CN101132808A - 番茄提取物的治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供水溶性番茄提取物或其活性部分用于制备降低血浆甘油三酯水平的药物的用途，所述水溶性番茄提取物或其活性部分基本上不含番茄红素并且基本上不含水不溶性颗粒物质。本发明也提供通过水溶性番茄提取物的施用而降低患者血液中甘油三酯水平的方法。

Description

番茄提取物的治疗用途
本发明涉及通过番茄提取物的施用降低血液脂质水平，并且特别涉及降低血液甘油三酯水平。
发明背景
脂质是水不溶的生物分子，其在多种有机溶剂中具有高溶解度并且具有许多生物学作用包括用作膜的结构单元，用作体内的燃料来源并且提供储存能量的方式。有三种主要类型的膜脂类，即磷脂类、糖脂类和胆固醇，其中磷脂类和糖脂类一般含有通称为脂肪酸的长链羧酸。除它们在形成生物膜中的作用之外，脂肪酸也作为细胞活动的燃料来源。过量的脂肪酸储存在脂肪组织的脂肪细胞的细胞质中，如甘油的三酰基酯(甘油三酯)。
脂质诸如胆固醇和甘油三酯通常以脂蛋白形式在血浆中循环。部分基于它们的密度，血浆脂蛋白可以被分成四个主要类别，所述密度取决于蛋白质对于脂质的比率。所述四个类别是乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。
乳糜微粒是大的脂蛋白颗粒，所述脂蛋白颗粒包含非极性类脂类的内核，(主要是甘油三酯)由蛋白质、磷脂和游离胆固醇的涂层围绕。乳糜微粒具有高分子量(109至1010)并且一般在含脂质饮食的吸收后由肠粘膜分泌到肠内淋巴系统中。来自乳糜微粒的甘油三酯最终达到储存在脂肪组织中。
极低密度脂蛋白(VLDL)大量含有甘油三酯，而且含有一些胆固醇并且一般具有接近5×106的分子量。VLDLs是由肝分泌的并且VLDL的甘油三酯成分是从饮食的糖类部分获得的。如同乳糜微粒一样，VLDL甘油三酯一般终止储存在脂肪组织中。
经常将含有升高浓度胆固醇的VLDL的部分称为βVLDL。
低密度脂蛋白(LDL)含有血浆胆固醇的主要部分。当LDL以增加的浓度存在时，血浆胆固醇浓度增加而甘油三酯浓度保持相对正常。
高密度脂蛋白(HDL)比另一类型的脂蛋白显著更小的，并且一般主要由蛋白质和磷脂组成。一般将HDL认为是有利的脂蛋白，因为已经发现HDL的血浆水平与动脉粥样硬化的风险成反比。
所述脂蛋白的蛋白质组分已知为脱辅基蛋白质。除用作膜稳定剂之外，所述脱辅基蛋白质对于某些脂蛋白的合成和分泌也是需要的，充当酶激活中的辅助因子，其修饰脂蛋白，并且与从所述循环除去脂蛋白的特定受体相互作用。
血液中不规则的脂质水平与许多疾病状态和病症有关。异常脂质血症(Dyslipidemia)，用于表示血液中非规则脂质水平的通用术语，取决于血浆中升高的脂质的属性，可以区分为三个通常遇到的类型。所述三个一般种类是高胆固醇血症、组合的高脂血症和高甘油三酯血症并且可以将这些进一步由电泳表型分类成类型I、IIA、IIB、III、IV和V。
类型I的高脂血症特征在于，随着产生的甘油三酯水平的升高，乳糜微粒水平极大升高。类型I高脂血症一般由脂蛋白脂肪酶或活化脂蛋白脂肪酶所需的脱辅基蛋白质apo C-II的先天缺陷而产生。这类高脂血症的临床表现包括出疹性黄瘤和胰腺炎。
类型IIA高脂血症特征在于升高的LDL胆固醇水平。可以引起这个的遗传病症包括家族性高胆固醇血症、多基因的高胆固醇血症、家族性联合高脂血症和家族性有缺陷的载脂蛋白B-100。高胆固醇血症也可以由过量的饮食胆固醇摄取量所引起，或者可以是诸如肾炎综合征、骨髓瘤和甲状腺功能减退症的疾病和病症的副作用。遭受高胆固醇血症的个体显示心肌梗死的高风险并且处于发展的早期冠心病的高风险。
类型IIB高脂血症特征在于LDL胆固醇和甘油三酯水平都升高。家族性联合高脂血症是该病症最常见的遗传形式，其中VLDL和LDL水平都升高。该病症影响接近1-2％的美国人群，并且研究已经表明，接近10％的60岁以前的心肌梗死患者来自具有该疾病的家族。
类型III高脂血症，又称为家族性血β脂蛋白异常症，特征在于升高的胆固醇和甘油三酯水平并且通过从血液除去富于甘油三酯的VLDL残余颗粒的困难而发生。这类高脂血症的临床表现包括结节的和平面的黄瘤的发展。
