CN101134048A - 一种预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明属医药技术领域，涉及一种预防和治疗阿尔茨海默病或衰老的药物及其制备方法。本发明药物由苯磷硫胺和/或硫辛酸、肉碱、硫酸锌、辅酶Q10、维生素B6、叶酸或/和甲钴胺组成。所述的苯磷硫胺，其分子式：C19H23N4O6PS；分子量：466.45。经动物实验证实，本发明药物具有改善野生型和阿尔茨海默病老年小鼠的线粒体功能、清除体内自由基、拮抗氧化损伤的功能，从而能显著改善小鼠的认知功能、延长平均期望寿命，具有预防和治疗阿尔茨海默病和衰老的作用和广泛临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种预防和治疗阿尔茨海默病或衰老的药物及其制备方法。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种慢性的、与年龄相关的大脑变性性疾病，以学习、记忆等大脑认知功能损害为主要表现。具报道，在欧美国家，60岁以上老年人4％-12％发生痴呆，其中半数以上为AD。新近的调查结果显示，我国痴呆发病率与欧美国家接近，痴呆的老年患者已经超过500万例，其中AD占到2/3之多。随着人口老龄化进程的加速，AD的发病率和患病率会将进一步升高，必将给患者、家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。
目前，AD的确切发病机理仍不清楚、也缺乏有效的预防和治疗措施。新近的研究提示，遗传或/和环境因素诱发的脑细胞能量代谢降低、氧化应激(oxidativestress)反应可能与AD的发生有重要关联：AD患者脑细胞葡萄糖与能量代谢显著降低、而且降低水平和患者认知障碍程度密切相关，改善AD患者降低的脑细胞能量代谢至少暂时有利于缓解其临床症状；进一步研究提示，AD患者的脑细胞能量代谢下降并不是全面的线粒体功能异常所致，仅以硫胺素作为辅酶的α-酮戊二酸脱氢酶(α-ketoglutarate dehydrogenase)和丙酮酸脱氢酶(pyruvatedehydrogenase)等活性下降最为明显，其谷氨酸脱氢酶(glutamate dehydrogenase)、延胡索酸酶(fumarase)等线粒体代谢相关的蛋白酶活性并未见下降；动物实验研究也提示脑细胞葡萄糖代谢异常可能是AD病理生理发生的关键因素，即使轻度的能量代谢下降也可能影响脑功能状态、增加tau蛋白异常磷酸化并进而导致β淀粉样多肽分泌增加和异常沉积、神经纤维缠结发生等AD样病理损害特征形成。此外，慢性持续性硫胺素缺乏导致丙酮酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶等酶活性下降而诱发神经细胞能量代谢受阻、氧化应激反应、脑区选择性神经元丢失、海马结构(包括海马和齿状回)及其邻近脑区tau蛋白异常磷酸化、β淀粉样多肽分泌增多和异常沉积等病理生理变化与AD惊人地相似；流行病学调查发现，老年人群由于各种原因容易发生硫胺素缺乏，硫胺素缺乏的发生率超过30％，且硫胺素缺乏程度与认知功能下降具有显著相关性。上述研究结果提示硫胺素缺乏或/和硫胺素作为辅酶的丙酮酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶等活性下降导致的能量代谢障碍和氧化应激反应有可能参与了海马及其邻近脑区AD样病理生理的形成过程和AD的发生机制。
综上所述，硫胺素缺乏或/和硫胺素作为辅酶的丙酮酸脱氢酶、α-酮戊二酸脱氢酶等活性下降诱发的能量代谢下降和氧化应激反应与成体海马神经发生功能、大脑AD样病理生理特征的形成均具有密切关系。但是，目前国内外并未见有关通过调制血硫胺素浓度或/和硫胺素相关的蛋白酶活性预防和治疗AD和衰老的研究报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种预防和治疗阿尔茨海默病和衰老的药物。尤其涉及苯磷硫胺在制备预防和治疗阿尔茨海默病和衰老药物中的用途。
本发明药物由苯磷硫胺和/或硫辛酸、肉碱、硫酸锌、辅酶Q10、维生素B6、叶酸或/和甲钴胺组成。
所述的苯磷硫胺，其分子式：C19H23N406PS；分子量：466.45。经动物实验表明，其具有改善野生型和阿尔茨海默病老年小鼠的线粒体功能、清除体内自由基、拮抗氧化损伤的功能，从而能显著改善小鼠的认知功能、延长平均期望寿命，具有预防和治疗阿尔茨海默病和衰老的作用。所述的苯磷硫胺按常规方法制成片剂、粉剂、喷雾剂、水针剂、粉针剂、直肠栓剂或皮肤贴剂(透皮给药)。
所述的药物中各组分的重量配比是(每日计量)：
苯磷硫胺1～1000毫克，硫辛酸0～1000毫克，肉碱0～1000毫克，、硫酸锌0～1000毫克，辅酶Q100～1000毫克，维生素B60～1000毫克，甲钴胺0～10毫克，叶酸0～至1000毫克。
所述的硫辛酸、肉碱、硫酸锌、辅酶Q10、维生素B6、甲钴胺或叶酸可选用其不同制剂。
