身免疫勃起功能障碍，结节病，韦格纳肉芽肿，自身免疫耳聋，干燥综合征，自身免疫眼色素层视网膜炎，间质性膀胱炎，肺出血肾炎综合征和纤维肌痛；脊髓发育不良例如再生障碍性贫血；皮肤病包括寻常型天疱疮，皮肌炎，特应性皮炎，亨-舍二氏紫癜，痤疮，全身性硬化症，脂溢性角化病，皮肤肥大细胞增多症，慢性增殖性皮炎，角化不良症，硬皮病，间质肉芽肿性皮炎，银屑病，皮肤的细菌感染，皮肤真菌病，麻风病，皮肤利什曼病，白癜风，中毒性表皮坏死松解症，重症多形红斑，皮脂腺腺瘤，脱发，皮肤的光损伤，硬化性苔藓，急性皮肤创伤，色素失调症，皮肤的热损伤，发疹性脓疱病，苔癣样皮肤病，皮肤变应性脉管炎，细胞毒性皮炎；内耳疾病例如声创伤-诱发的听毛细胞死亡和听力丧失，氨基糖苷诱发的听毛细胞死亡和听力丧失，耳毒性的药物-诱发的听力丧失，外淋巴瘘，胆脂瘤，耳蜗或前庭局部缺血，梅尼埃尔氏病，辐射诱发的听力丧失，细菌或病毒感染诱发的听力丧失和特发性听力丧失；移植：移植物抗宿主疾病，心脏-、肺-、肾脏-、皮肤-、角膜-、骨髓-或肝-移植物的急性和慢性排斥；伤口愈合和组织排斥。
药物制剂
通过普通的方法，使用辅料，例如液体或固体载体，可以将本发明的化合物制成适于给药的形式。可以肠内地、经口地、肠胃外地(肌肉内地或静脉内地)、直肠地或局部地(外用地)施用本发明的药物组合物。可以以溶液、粉末、片剂、胶囊(包括微胶囊)、软膏(乳剂或凝胶)或栓剂的形式施用它们。合适的用于这样的制剂的赋形剂是制药上常用的液体或固体填充剂和填料、溶剂、乳化剂、润滑剂、矫味剂、着色剂和/或缓冲物质。可以提及的常用的辅料是碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖类或糖醇、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素和它的衍生物、动物和植物油例如鱼肝油、葵花油、花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶剂例如无菌水和一元醇或多元醇例如甘油。
通常，将本发明的化合物作为药物组合物来施用，所述的药物组合物是本发明的重要的且新的实施方案，因为存在化合物、更具体地是本文公开的具体化合物。可以使用的药物组合物的类型包括但不限于片剂、可咀嚼的片剂、胶囊、溶液、肠胃外的溶液、栓剂、悬浮液和本文公开的或者本领域的技术人员从说明书和本领域的一般知识能明白的其它类型。在本发明的实施方案中，提供了药物包装或试剂盒，其包含一个或多个装有本发明的药物组合物的一种或多种成分的容器。这样的容器可以伴有各种书面材料，例如使用说明书，或管理药物产品的生产、使用或销售的政府部门规定的形式的通知书，该通知书能反映对于人或兽医给药的生产、应用或销售部门的批准。
药理学方法
EC 2.5.1.18(GST)诱导的分光光度法测定
将大鼠PC-12与实验化合物一起温育24小时。使用1-氯-2，4-二硝基苯(CDNB)和谷胱甘肽(GSH)作为底物，测量GST活性。该酶能催化将这些底物转化成S-(2，4-二硝基苯基)谷胱甘肽的反应，在340nm以分光光度法测量该产物。将实验化合物的作用表示为pEC50：能造成酶活性的50％诱导的化合物摩尔浓度的负对数。还测定了酶诱导的最大百分比。(参见Drukarch等“Anethole dithiolethione preventsoxidative damage in gluthathione-depleted astrocytes”，Eur. J.Pharmaco1.，329，259-262，1997)。
EC 1.6.99.2(NQO)诱导的分光光度法测定
将大鼠PC-12与实验化合物一起温育24小时。使用甲萘醌作为底物，MTT作为读出化合物，测量了NAD(P)H：氧化还原酶(NQO，EC1.6.99.2)活性。在540nm以分光光度法测量从MTT形成的甲
Figure A20068000460700171