类型III高脂血症也经常与早期冠心病有关。
类型IV高脂血症，又名高甘油三酯血症，其特征在于升高的甘油三酯水平。具有类型IV高脂血症的个体一般具有250和500mg/dl之间的甘油三酯水平，高甘油三酯血症可以是遗传来源的，或者可以由疾病诸如糖尿病或肾病所引起。另外的原因包括某些药物治疗的效果，以及饮食因素诸如高糖和酒精摄入。
类型V高脂血症其特征在于升高的乳糜微粒和VLDL的水平，并因此甘油三酯的水平非常高。这类高脂血症，主要是由于有缺陷的脂类分解作用和VLDL的生产过剩，可以是遗传来源的，或者可以作为糖尿病、肥胖症或酒精消费的结果而发生。临床表现包括出疹性黄瘤和胰腺炎。
异常脂质血症的第二形式也与糖尿病、甲状腺功能减退症、肾病综合征、梗阻性肝病(obstructive liver disease)和某些药理试剂的使用有关。可以提高LDL或降低HDL水平的试剂包括黄体酮、促蛋白合成甾类、皮质甾类和某些抗高血压剂诸如β-封阻剂和利尿剂。无内在拟交感活性(ISA)的β-封阻剂趋向于减少HDL并增加甘油三酯水平。噻嗪化物和髓袢利尿药可以引起适度的并有时是暂时性的LDE升高。避孕丸药可以在一些女人中引起高甘油三酯血症。
升高的甘油三酯水平在心脏病发展和与所述疾病有关的死亡率中的作用从前是不太清楚的，并且，特别是，还未确定增加的甘油三酯水平是否是原因或者仅是所述疾病的症状。然而，在过去几年，已经呈现证据，升高的甘油三酯水平可以增加心脏病发展的风险并且可以增加具有确定心脏病的患者的死亡率。
例如，Jeppesen等在Circulation，1998；97：1029-1036中描述了甘油三酯水平对于缺血性心脏病风险影响的研究并且公开了在中年和老年白种男人中，升高的甘油三酯水平可以增加心脏病发作事件的风险。在Jeppesen研究中，发现当与具有最低甘油三酯水平的那些相比时，具有最高水平甘油三酯的人患心脏病发作的可能性超过两倍。对此的一种可能解释是高甘油三酯水平可以影响LDL的大小、密度分布和组成，导致较小的和更致密的LDL颗粒，其很可能促进引发心脏病发作的血管阻塞。
Haim等，Circulation，1999，100：475-482，已经报道了升高的甘油三酯水平和具有确定冠心病的患者的死亡率之间的关系。在他们的研究中，Haim等研究了11,532名具有心脏病的患者中血脂水平和死亡率之间的联系，并且推断，其中，升高的甘油三酯水平与HDL胆固醇升高的患者的死亡率风险增加有关。
National Heart Lung and Blood Institute(NHLBI)，美国National Instituteof Health(NIH)的一部分，已经将血液甘油三酯水平分类如下：
甘油三酯
正常 小于150mg/dl
临界高 150mg/dl-199mg/dl
高 200-499mg/dl
非常高 500mg/dl或更高
他们的2001修订指南中的美国National Cholesterol EducationProgram(NCEP)充分涉及由升高的甘油三酯水平引起的健康风险，他们推荐处理甚至临界高的甘油三酯水平。
已知果实和蔬菜的高消费是重要的预防法，通过所述预防法可以减少疾病的风险。涉及疾病的引发和发展的一种因素是失常氧化过程的发生，导致羟基和过氧自由基或化合物的产生。部分地，食用果实和蔬菜的有益效果是由包含在其中的抑制氧化反应的抗氧化剂解释的。已知解释所述抑制的特定抗氧化剂包括维生素C、维生素E和包括α和β类胡萝卜素的类胡萝卜素、番茄红素、黄体素、玉米黄质(zeanthin)、crytoxanthin和叶黄素。
已经在识别由番茄获得的营养化合物方面花费了相当大的努力，所述营养化合物在预防疾病中具有功用。这样的化合物公开在Abushita等，FoodChemistry，1997，60(2)，207-212中，其中将番茄的类胡萝卡素提取物分级并且主要成分鉴定为番茄红素、β-胡萝卜素和黄体素。关于番茄的研究已经集中在类胡萝卜素特别是番茄红素在防御低密度脂蛋白(LDL)氧化的抗氧化剂的功用上。
