CN101491538A - 锂盐在制备治疗精神兴奋类药物成瘾的药物上的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了锂盐在制备治疗精神兴奋类药物成瘾的药物上的应用以及锂盐在制备防止精神兴奋类药物脱毒后复吸的药物上的应用。本发明为治疗精神兴奋药物(如可卡因等)行为敏化导致的药物成瘾提供了一种有效途径；其次，本发明效果好，可从根本上改善精神兴奋药物成瘾患者的精神依赖。
Description
技术领域
本发明属于成瘾药物领域，具体地说涉及锂盐在制备治疗精神兴奋剂类药物成瘾的药物上的应用。
背景技术
药物成瘾是困扰全球人类健康和社会发展的重大公共卫生和社会问题，严重危害人类健康，影响家庭安定和社会发展，给社会造成巨大的经济损失。如2007年我国艾滋病新增感染病例中，约42％患者与药物成瘾和滥用有关。
药物成瘾是一种慢性高复发的复杂性脑疾病，其特点表现为从初次用药引起冲动性觅药进行性发展为强迫性觅药，形成强烈的躯体依赖和精神依赖。长期吸食成瘾性物质会引起机体的功能失调和组织病理变化，伴有嗜睡、感觉迟钝、运动失调及幻觉和妄想等，从而产生精神类障碍疾病。精神兴奋剂(如可卡因)是主要的成瘾药物之一，重复或间断的使用精神兴奋剂，会导致持久的进行性自发活动增加，被称为行为敏化(sensitization)。它被认为是神经突触可塑性和成瘾的基础。成瘾者躯体依赖症状是导致再次吸毒的原因之一，但是当躯体脱毒后仍会复吸，原因就在于成瘾者有者强烈的心理渴求。如果能有效控制行为敏化，改善突触可塑性，那么就可能降低成瘾的发生。
很多精神系统疾病均与大脑皮层发育异常以及突触结构异常相关，例如，精神分裂症与额前皮质发育异常有密切关联(Bhat RV，et al.J Alzheimers Dis2002，4：291-301.Bhat RV，et al.J Neurochem.2004，89：1313-1317)，另外，阿尔茨海默病有明显的脑萎缩以及胶质细胞增殖。且这些疾病均涉及糖原合成酶(glycogen synthase kinase 3β，简写为GSK-3β)活性的改变.GSK-3是一种丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶，是最早发现的蛋白激酶B(PKB)的直接底物之一，活化的PKB与GSK-3结合，诱导GSK-3向细胞膜转移，磷酸化其N端的Ser活性位点使之失活。GSK-3有许多不同的底物，如tau蛋白、β-catenin等在许多脑疾病的发病过程中起到重要作用。GSK-3β在中枢神经系统中高表达，如海马，参与突触可塑性的调节(Williams MJ，etal.Neuropsychopharmacology.2008，33：1779-1797)。对细胞的分裂，增殖，分化和粘附发挥着根本性的作用(Frame S，et al.Biochem J.2001，359：1-16)。精神兴奋剂成瘾是一种脑病，其中涉及到中脑边缘奖赏系统的改变。精神兴奋剂导致行为敏化现象同样也涉及到中脑边缘多巴胺能系统的改变，尤其是伏隔核(nucleus accumbens NAc)多巴胺能系统的变化(Robinson&Berridge及Kalivas等)。使中脑边缘多巴胺系统发生长期神经可塑性变化(neuroplasticity)从而导致行为敏化进而导致药物成瘾。锂盐对情感障碍的躁狂和抑郁症状均有治疗作用(Freeman et al.Am J Psychiatry.1992，149：108-111)，且长期服用可预防情感障碍复发。另外锂盐具有神经保护作用，长期使用锂盐可以防治神经变性(Chen et al.J Biol Chem.1999，274：6039-6042)。