计算了相对于参照化合物D3T的最大作用的刺激百分比(PS)。记录使用能诱导最大百分比的浓度作为条件时的最大刺激百分比和pEA50值(能造成与参照化合物D3T相同的酶活性半数最大诱导的化合物摩尔浓度的负对数)(参见Murphy等，“Enhanced NAD(P)H：Quinonereductase activty defences in neuronal cells prevents freeradical-mediated damage”，J.Neurochem.，71 69-77，1998和Prochaska等，Analytical Biochemistry，169，328-336 1988)。
剂量
如上所述，测定了本发明的化合物作为谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、NADPH醌氧化还原酶(NQO)的诱导物的效力。从测得的给定的式(I)化合物的效力，可以估计理论上的最低有效剂量。在等于测得的EC50的2倍的化合物浓度，酶活性可能倍增。将该浓度转化成mg化合物/kg患者体重，能得到理论上的最低有效剂量(假定理想的生物利用度)。药物代谢动力学的、药效学的和其它的考虑可能将实际施用的剂量改变成更高的或更低的值。方便地施用的剂量是0.001-1000mg/kg、优选0.1-100mg/kg患者体重。
治疗
如本文所使用的，术语″治疗″是指对哺乳动物、优选人的状况或疾病的任何治疗，且包括：(1)预防疾病或状况在对象中发生，所述对象可能易患该病，但是尚未诊断出患有该病，(2)抑制疾病或状况，即阻止它的发展，(3)减轻疾病或状况，即造成状况的消退，或(4)解除由该疾病造成的状况，即终止该疾病的症状。
实施例
实施例1：材料和方法
在干燥的氮气氛下，进行包含潮气敏感化合物的所有反应。不经进一步纯化地使用所有其它的市场上可买到的化学品。使用包被了二氧化硅的塑料片材(Merck硅胶60 F254)上的薄层色谱(TLC)，用指示的洗脱剂，监视反应。通过紫外灯(254nm)或I2，使化合物可视化。快速色谱是指使用指示的洗脱剂和Acros硅胶(0.030-0.075mm)的纯化。在指示的溶剂中测定了核磁共振谱(1H NMR)。偶合常数J的单位是Hz。用符号‘q’(四重峰)，‘dq’(双四重峰)，‘t’(三重峰)，‘dt’(双三重峰)，‘d’(双重峰)，‘dd’(双双重峰)，‘s’(单峰)，‘bs’(宽单峰)和‘m’(多重峰)标示了NMR谱中的峰形状。
实施例2：具体化合物的合成
合成途径A：
使用的硫代氨甲酰氯是市场上可买到的或可通过Grdeler等，Chem.Ber.，103(1970)3393和von Braun等，Berichte DeutscheChem.Ges.，36(1903)2274所述的方法得到的。
化合物A2：
方法A(方案A.1)步骤i+ii：
将12.3克(99mmol)N，N-二甲基硫代氨甲酰氯溶于60ml乙腈。在搅拌的同时，将9.9克(99mmol)异硫氰酸钾(KSCN)在180ml乙腈中的溶液加入反应混合物。然后，将混合物加热至回流温度，此后继续回流3分钟。随后，将反应混合物加入搅拌的13.5克(90mmol)4-正丁基-苯胺在100ml乙腈中的溶液。将后一种混合物搅拌短时间，此后真空去除溶剂。加入水，此时残余的油转变成固体。将固体/水混合物制成悬浮液，然后过滤。用水洗涤残余物，随后用少量异丙醇洗涤，此后使之干燥。粗产物的产量：24.4克(92％)。从异丙醇(约200ml)重结晶，产生16.7克(63％)对应的二硫代缩二脲，熔点：89.5-91℃.1H NMR(90MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：0.93(t，3H)，1.15-2.05(m，4H)，2.61(t，3H)，3.35(s，6H)，7.18(d，2H)，7.55(d，2H)，9.79(s，2H).