在他们的国际专利申请WO 99/55350和EP 1334728中，本申请人公开了将番茄的水溶性提取物用作血小板聚集的抑制剂。
美国专利号5,502,038(Medical Research Foundation of Oregon)描述了多种抑制胆固醇吸收并且在高胆固醇血症治疗中有用的含有新提果皂苷元配基部分的糖苷的分离、合成和用途。所关心的特定化合物源自于番茄种子并包括新提果皂苷元三糖。然而，在US 5,502,038中描述的糖苷将呈现在水中是不溶的或者仅是微溶的。例如，通过干番茄种子的磨碎从番茄种子分离化合物呋甾烷四糖(furostane tetrasaccharide)，接着用甲醇多次提取。在色谱法之后，通过用β-萄糖苷酶处理将呋甾烷四糖转变成新提果皂苷元三糖以产生不溶于水的产物。
中国专利申请CN 1352941A(Ji Jianjun)公开了包含番茄种子提取物的亚油酸胶囊可用于软化血管并防止心血管和脑血管疾病以及癌症。
中国专利申请CN 1650951A(Ningbo Jianyong Biolog.Science)公开了从番茄提取物和豆油制备的番茄红素混合物可用于防止动脉硬化、心肌梗死和慢性心脏病。
Friedman等，Journal of Food Science，Vol.65，897-900页公开了将红色或绿色番茄喂养给仓鼠减少它们的血浆低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯水平。所述论文集中在红色和绿色番茄的多种组分诸如番茄碱糖苷(在绿色番茄中)、番茄红素(在红色番茄中)、番茄纤维和蛋白质的减少胆固醇水平的能力，但是未含有任何关于番茄的多种单一组分对甘油三酯水平影响的信息。所述论文推断它将有益于评价仓鼠中的影响是否也产生在人类中。
发明概述
目前已经意外发现，基本上不含番茄红素和不溶纤维的红色番茄水溶性提取物降低甘油三酯的血浆水平。迄今获得的结果提示，含有这样的提取物的药剂因此可以用于治疗或预防由升高的血液水平的甘油三酯水平引起或加重的疾病或病症。
因此，在第一方面中，本发明提供水溶性番茄提取物或其活性部分(fraction)用于制备降低血浆甘油三酯水平的药物的用途，所述水溶性番茄提取物或其活性部分基本上不含番茄红素并且基本上不含水不溶性颗粒物质。
本发明的番茄提取物是来自成熟的即红色番茄的提取物，并且是水溶性的。如这里所用的术语“水溶性的”指的是所述番茄提取物在室温例如在25℃下是可溶性。也已经发现所述提取物在更低的温度例如在低到4℃的温度是水溶性的。
所述提取物不包含或含有可忽略浓度的番茄红素。例如，所述提取物含有小于0.5重量(干重)％的番茄红素，例如以番茄红素重量(干重)计，小于0.1％，或小于0.05％，或小于0.01％，或小于0.005％，或小于0.001％，或小于0.0005％，或小于0.0001％。
所述提取物一般不包含或包含可忽略的浓度的番茄碱糖苷。例如，所述提取物含有小于0.5重量(干重)％的番茄碱糖苷，例如以番茄碱糖苷重量(干重)计，小于0.1％，或小于0.05％，或小于0.01％，或小于0.005％，或小于0.001％，或小于0.0005％，或小于0.0001％。
所述提取物基本上没有水不溶颗粒物质。由此，例如，它们含有小于0.5重量(干重)％的水不溶性颗粒物质，例如以水不溶性颗粒物质的重量(干重)计，小于0.1％，或小于0.05％，或小于0.01％，或小于0.005％，或小于0.001％，或小于0.0005％，或小于0.0001％。在一个实施方案中，所述提取物不包含水不溶性颗粒物质。
如这里所用的术语“活性部分”指的是从番茄提取物分离的部分，该部分具有降低甘油三酯血液水平的能力。
本发明也提供；
·用于降低血浆甘油三酯水平的水溶性番茄提取物或其活性部分，所述水溶性番茄提取物或其活性部分基本上不含番茄红素并且基本上不含水不溶性颗粒物质。
·包含用于降低血浆甘油三酯水平的水溶性番茄提取物或其活性部分的组合物，所述水溶性番茄提取物或其活性部分基本上不含番茄红素并且基本上不含水不溶性颗粒物质。