本发明药物进行了动物实验，连续或分不同时间段给药达6个月，每日给药剂量1毫克至1000毫克，其中，单独采用苯磷硫胺或加硫辛酸；或加硫辛酸和硫酸锌；或加硫辛酸、硫酸锌和辅酶Q10；或加硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10和甲钴胺；或加硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、叶酸和甲钴胺；或加硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、维生素E、叶酸、甲钴胺，；或加硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、维生素E、肉碱、叶酸和甲钴胺；或加硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、维生素E、肉碱、维生素B6、叶酸和甲钴胺，其中，前七者剂量均为每日1毫克至1000毫克，甲钴胺每日剂量为0.01毫克至10毫克。
本发明观测了转基因阿尔茨海默病小鼠和野生型老年小鼠治疗组与对照组的认知功能、平均期望寿命、体重及海马神经发生功能、脑内tau蛋白异常磷酸化、Aβ淀粉样蛋白分泌和沉积、神经纤维缠结、丙二醛等指标变化情况。结果表明，与对照组相比，苯磷硫胺或/和硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、维生素E、肉碱、维生素B6、叶酸和/或甲钴胺，具有显著的改善老年野生型小鼠、AD模型小鼠的认知功能、延长平均期望寿命、增强海马神经发生功能、减少tau蛋白异常磷酸化和Aβ淀粉样蛋白分泌与沉积等AD特征性病理变化等作用，同时所述药物还能有效降低脑组织丙二醛含量、增加NADPH/NADP+的比例，显示其显著的抗氧化损伤作用。以上作用均证明所述药物具有预防和治疗AD与衰老的作用。
上述药物的动物实验中，采用Y迷宫检测小鼠的学习、记忆和总反应时间等认知功能情况；饲养至一半小鼠死亡的时间，以此指标来推算可能的平均期望寿命；分别用BrdU、DCX、Neun、磷酸化tau蛋白、Aβ淀粉样蛋白抗体进行组织细胞免疫荧光染色；组织匀浆测定丙二醛、NADPH\NADP+等。
本发明的动物实验结果，揭示了硫胺素脂溶性衍生物苯磷硫胺具有通过调制硫胺素相关的蛋白酶活性而改善脑细胞能量代谢、拮抗氧化损伤途径来预防和治疗AD和衰老的作用，具有重大的理论意义和潜在的社会与经济价值。
附图说明
图1是苯磷硫胺显著改善老年昆明种小鼠认知功能(一)。
图2是苯磷硫胺显著改善老年昆明种小鼠认知功能(总反应时间，单位：秒)(二)。
具体实施方式
实施例1动物实验
1)制备不同剂型的苯磷硫胺
按常规方法，分别制备苯磷硫胺片剂、粉剂、粉针剂、直肠栓剂、皮肤贴剂(透皮给药)，其中用ph值在4.5-7.0之间的不同浓度的硫辛酸、盐酸、乳酸、碳酸、磷酸或磷酸缓冲液溶液配制苯磷硫胺水针剂、喷雾剂；
2)不同剂型苯磷硫胺的临床应用实验，
应用不同剂型的苯磷硫胺，通过口(含)服、肌肉注射、腹腔注射、静脉注射、喷雾给药、直肠给药或透皮给药的不同途径，使用每日1毫克-1000毫克预防或治疗阿尔茨海默病或衰老；
3)动物实验疗效观测，
通过口服或腹腔注射给药方式，给予昆明种自然衰老小鼠、转基因阿尔茨海默病模型小鼠连续服用苯磷硫胺6个月，按每日每千克体重25毫克给药，以非治疗组为对照组，结果显示，苯磷硫胺治疗组具有显著改善治疗动物的认知功能、延长其平均期望寿命作用，证明苯磷硫胺具有预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的作用；
连续或分不同时间段给药达6个月，每日给药剂量1毫克至1000毫克，其中，单独采用苯磷硫胺或加硫辛酸；或加硫辛酸和硫酸锌；或加硫辛酸、硫酸锌和辅酶Q10；或加硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10和甲钴胺；或加硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、叶酸和甲钴胺；或加硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、维生素E、叶酸、甲钴胺，；或加硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、维生素E、肉碱、叶酸和甲钴胺；或加硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、维生素E、肉碱、维生素B6、叶酸和甲钴胺，其中，前七者剂量均为每日1毫克至1000毫克，甲钴胺每日剂量为0.01毫克至10毫克。
结果显示，苯磷硫胺单独或/和硫辛酸、肉碱、硫酸锌、辅酶Q10、维生素B6、甲钻胺、叶酸应用预防和治疗阿尔茨海默病或衰老具有同样效果。
实施例2
1、常规方法制备苯磷硫胺片剂；
2、通过经口给药途径，给6月龄的转基因AD模型小鼠或12月龄的野生昆明种小鼠连续6个月使用每日剂量为1毫克-1000毫克苯磷硫胺；
3、苯磷硫胺治疗组小鼠具有显著改善认知功能、延长小鼠平均期望寿命作用，结果证明苯磷硫胺具有预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的作用。
实施例3
1、常规方法制备苯磷硫胺水针剂；
2、通过腹腔给药途径，给6月龄的转基因AD模型小鼠或12月龄的野生昆明种小鼠连续6个月使用每日剂量为1毫克-1000毫克苯磷硫胺；