方法A1(方案A1)步骤iii+iv：
将11.8克(40mmol)先前制备的二硫代缩二脲溶于300ml乙醇中。在搅拌的同时，加入在20ml水中含有13.5克碘(53.2mmol)和16.7碘化钾(100mmol)的溶液，直到碘颜色不再消失。静置溶液，形成结晶。过滤混合物，用乙醇、异丙醇和石油醚洗涤残余物，产生13.4克(80％)一氢碘化物盐。步骤iv：将10.5克后者悬浮于水(250ml)中，并在搅拌的同时，加入14ml 2N KOH。1.5小时后，过滤悬浮液，用水、小量异丙醇和石油醚洗涤残余物，产生6.5克。从100ml轻石油中重结晶后者，产生3.3克(45％)纯产物A2，为游离碱。熔点：81-82.5℃.1H NMR(90MHz，CDCl3)δ(ppm)：0.93(t，3H)，1.1-1.9(m，4H)，2.60(t，2H)，3.35(s，6H)，6.94和7.16(dd，4H).
化合物A19：
方法A (方案A.1)步骤i到iv：
将2克(16.3mmol)二甲基硫代氨甲酰氯和1.58克KNCS(16.3mmol)悬浮于乙腈中，并使用热枪加热回流2分钟。向得到的热混合物中，加入在10ml乙腈中的1.97克(16.3mmol)(2，6)-二甲基苯胺。1小时后，过滤混合物，浓缩滤液。将得到的含有二硫代缩二脲的油溶于40ml乙醇中，并加入6.7克碘和8.4克碘化钾在20ml水中的溶液，直到溶液不再改变颜色。继续搅拌1小时，此后过滤反应混合物，用水、2M KOH和水洗涤残余物。随后，用乙醚洗涤残余物，并干燥，产生2.2克(49％)游离碱A19，它是淡黄色固体。熔点：236.3-239.2℃(DSC).1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：2.28(s，6H)，2.57(s，6H)，7.16-7.45(m，4H).质量(CI)：(M++1)：266.
根据上面给出的合成，制备出了化合物A1-A22(表A)，它们都具有通式(1a)：
化合物 R1 R2 R3 熔点℃
  A1   Me   Me   Ph  216(分解)
  A2   Me   Me   4-(n-But)-Ph  81-82.5
  A3   Me   Me   4-MeO-Ph  129.5-131.5
  A4   Me   Me   3-Cl-Ph  113-114.5
  A5   Me   Me   2，6-(二-Cl)-Ph  191.5-193.5
  A6   Me   Me   3-NO2-Ph  134.5-136.5
  A7   -(CH2)4-   Ph  149-151.5
  A8   -(CH2)2O(CH2)2-   Ph  175.5-176.5
A9 Me Me 2-Me-Ph 138.5-140
  A10   Me   Me   4-NO2-Ph   170-171.5
  A11   Me   Me   4-F-Ph   137-138.5
  A12   Me   Me   2-(i-Pr)-Ph   194.6-197.5
  A13   Me   Me   2-F-Ph   126.8-128.2
  A14   Me   Me   2-MeS-Ph   119.4-120.3
  A15   Me   Me   3-Me-Ph   201-204
  A16   Me   Me   2-Et-Ph   177.8-184
  A17   Me   Me   2-MeO-Ph   148.5-152
  A18   Me   Me   2-CF3-Ph   129.1-130.8