·降低患者血液中甘油三酯的方法，所述方法包含将降低甘油三酯有效量的水溶性番茄提取物或其活性部分施用至所述患者，所述水溶性番茄提取物或其活性部分基本上不含番茄红素并且基本上不含水不溶性颗粒物质。
“有效量”指的是赋予患者治疗效果的量。所述治疗效果可以是客观的(即由一些测试或标记物可测量的)或者主观的(即，患者给出效果的征兆或感受)。
本发明的另外方面和实施方案陈述在下面和后附于此的权利要求中。
本发明的组合物可以用于预防或治疗由升高的甘油三酯水平引起的疾病状态或病症。由此，例如，可以施用所述组合物以便预防或降低冠心病的发作，减轻冠心病并且预防或减少遭受冠心病患者的死亡率。所述组合物也可以用于预防或治疗高甘油三酯血症或用于治疗或预防由升高的甘油三酯水平引起的诸如肥胖症、出疹性黄瘤和胰腺炎的病症。
可以提供给的患者群包括遭受冠心病、糖尿病、甲状腺功能减退症、肾病综合征、梗阻性肝病和肥胖症的患者。
本发明的提取物、活性部分和药物所施用的患者典型地是人类患者。
提取物的制备和表征
本发明使用番茄水性提取物。
这样的提取物可以是通过如下制备：匀浆有或者没有皮的番茄果肉，然后过滤所述匀浆以除去固体。基本上除去全部水不溶性固体，例如通过离心和/或过滤。
备选地，可以将市场上可买到的番茄酱用作制备所述提取物的原材料。一般将所述番茄酱用水稀释，然后除去水不溶性固体，例如通过离心和/或过滤以产生基本上清澈的溶液。
在每个情况中，所述固体的除去具有除去含有番茄红素的表皮碎片的作用。由此，本发明的番茄提取物是基本上不含番茄红素的水溶性提取物。
可以将水滤出液进行另外的分级以提供含有负责脂质降低作用的一种或多种化合物的活性部分。备选地，可以蒸发滤出液以产生干燥的水溶性提取物。
在本发明一个实施方案中，所述水溶性提取物是以水溶液的形式。
在另一个实施方案中，所述水溶性番茄提取物是以干燥(例如脱水的)的形式。
番茄匀浆的过滤可以在单一阶段或在一系列过滤步骤中实现，起始用相对粗的(course)过滤或离心步骤以除去较大的番茄皮颗粒和/或番茄果肉的其它水不溶碎片。然后可以实现另外的过滤步骤以产生基本清澈的溶液，例如在不损失固体情况下经过0.2μ过滤器的溶液。
由此，在本发明的一个优选实施方案中，所述番茄提取物是基本上不含番茄红素并且能在不损失固体情况下经过0.2μ过滤器的水溶性提取物。
在制备提取物用的原材料是番茄酱的情况下，优选地是，借助于“冷裂(cold-break)”方法而不是“热破裂”方法而产生。术语“冷裂”和“热破裂”在番茄加工领域是众所周知的并且市场上可买到的番茄酱一般是作为热破裂或冷裂酱而销售。冷裂酱可以通过包括番茄匀浆的方法制备，接着是热加工步骤，其中将番茄加热到至多约60℃的温度，与之相反，热破裂酱，其中匀浆的番茄在约95℃的温度经受热加工，参见例如，Anthon等，J.Agric.Food Chem.2002，50，6153-6159。
药物和营养制品(Nutraceutical)剂型
可以配制其提取物或活性部分用于口服。因而，例如，可以将它们配制为溶液、混悬剂、糖浆剂、片剂、胶囊、锭剂和小吃条(snack bars)、插入物和贴片。可以依照本来众所周知的方法制备这样的剂型。
例如，在选自糖、维生素、调味剂、着色剂、防腐剂和增稠剂的一种或多种赋形剂存在下，可以将提取物或活性部分形成糖浆剂或其它用于经口施用的溶液，例如保健饮料。
可以加入张力调节剂诸如氯化钠或糖以提供特定渗透强度的溶液，例如等张溶液。还可以将一种或多种pH调节剂诸如缓冲剂用于调节pH至特定值，并且优选将它保持在那个值。缓冲剂的实例包括柠檬酸钠/柠檬酸缓冲液和磷酸盐缓冲液。
备选地，例如可以通过喷雾干燥或冷冻干燥干燥提取物或其活性部分，并且干燥产物以固体或半固体剂型配制，例如作为片剂、锭剂、胶囊、散剂、粒剂或凝胶。