长期使用氯化锂，会抑制异常活化的GSK-3β，使GSK-3β磷酸化，失去活性(Zhanget al.J Biol Chem 2003，278：33067-33077)。给予GSK-3β敲除的小鼠安非他明(苯丙胺)，小鼠自发活动不会增加(Beaulieu et al.Proc Natl Acad SciUS A.2004，101：5099-5104)。给予纹状体DAT敲除小鼠氯化锂治疗，小鼠高自发活动明显降低，同时检测小鼠纹状体区pGSK-3β表达，发现其表达升高，活性下降。表明氯化锂可以抑制由于多巴胺系统异常引起的行为学表现。
药物成瘾是一种复杂的脑病，目前对于药物成瘾的药物治疗主要是针对躯体依赖的脱毒治疗，脱毒后躯体依赖症状很快消失，而对于成瘾后强烈的精神依赖并没有好的治疗方法，这种对药物强烈的精神依赖很难消除甚至持续终生。因此需要寻找消除成瘾者对药物强烈的精神依赖的方法。
经检索，没有发现有关针对锂盐通过抑制GSK-3β活性来改善精神兴奋药物成瘾中的报道。
发明内容
针对精神兴奋药物行为敏化导致的药物成瘾，本发明目的之一是提供锂盐在制备治疗精神兴奋类药物成瘾的药物上的应用。锂盐另一目的是提供锂盐在制备防止精神兴奋类药物脱毒后复吸的药物上的应用。本发明主要是通过干预GSK-3β的活性来达到治疗目的。
上述应用中所述的精神兴奋类药物是指可卡因、甲基苯丙胺、苯丙胺或氯胺酮等。
上述应用中所述的锂盐是指氯化锂或钨酸锂等。
本发明中所述的锂盐等能够抑制GSK-3的活性，通过抑制GSK-3β的活性，抑制其下游蛋白tau、β-catenin等过度磷酸化，同时GSK-3β也涉及到Wnts途径，该信号途径参与调节神经细胞的增殖，凋亡，也是DA神经元生长所需要的。从而改善受损的中脑边缘系统的多巴胺神经元，抑制了可卡因引起的行为敏化。
使用时按照本领域技术人员熟知的方式给予有效剂量即可。
本发明具有的优点和有益效果：(1)本发明为治疗精神兴奋药物(如可卡因等)行为敏化导致的药物成瘾提供了一种有效途径；(2)本发明效果好，可从根本上改善精神兴奋药物成瘾患者的“精神依赖”。
附图说明
图1为锂盐抑制可卡因行为敏化形成的曲线图。
图2：可卡因敏化形成过程中氯化锂抑制GSK-3β活性的柱形图。
图3：大鼠伏隔核中央部磷酸化GSK-3β含量的蛋白电泳图谱；
1为A组，2为B组，3为C组，4为D组。
图4：氯化锂抑制大鼠可卡因行为敏化表达的曲线图。
图5：可卡因敏化表达过程中氯化锂抑制GSK-3β活性的柱形图。
图6为大鼠伏隔核中央部磷酸化GSK-3β含量的蛋白电泳图谱；
1为A组，2为B组，3为C组，4为D组，5为E组，6为F组。
具体实施方式
实施例1氯化锂抑制了可卡因敏化的形成试验(行为学)
试验分组：将SD大鼠(购自北京维通利华实验动物技术有限公司)32只分成4组，具体如下：
A组：生理盐水+生理盐水组 8只
B组：氯化锂+生理盐水组 8只
C组：生理盐水+可卡因组 8只
D组：氯化锂+可卡因组 8只
利用自发活动实验建立SD大鼠可卡因行为敏化形成模型。
(一)大鼠可卡因行为敏化形成模型的建立
适应阶段：第1天所有32只大鼠在自发活动箱(购自上海吉量软件科技有限公司)中适应2h，第2、3天所有32只大鼠腹腔注射生理盐水后在箱中适应2h。
训练阶段(行为敏化形成阶段)：
A组和B组16只大鼠每天腹腔接受生理盐水注射：浓度为1mg/ml，剂量为1mg/kg，测试自发活动2h，连续14天；
C组和D组16只组大鼠每天腹腔接受可卡因注射：浓度为1mg/ml，剂量为10mg/kg；测试自发活动2h，连续14天。
(二)给予氯化锂干预大鼠行为敏化的形成(此阶段大鼠同训练阶段)
A组8只大鼠每天接受生理盐水注射前30分钟，腹腔注射生理盐水，浓度和剂量同上，后在自发活动箱中测试自发活动2h，连续14天；