  A19   Me   Me   2，6-(二-Me)-Ph   236.3-239.2
  A20   Me   Me   2-吡啶基   166-173
  A21   Me   Me   2-苄基-Ph   176-182
  A22   Me   Me   3-吡啶基   83-90
(在所有情况下，将化合物制备为游离碱，例外是将A1制成了一氢碘化物。使用的缩写是：Me＝甲基；Ph＝苯基；Et＝乙基；But＝丁基；i-Pr＝异丙基；)
合成途径B：
化合物B4：
方法B(方案B.1)步骤i+ii：
将10克(56mmol)硫代羰基二咪唑溶于THF(400ml)。加入4.78克(56mmol)哌啶，并在50℃搅拌3小时。部分地浓缩混合物，随后与500ml在甲醇中的7N NH3相混合，此后置于密闭罐中，在45℃过夜。在室温部分地浓缩反应混合物，然后冷却。收集含有硫脲衍生物的沉淀，并干燥，产生1.3g(16％)灰色固体。
方法B(方案B.1)步骤iii+iv：
将1克(6.85mmol)前面步骤的脲衍生物溶于40ml乙腈，此后加入500mg粉末状的KOH，在室温搅拌混合物30分钟。随后，加入1.02克(6.85mmol)2-甲基苯基异硫氰酸酯，搅拌反应混合物2小时。过滤混合物，并浓缩滤液。将得到的油溶于乙醇(40ml)，并加入6.7克碘和8.4克碘化钾在20ml水中的溶液，直到溶液不再改变颜色。继续搅拌1小时，此后过滤反应混合物，用水、2M KOH和再次用水洗涤残余物。随后，用乙醚洗涤残余物，并干燥，产生781毫克(39％)游离碱B4，为米色固体。熔点：104.3-112.2℃(DSC).1H-NMR(200MHz，d6-DMSO)δ(ppm)：1.77(s，6H)，2.31(s，3H)，3.78(宽，4H)，6.95-7.40(m，4H).质量(CI)：(M++1)：292.
根据上面给出的合成，制备出了化合物B1-B16(表B)，它们都具有通式(1a)：
Figure A20068000460700221
(在所有情况下，将化合物制成了游离碱)
合成途径C：
化合物C10：
方法C(方案C.1)步骤i：
在搅拌的同时，将3.4克(32.6mmol)溶于100ml乙腈，此后加入1.3克(32.6mmol)粉末状NaOH。继续搅拌3小时。然后，加入5克(32.6mmol)4-氟苯基异硫氰酸酯，此后使混合物反应过夜。加入水和叔丁基甲基醚(TBME)以及5ml浓盐酸。摇动两相混合物后，分离有机层，并真空浓缩。将残余物吸收于甲苯中，并过滤。分离油性物质，并从滤液中去除。真空浓缩滤液，将残余物吸收于TBME和1M NaOH中。用TBME洗涤水层3次。随后，用浓HCl酸化水层，此后用TBME进行萃取(3次)。真空浓缩合并的有机级分，产生2.5克(30％)二硫代缩二脲衍生物，为黄色固体。
方法C1(方案C1)步骤ii：
将在步骤i中制备的2.5克(9.7mmol)二硫代缩二脲溶于80ml二氯甲烷，向其中逐滴加入0.5ml(9.8mmol，d＝3.119g/ml)溴在20ml二氯甲烷中的溶液。搅拌反应混合物30分钟，过滤形成的沉淀。用二氯甲烷和TBME洗涤残余物，然后真空干燥，产生1.8克橙色固体。将后者量悬浮在二氯甲烷中，并用4.21ml(30mmol，3eq，d＝0.72g/ml)三乙胺处理，全部搅拌30分钟。用水洗涤反应混合物(3×)，此后真空浓缩有机层。从乙醇中重结晶残余物2次，产生275mg(11％)黄色产物C10。熔点：81.2-84.4℃(DSC).1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)：3.26(s，3H)，3.57(s，3H)，6.95-7.20(m，4H).