代替地，可以制备无任何另外组分的简单干燥提取物。备选地，可以通过吸附到固体载体上制备干燥提取物；例如糖诸如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、甘露糖或糖醇诸如木糖醇、山梨糖醇或甘露糖醇；或纤维素衍生物。其它特别有用的吸附剂包括基于淀粉的吸附剂诸如谷类面粉例如小麦粉和玉米粉。对于片剂形成，所述干燥提取物一般与稀释剂混合，所述稀释剂诸如糖，例如蔗糖和乳糖，以及糖醇诸如木糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇；或改性纤维素或纤维素衍生物诸如粉末状纤维素或微晶纤维素或羧甲基纤维素。所述片剂也将典型含有选自成粒剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂的一种或多种赋形剂。崩解剂的实例包括淀粉和淀粉衍生物，及其它可膨胀的聚合物，例如交联聚合的崩解剂诸如交联羧甲基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮和淀粉甘醇酸酯。润滑剂的实例包括硬脂酸盐诸如硬脂酸镁和硬脂酸。粘合剂和成粒剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮。在所述稀释剂不是天然非常甜的情况下，可以加入甜味剂，例如甘草酸铵(ammoniumglycyrrhizinate)或人工甜味剂诸如阿斯巴甜、或糖精钠。
还可以将干燥提取物配制为装入胶囊的散剂、粒剂或半固体。当以散剂形式使用时，所述提取物可以连同以上限定的与片剂有关的任何一种或多种赋形剂配制，或者可以以未稀释的形式存在。对于以半固体形式的存在，所述干燥提取物可以溶解或悬浮在粘性液体或半固体载体诸如聚乙二醇，或者液体载体诸如二醇例如丙二醇或甘油，或者植物油或鱼油例如选自橄榄油、向日葵油、红花油、月见草油、豆油、鳕鱼肝油、鲱鱼油等中。这样的提取物可以填充到硬质明胶或软质明胶类型或者由硬质或软质明胶等价物制成的胶囊中，对于粘性液体或半固体填料，软质明胶或明胶等价物胶囊是优选的。
还可以以散剂形式提供干燥提取物，用于结合到小吃食品条例如水果条、坚果条、和谷物条中。对于以小吃食品条形式的提供，可以将所述干燥提取物与选自干果诸如晒干番茄、葡萄干和苏丹葡萄(sultanas)、落花生或谷类诸如燕麦和小麦的任何一种或多种组分混合。
可以以散剂形式提供干燥提取物，用于再生为溶液。因而它们还可以含有可溶赋形剂诸如糖，缓冲剂诸如柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液，和由碳酸盐形成的泡腾剂，例如碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢铵，和固体酸，例如柠檬酸或酸性柠檬酸盐。
在一个优选实施方案中，以散剂形式任选连同优选的固体(例如粉末状)赋形剂提供干燥提取物用于结合到胶囊例如硬质明胶胶囊中。
本发明的固体或半固体剂型可以含有高达约1000mg的干燥提取物，例如高达约800mg。
所述提取物可以作为食品增补剂或食品添加剂存在，或者可以结合到食物例如功能性食品或营养制品中。
本发明的组合物可以以含有限定浓度的提取物或其活性部分的单位剂型的形式存在。可以选择这样的单位剂型以便实现所需水平的生物活性。例如，单位剂型可以含有高达1000mg(干重)的量的提取物或活性部分，更典型地是高达800mg，例如50mg至800mg，例如100mg至500mg。可以包括在单位剂型中的提取物或活性部分的特定量可以选自50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg和800mg。
本发明的组合物可以连同施用说明书包括在容器、包装或分样器中。
药物用途
为了治疗疾病和涉及的病症，每天施用至患者的提取物或活性部分的量将取决于提取物的强度、在治疗下的特定病症或疾病以及它的严重性，并且最终它将按照医师的判断。然而施用的量将典型地是有效治疗所述病症的非毒性量。
施用至患者的提取物或活性部分的量典型地将根据所述提取物中的活性成分或组分的浓度而改变。然而，对于遭受高脂血症介导疾病的人类患者的典型每日剂量方案可以是每公斤体重0.0001至0.1，优选0.001至0.05克。当分离并施用活性部分时，可以与增加的级分纯度一致而减少施用的固体材料的量。典型地，每天将至少100mg(干重或干重等价物)并优选至少200mg，并且更通常是至少500mg的所述提取物施用至遭受升高的甘油三酯水平的人类患者，将显著减少血液的甘油三酯水平。