3、苯磷硫胺治疗组小鼠具有显著改善认知功能、延长小鼠平均期望寿命作用，结果证明苯磷硫胺具有预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的作用。
实施例4
1、常规方法制备苯磷硫胺水针剂；
2、通过喷雾给药途径，给6月龄的转基因AD模型小鼠或12月龄的野生昆明种小鼠连续6个月使用每日剂量为1毫克-1000毫克苯磷硫胺；
3、苯磷硫胺治疗组小鼠具有显著改善认知功能、延长小鼠平均期望寿命作用，结果证明苯磷硫胺具有预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的作用。
实施例5
1、常规方法制备苯磷硫胺硫辛酸水针剂；
2、通过腹腔给药途径，给6月龄的转基因AD模型小鼠或12月龄的野生昆明种小鼠连续6个月使用每日剂量为1毫克-1000毫克苯磷硫胺和10毫克-1000毫克硫辛酸；
3、苯磷硫胺联合硫辛酸治疗组小鼠具有显著改善认知功能、延长小鼠平均期望寿命作用，结果证明苯磷硫胺具有预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的作用。
实施例6
1、常规方法制备苯磷硫胺硫辛酸水针剂；
2、通过喷雾给药途径，给6月龄的转基因AD模型小鼠或12月龄的野生昆明种小鼠连续6个月使用每日剂量为1毫克-1000毫克苯磷硫胺和10毫克-1000毫克硫辛酸；
3、苯磷硫胺联合硫辛酸治疗组小鼠具有显著改善认知功能、延长小鼠平均期望寿命作用，结果证明苯磷硫胺具有预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的作用。
实施例7
1、依据文献报道的常规方法，制备苯磷硫胺硫辛酸水针剂；
2、通过静脉给药途径，给6月龄的转基因AD模型小鼠或12月龄的野生昆明种小鼠连续1个月使用每日剂量为1毫克-1000毫克苯磷硫胺和10毫克-1000毫克硫辛酸；
3、苯磷硫胺联合硫辛酸治疗组小鼠具有显著改善认知功能、延长小鼠平均期望寿命作用，结果证明苯磷硫胺具有预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的作用。
Claims (8)
1.一种预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的药物，其特征是由苯磷硫胺和/或硫辛酸、肉碱、硫酸锌、辅酶Q10、维生素B6、叶酸和/或甲钴胺组成；
所述的苯磷硫胺，其分子式：C19H23N406PS；分子量：466.45。
2.按权利要求1所述的预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的药物，其特征是所述的药物中各组分的重量配比是，每日计量：
苯磷硫胺1～1000毫克，硫辛酸0～1000毫克，肉碱0～1000毫克，、硫酸锌0～1000毫克，辅酶Q10 0～1000毫克，维生素B6 0～1000毫克，甲钴胺0～10毫克，叶酸0～至1000毫克。
3.按权利要求1或2所述的预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的药物，其特征是所述的药物是苯磷硫胺或加硫辛酸；或加硫辛酸和硫酸锌；或加硫辛酸、硫酸锌和辅酶Q10；或加硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10和甲钴胺；或加硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、叶酸和甲钴胺；或加硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、维生素E、叶酸、甲钴胺，；或加硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、维生素E、肉碱、叶酸和甲钴胺；或加硫辛酸、硫酸锌、辅酶Q10、维生素E、肉碱、维生素B6、叶酸和甲钻胺。
4.按权利要求2所述的预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的药物，其特征是所述的药物其中，苯磷硫胺每日计量为1～1000毫克，硫辛酸，肉碱，硫酸锌，辅酶Q10，维生素B6或叶酸的每日剂量为1毫克至1000毫克，甲钴胺的每日剂量为0.01毫克至10毫克。
5.按权利要求1或2或3所述的预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的药物，其特征是所述的苯磷硫胺是片剂、粉剂、喷雾剂、水针剂、粉针剂、直肠栓剂或皮肤贴剂。
6.按权利要求1或2或3所述的预防和治疗阿尔茨海默病与衰老的药物，其特征是所述的硫辛酸、肉碱、硫酸锌、辅酶Q10、维生素B6、甲钴胺或叶酸选用其不同制剂。
7.权利要求1的药物，其中的苯磷硫胺在制备预防和治疗阿尔茨海默病与衰老药物中的用途。
8.权利要求1的苯磷硫胺和/或硫辛酸、肉碱、硫酸锌、辅酶Q10、维生素B6、叶酸和/或甲钴胺在制备预防和治疗阿尔茨海默病与衰老药物中的用途。
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