根据上面给出的合成，制备出了化合物C1-C11(表A)，它们都具有通式(Ib)：
化合物 R1 R4 R3 熔点℃
 C1  Me  Me  Me  100-102
 C2  Me  Me  Ph  80-82
 C3  Me  Me  2-Me-Ph  100-101.4
 C4  Me  Me  4-Me-Ph  113.2-114.5
 C5  Me  Me  2-(i-Pr)-Ph  80.5-82和293-296
 C6  Me  Me  2-MeO-Ph  85.7-88.6和291-296
 C7  Me  Me  4-MeO-Ph  54.6-56.2和286-295
C8 Me Me 2-Cl-Ph 92.5-95.3
 C9  Me  Me  2，6-(二-Cl)-Ph  82.8-83.8
 C10  Me  Me  4-F-Ph  81.2-84.4
 C11  Me  Me  3-F-Ph  76.5-77.6
(在所有情况下，将化合物制成了游离碱)
上面描述了其合成的具体化合物意在进一步更详细地解释本发明，因此不应视作以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员考虑本文公开的本发明的说明书和实践，能明白本发明的其它实施方案。因而，意图将说明书和实施例视作仅仅是示例性的，本发明的真实范围和精神由权利要求书指明。
实施例3：化合物A10的制剂
对于经口(p.o.)施用：向玻璃试管中的需要量(0.5-5mg)的固体化合物A10加入一些玻璃珠，通过涡旋搅拌2分钟磨碎固体。加入1ml 1％甲基纤维素在水和2％(v/v)泊洛沙姆188(Lutrol F68)中的溶液后，通过涡旋搅拌10分钟悬浮化合物。用几滴NaOH水溶液(0.1N)将pH调节至7。通过使用超声波浴，进一步悬浮在悬浮液中的剩余颗粒。
对于腹膜内(i.p.)施用：向玻璃试管中的需要量(0.5-15mg)的固体化合物A10加入一些玻璃珠，通过涡旋搅拌2分钟磨碎固体。加入1ml 1％甲基纤维素和5％甘露醇在水中的溶液后，通过涡旋搅拌10分钟悬浮化合物。最后，将pH调节至7。
实施例4：药理学实验结果
在下面的表中显示了根据上面给出的方案得到的一些酶诱导数据。
酶诱导
GST NQO
化合物 pEC50 pEA50
    A2     5.2     5.2
    A10     5.4     5.8
    B5     5.3     5.7
    C2     5.8     6.2
    C3     5.8     5.7
    C11     5.6     5.3

Claims (13)

1.诱导谷胱甘肽-S-转移酶(GST)和/或NADPH醌氧化还原酶(NQO)的化合物在制备用于预防和治疗与细胞凋亡有关的有害状况的药物组合物中的应用。
2.通式(I)的化合物：
Figure A2006800046070002C1
其中
5号碳原子和它的相邻氮原子之间的虚线代表着单键或双键，条件是，2个键中的一个是单键、一个是双键，还有条件是，当双键是在5号碳原子和4号氮原子之间时，R4不存在，而当双键是在5号碳原子和外-氮原子之间时，R2不存在，
R1，R2，R3和R4独立地代表分支的或未分支的烷基(C1-4)基团，其任选地含有硫原子或亚砜、酰胺、酮、硫酮或砜基团，且任选地被卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、三氟甲基、(C1-4)烷氧基或羟基取代，或
R1和R2与它们结合的氮原子一起形成4-8元环系统，其中可以存在选自N、O和S的其它的(取代的)杂原子，且该环系统可以任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)、卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、三氟甲基、(C1-4)烷氧基或羟基取代，或者该环系统含有酰胺、酮、硫酮、砜或亚砜官能团，
R3代表氢，分支的或未分支的烷基(C1-4)基团，其任选地含有硫原子或亚砜、酰胺、酮、硫酮或砜基团，且任选地被卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、三氟甲基、(C1-4)烷氧基、S-烷基(C1-4)、SH或羟基取代，或