B组8只大鼠每天接受生理盐水注射前30分钟，腹腔给予氯化锂100mg/kg，每天测试自发活动2h，连续14天；
C组8只大鼠每天接受可卡因10mg/kg注射前30分钟，腹腔注射生理盐水，浓度和剂量同上，后在自发活动箱中测试自发活动2h，连续14天；
D组8只大鼠每天接受可卡因10mg/kg注射前30分钟，腹腔给予氯化锂100mg/kg，后在自发活动箱中测试自发活动2h，连续14天；
上述所有32只大鼠均在第15天断头，取伏隔核中央核团，Westernblotting检测伏隔核中央GSK-3β蛋白磷酸化水平；
结果(见图1)(1)与A组相比，C组每天自发活动明显增加，差异具显著性；*p＜0.05(2)与C组相比，D组大鼠高自发活动明显受到抑制，在可卡因注射第十四天时，大鼠自发活动不再增加，**p＜0.05。说明氯化锂可以抑制大鼠可卡因行为敏化的形成。
实施例2氯化锂抑制伏隔核中央GSK-3β活性的检测试验
本试验的大鼠来源与实施例1为同一批，试验分组：
A组：生理盐水+生理盐水组 8只
B组：氯化锂+生理盐水组 8只
C组：生理盐水+可卡因组 8只
D组：氯化锂+可卡因组 8只
A、B、C、D各组的前14天的操作同实施例1的行为学训练实验，然后于第15天将所有32只大鼠断头，取伏隔核中央核团，利用通常的蛋白印渍技术((1)脑组织准备：大鼠断头，脑组织(伏隔核)冷冻(-40℃)；(2)脑组织匀浆，离心，蛋白定量；(3)蛋白印渍技术(Western blotting)；(4)一抗：抗p-GSK-3β抗体(Cell Signaling公司)；二抗：羊抗兔二抗(Santa Cruz公司))检测GSK-3β蛋白磷酸化水平。
结果(见图2，图3)(1)与A组比较，生化检测提示，C组伏隔核中央部GSK-3β磷酸化下降，差异具显著性，*p＜0.05；**p＜0.05；(2)与C组比较，D组的GSK-3β活性明显受到抑制，使伏隔核中央部GSK-3β磷酸化水平恢复至正常生理盐水组水平，***p＜0.05。说明在可卡因行为敏化形成过程中，伏隔核中央部GSK-3β活性升高，氯化锂抑制了伏隔核中央部GSK-3β的活性，从而可以阻止可卡因行为敏化的形成。
实施例3氯化锂抑制大鼠行为敏化的表达(行为学)
试验分组：(1)生理盐水组18只
(2)可卡因组21只
利用自发活动实验建立S-D大鼠可卡因行为敏化表达模型。
(一)大鼠行为敏化表达模型的建立
适应阶段：第1天所有大鼠39只在自发活动箱中适应2h，第2、3天所有大鼠腹腔注射生理盐水后在箱中适应2h。
训练阶段(行为敏化表达阶段)：
第(1)组18只大鼠每天腹腔接受生理盐水注射：浓度为1mg/ml，剂量为1mg/kg，测试自发活动2h，连续14天，停止生理盐水注射5天后，于第19天18只大鼠腹腔给予可卡因10mg/kg，测试自发活动2h。
第(2)组21只大鼠每天接受可卡因剂量为10mg/kg，浓度为10mg/ml注射，测试自发活动2h，连续14天，可卡因戒断5天后，于第19天21只大鼠腹腔给予可卡因10mg/kg，测试自发活动2h。
(二)给予氯化锂干预大鼠行为敏化的表达(此阶段大鼠与训练阶段大鼠是相同的大鼠)，具体分组如下：
生理盐水组18只大鼠再次分三组，每组6只：
A组：生理盐水+可卡因(生理盐水)
B组：低剂量氯化锂+可卡因(生理盐水)
C组：高剂量氯化锂+可卡因(生理盐水)
可卡因组21只大鼠再次分三组，每组7只：
D组：生理盐水+可卡因(可卡因)
E组：低剂量氯化锂+可卡因(可卡因)
F组：高剂量氯化锂+可卡因(可卡因)
实验步骤如下：
A组大鼠于第19天腹腔给予可卡因10mg/kg前30分钟，腹腔给予生理盐水注射：浓度和剂量同上，测试自发活动2h。
B组大鼠于第19天腹腔给予可卡因10mg/kg前30分钟，腹腔给予低剂量氯化锂30mg/kg注射上，测试自发活动2h。