可以以每天单一或多个剂量单位施用所述组合物，例如每天一至四次，优选每天一或两次。
本发明的提取物可以以固体、液体或半固体形式施用。例如，可以以番茄汁或其浓缩物形式单独或与其它果汁诸如橙汁混合的形式施用所述提取物。
本发明的组合物具有降低甘油三酯水平的活性。因而，本发明的组合物在治疗升高的甘油三酯水平有影响的病症和障碍中是有用的。这样的病症和障碍描述在上面。
附图简述
现在将通过下列实施例并参考附图说明而不是限制本发明，其中：-
图1显示用于由本发明人设计的随机交叉试验的规程以研究番茄提取物对于个体血液脂质水平的影响。
图2比较了对照物质(2周的周期)或番茄提取物(4周的周期)的消费对于血浆脂质水平的影响。说明了总血浆胆固醇、血浆HDL-胆固醇和血浆甘油三酯水平从基线状态的改变。
实施例1
番茄提取物的制备
利用市场上可买到的28-30°Brix(即28-30重量％固体)的具有褐变指数(browning index)(12.5g溶解性固体/L浓度的溶液在420nm的吸光度)＜0.350AU的冷裂番茄酱作为原材料制备本发明治疗方法中使用的番茄提取物。将酱用超纯水稀释(1∶5)并用离心过滤除去大的颗粒物质，接着利用Westfalia MSB-14 Separator(离心圆盘澄清器)在室温下澄清。然后用微滤在不超过45℃的温度除去较小的颗粒物质，以产生不含有不溶的旋转向下固体的并且能在不损失溶解性固体情况下经过0.2μ过滤器的清澈草色溶液。利用仔细受控条件和不超过50℃的温度，通过蒸发将该溶液浓缩成65°Brix的糖浆剂，以限制非酶褐变反应的进行。将快速巴氏灭菌法步骤(T＝105℃，3秒)结合在蒸发程序的开始。最终产品特征在于褐变指数＜0.600AU，以及微生物总平板计数为＜1000。
为了在如下所述的人类研究期间施用，将浓缩的提取物添加到橙汁基质。
研究规程概述
根据图1所示的规程进行随机交叉试验性试验。该试验研究的目的是检验与安慰剂相比，含有本发明番茄提取物的橙汁长期消费对于多种血液学参数的影响。
所关心的一个参数是血液脂质的组成。大量的证据支持LDL胆固醇和心血管疾病比率之间的直接关系。这包括人群内研究(例如弗雷明汉)和人群间研究(即七个国家)。家族性高胆固醇血症，一种特征在于高水平的LDL胆固醇的遗传病症，具有非常高的早期动脉粥样硬化比率。具有自发和饮食诱导的高胆固醇血症的动物发展类似于人类动脉粥样硬化的损害。
在这介入研究中，监控不同血浆脂质类别的胆固醇，高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯，以便可以定量在试验期间个体脂质分布的改变。也监控血液的一些细胞组分的膜磷脂组成。
如此设计试验以便每个个体可以是安慰剂对照的(图1)。在确定健康状态的初始筛选以后，要求22名个体参加在英国阿伯丁Bucksburn的Rowett Research Institute的Human Nutrition Unit(HNU)，每两周一次经过6周时期。为了实现双盲，将受试者随机分成两组，以接受如下的介入1和2：
·组1：4周的介入1(提取物富集的功能性饮料)，接着是2周的介入2(安慰剂)
·组2：2周的介入2(安慰剂)，接着是4周的介入1(提取物富集的功能性饮料)
从以0.15％含有调味品的浓缩物，通过将6g上述浓缩物活性成分和7.2g糖混合在200mL橙汁中而制备富集的功能性饮料。
通过将10.8g糖混合在含有0.15％调味品的200mL橙汁中，无生物活性成分，制备安慰剂。两种饮料都是瓶装的和巴氏灭菌的。在中午附近服用的一瓶包含每日剂量。
受试者在他们介入的第一天早晨参加HNU，在那里他们给出大约40mL的禁食基线血样。该样品用于获得每个受试者的基线血浆脂质分布。然后给予受试者随机分配的浓缩的或安慰剂橙汁以带回家，并且每天在指定时间饮用。在6周研究的时期内，两周以后，他们返回到HNU以提供另一个禁食血样，并且其后每2周再来一次。介入周期上的番茄剂量当量是～2番茄/天。在每个时间点进行血浆脂质和红血球磷脂组成的测量以检验浓缩橙汁的长期消费对于这些参数的影响。