R3代表芳基基团，其任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)、芳基、烷基(C1-4)芳基、SH、S-烷基(C1-4)、卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、CF3、OCF3、SCF3、硝基、羟基或(C1-4)烷氧基基团取代，
及其互变异构体、立体异构体和N-氧化物，以及所述的式(I)化合物和它的互变异构体、立体异构体和N-氧化物的药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
3.如权利要求2的化合物，具有通式(Ia)：
Figure A2006800046070003C1
其中
R1和R2独立地代表分支的或未分支的烷基(C1-4)基团，其任选地含有硫原子或亚砜、酰胺、酮、硫酮或砜基团，且任选地被卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、三氟甲基、(C1-4)烷氧基或羟基取代，或
R1和R2与它们结合的氮原子一起形成4-8元环系统，其中可以存在选自N、O和S的其它的(取代的)杂原子，且该环系统可以任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)、卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、三氟甲基、(C1-4)烷氧基或羟基取代，或者该环系统含有酰胺、酮、硫酮、砜或亚砜官能团，
R3代表氢，分支的或未分支的烷基(C1-4)基团，其任选地含有硫原子或亚砜、酰胺、酮、硫酮或砜基团，且任选地被卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、三氟甲基、(C1-4)烷氧基、S-烷基(C1-4)、SH或羟基取代，或
R3代表芳基基团，其任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)、芳基、烷基(C1-4)芳基、SH、S-烷基(C1-4)、卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、CF3、OCF3、SCF3、硝基、羟基或(C1-4)烷氧基基团取代。
4.如权利要求3的化合物，其中：R1和R2独立地代表分支的或未分支的烷基(C1-4)基团，或者R1和R2与它们结合的氮原子一起形成5-6元环系统，其中可以存在氧原子，且该环系统可以任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)取代，R3代表芳基基团，其任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)、芳基、烷基(C1-4)芳基、SH、S-烷基(C1-4)、卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、CF3、OCF3、SCF3、硝基、羟基或(C1-4)烷氧基基团取代。
5.如权利要求4的化合物，其中：R1和R2独立地代表甲基，或者R1和R2与它们结合的氮原子一起形成5-6元环系统，其中可以存在一个氧原子，且该环系统可以任选地被甲基取代，R3代表苯基或吡啶基基团，其任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)、苄基、SH、SCH3、卤素、氰基、CF3、OCF3、SCF3、硝基、羟基或甲氧基基团取代。
6.如权利要求2的化合物，具有通式(Ib)：
Figure A2006800046070004C1
其中
R1，R3和R4独立地代表分支的或未分支的烷基(C1-4)基团，其任选地含有硫原子或亚砜、酰胺、酮、硫酮或砜基团，且任选地被卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)氨基、三氟甲基、(C1-4)-烷氧基或羟基取代，或
芳基基团，其任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)、芳基、烷基(C1-4)芳基、SH、S-烷基(C1-4)、卤素、氰基、单-或二烷基(C1-4)-氨基、CF3、OCF3、SCF3、硝基、羟基或(C1-4)烷氧基基团取代。