C组大鼠于第19天腹腔给予可卡因10mg/kg前30分钟，腹腔给予高剂量氯化锂100mg/kg注射上，测试自发活动2h。
D组大鼠于第19天腹腔给予可卡因10mg/kg前30分钟，腹腔给予生理盐水注射：浓度和剂量同上，测试自发活动2h。
E组大鼠于第19天腹腔给予可卡因10mg/kg前30分钟，腹腔给予低剂量氯化锂30mg/kg注射上，测试自发活动2h。
F组大鼠于第19天腹腔给予可卡因10mg/kg前30分钟，腹腔给予高剂量氯化锂100mg/kg注射上，测试自发活动2h。
结果(见图4)(1)与A组相比，第19天给予可卡因诱导后，D组大鼠自发活动明显升高，差异有显著性，#p＜0.05；(2)与D组比较，第19天给予可卡因诱导后，F组大鼠明显降自发活动降低，*p＜0.05。说明氯化锂可以抑制大鼠行为敏化的表达。
实施例4氯化锂抑制大鼠行为敏化表达过程中GSK活性检测
前期实验过程同实施例3，大鼠分组和数量同实施例3并且和实施例3是相同的大鼠，具体分组如下：
A组：生理盐水+可卡因(生理盐水) 6只
B组：低剂量氯化锂+可卡因(生理盐水) 6只
C组：高剂量氯化锂+可卡因(生理盐水) 6只
D组：生理盐水+可卡因(可卡因) 7只
E组：低剂量氯化锂+可卡因(可卡因) 7只
F组：高剂量氯化锂+可卡因(可卡因) 7只
于第19天六组大鼠测试自发活动2h后，所有大鼠共39只断头，取伏隔核中央核团，蛋白印渍技术((1)脑组织准备：大鼠断头，脑组织(伏隔核)冷冻(-40℃)；(2)脑组织匀浆，离心，蛋白定量；(3)蛋白印渍技术(Westernblotting)；(4)一抗：抗p-GSK-3β抗体(Cell Signaling公司)；二抗：羊抗兔二抗(Santa Cruz公司))检测GSK-3β蛋白磷酸化水平。
结果(见图5，图6)：(1)、与A组比较，第19天给予可卡因诱导后，D组大鼠伏隔核中央部磷酸化GSK-3β水平有明显降低，差异有显著性，*p＜0.05；(2)、与D组比较，第19天可卡因诱导后，给予F组大鼠伏隔核中央部磷酸化GSK-3β水平有明显增加，**p＜0.05。说明在可卡因行为敏化表达中，伏隔核中央部GSK-3β活性升高，氯化锂抑制了伏隔核中央部GSK-3β的活性，从而可以阻止可卡因行为敏化的表达。
Claims (10)
1、锂盐在制备治疗精神兴奋类药物成瘾的药物上的应用。
2、锂盐在制备防止精神兴奋类药物脱毒后复吸的药物上的应用。
3、按照权利要求1所述的应用，其特征在于所述的精神兴奋类药物是指可卡因、甲基苯丙胺、苯丙胺或氯胺酮。
4、按照权利要求1所述的应用，其特征在于所述的锂盐是指氯化锂或钨酸锂。
5、按照权利要求1所述的应用，其特征在于所述的精神兴奋类药物是指可卡因。
6、按照权利要求1所述的应用，其特征在于所述的锂盐是指氯化锂。
7、按照权利要求2所述的应用，其特征在于所述的精神兴奋类药物是指可卡因、甲基苯丙胺、苯丙胺或氯胺酮。
8、按照权利要求2所述的应用，其特征在于所述的锂盐是指氯化锂或钨酸锂。
9、按照权利要求2所述的应用，其特征在于所述的精神兴奋类药物是指可卡因。
10、按照权利要求2所述的应用，其特征在于所述的锂盐是指氯化锂。
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| CN113322299A (zh) * | 2021-05-28 | 2021-08-31 | 南昌大学 | 一种抑郁症和药物成瘾疾病的药物靶点识别方法 |
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2008
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