7.如权利要求6的化合物，其中：R1，R3和R4独立地代表分支的或未分支的烷基(C1-4)基团，或者芳基基团，其任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)、芳基、烷基(C1-4)芳基、卤素、CF3、OCF3、SCF3、硝基、羟基或甲氧基基团取代。
8.如权利要求7的化合物，其中：R1，R3和R4独立地代表甲基或苯基基团，其任选地被分支的或未分支的烷基(C1-4)、卤素、CF3、OCF3、羟基或甲氧基基团取代。
9.药物组合物，其除了包含药学上可接受的载体和/或至少一种药学上可接受的辅料外，还包含药理学活性量的至少一种权利要求2-8中任一项的化合物或其盐作为活性成分。
10.制备如权利要求9所述的药物组合物的方法，其特征在于，将权利要求2-8中任一项的化合物制成适于给药的形式。
11.如权利要求2-8中任一项所述的化合物或其盐用作药物。
12.如权利要求2-8中任一项所述的化合物在制备用于预防和治疗与细胞凋亡有关的有害状况的药物组合物中的应用。
13.如权利要求1或权利要求12所述的应用，其特征在于，所述的与细胞凋亡有关的有害状况是神经变性障碍例如缺血性中风，外伤性脑损伤，急性播散性脑脊髓炎，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，色素性视网膜炎，轻度认知缺损，阿尔茨海默氏病，皮克氏病，老年性痴呆，进行性核上性麻痹，皮层下痴呆，肝豆状核变性，多发性梗死病，动脉硬化性痴呆，AIDS相关的痴呆，小脑变性，脊髓小脑变性综合征，家族性共济失调，共济失调毛细血管扩张，癫痫相关的脑损伤，脊髓损伤，多动腿综合征，亨廷顿氏舞蹈病和帕金森氏病，纹状体黑质变性，脑血管炎，线粒体脑肌病，神经元蜡样脂褐质沉积症，脊髓性肌萎缩，累及中枢神经系统的溶酶体储存病，脑白质营养不良，尿素循环缺陷障碍，肝性脑病，肾性脑病，代谢性脑病，卟啉症，细菌性或病毒性脑膜炎和脑膜脑炎，朊病毒病，神经毒性化合物中毒，格林-巴利综合征，慢性炎性神经病，多肌炎，皮肌炎，辐射诱发的脑损伤；过敏性肠病和炎性肠病，克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，腹部疾病，幽门螺杆菌胃炎和其它感染性胃炎，坏死性小肠结肠炎，假膜性小肠结肠炎，辐射诱发的小肠结肠炎，淋巴细胞性胃炎，移植物抗宿主疾病，急性和慢性胰腺炎；肝病例如酒精性肝炎，病毒性肝炎，代谢性肝炎，自身免疫性肝炎，辐射诱发的肝炎，肝硬化，溶血性尿毒症综合征，肾小球肾炎，狼疮肾炎，病毒病例如暴发性肝炎；关节病例如外伤和骨关节炎；免疫抑制或免疫缺陷，更具体地，自身免疫病象特发性炎性肌病，慢性嗜中性白细胞减少症，血栓性血小板减少性紫癜，类风湿性关节炎，特发性血小板减少性紫癜，自身免疫溶血综合征，抗磷脂抗体综合征，心肌炎，多发性硬化和它的诊断子分类-复发-缓解多发性硬化，继发性进行性多发性硬化，原发性进行性多发性硬化，进行性复发多发性硬化，急性多发性硬化，良性复发多发性硬化或无症状的多发性硬化，眼脑脊髓病(德维克氏综合征)，淋巴细胞性垂体炎，格雷夫斯病，阿狄森病，甲状旁腺功能减退，1型糖尿病，系统性红斑狼疮，寻常型天疱疮，大疱性类天疱疮，银屑病关节炎，子宫内膜异位，自身免疫睾丸炎，自身免疫勃起功能障碍，结节病，韦格纳肉芽肿，自身免疫耳聋，干燥综合征，自身免疫眼色素层视网膜炎，间质性膀胱炎，肺出血肾炎综合征和纤维肌痛；脊髓发育不良例如再生障碍性贫血；皮肤病包括寻常型天疱疮，皮肌炎，特应性皮炎，亨-舍二氏紫癜，痤疮，全身性硬化症，脂溢性角化病，皮肤肥大细胞增多症，慢性增殖性皮炎，角化不良症，硬皮病，间质肉芽肿性皮炎，银屑病，皮肤的细菌感染，皮肤真菌病，麻风病，皮肤利什曼病，白癜风，中毒性表皮坏死松解症，重症多形红斑，皮脂腺腺瘤，脱发，皮肤的光损伤，硬化性苔藓，急性皮肤创伤，色素失调症，皮肤的热损伤，发疹性脓疱病，苔癣样皮肤病，皮肤变应性脉管炎，细胞毒性皮炎；内耳疾病例如声创伤-诱发的听毛细胞死亡和听力丧失，氨基糖苷诱发的听毛细胞死亡和听力丧失，耳毒性的药物-诱发的听力丧失，外淋巴瘘，胆脂瘤，耳蜗或前庭局部缺血，梅尼埃尔氏病，辐射诱发的听力丧失，细菌或病毒感染诱发的听力丧失和特发性听力丧失；移植：移植物抗宿主疾病，心脏-、肺-、肾脏-、皮肤-、角膜-、骨髓-或肝-移植物的急性和慢性排斥；伤口愈合和组织排斥。
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