要求志愿者禁忌消费过量的番茄、番茄汁或其它番茄产品(如“饮食表”中所限定)并且保持补充时间的每日日记。不进行另外的饮食限制。
利用Kone自动分析仪进行关于EDTA-抗凝血血浆的脂质测量。定量血浆胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯。通过减法计算血浆LDL-胆固醇(LDL胆固醇＝总胆固醇-HDL胆固醇)。通过GC-MS接着是用修改的Bligh和Dyer法测量血小板/红血球磷脂组成(未给出结果)。
结果概述
血浆脂质测量
表1和2显示分别在组1和组2受试者的每个采样时间点的定量脂质(mmol/L)以及从基线脂质状态的％改变(Δ％)。不同的补充方案在这些表中显示为B(基线即治疗前的样品)、C(对照治疗)和E(E1＝在2周的富含提取物的治疗，E2＝在4周的富含提取物的治疗)。
表1：组1
  受试者   时间/周   治疗   胆固醇   Δ％胆固醇   HDL-   Δ％HDL   甘油三酯   Δ％甘油三酯   胆固醇∶HDL   Δ％胆固醇∶HDL   三酸甘油酯∶HDL   Δ％三酸甘油酯∶HDL
  2222   0246   BCE1E2   6.76.426.486.46   0.0-4.2-3.3-3.6   1.361.521.621.44   0.011.819.15.9   2.021.871.171.6   0.0-7.4-42.1-20.8   4.94.24.04.5   0.0-14.3-18.8-8.9   1.51.20.71.1   0.0-17.2-51.4-25.2
  4444   0246   BCE1E2   4.253.934.064.23   0.0-7.5-4.5-0.5   1.731.71.641.72   0.0-1.7-5.2-0.6   0.820.730.80.78   0.0-11.0-2.4-4.9   2.52.32.52.5   0.0-5.90.80.1   0.50.40.50.5   0.0-9.42.9-4.3
  10101010   0246   BCE1E2   7.697.227.917.18   0.0-6.12.9-6.6   2.312.042.142.12   0.0-11.7-7.4-8.2   1.591.51.451.76   0.0-5.7-8.810.7   3.33.53.73.4   0.0*11.01.7   0.70.70.70.8   0.0*-1.620.6
  14141414   0246   BCE1E2   6.396.526.746.74   0.02.05.55.5   1.341.371.571.48   0.02.217.210.4   1.411.160.961.17   0.0-17.7-31.9-17.0   4.84.84.34.6   0.0-0.2-10.0-4.5   1.10.80.60.8   0.0-19.5-41.9-24.9
  16161616   0246   BCE1E2   5.125.335.515.59   0.04.17.69.2   1.381.321.381.39   0.0-4.30.00.7   0.810.810.710.98   0.00.0-12.321.0   3.74.04.04.0   0.08.87.68.4   0.60.60.50.7   0.04.5-12.320.1
续表1
  受试者   时间   治疗   胆固醇   Δ％   HDL-   Δ％   甘油三酯   Δ％   胆固醇∶HDL   Δ％   三酸甘油酯∶HDL   Δ％
  18181818   0246   BCE1E2   7.866.967.297.19   0.0-11.5-7.3-8.5   1.341.221.31.18   0.0-9.0-3.0-11.9   1.291.361.141.48   0.05.4-11.614.7   5.95.75.66.1   0.0-2.7-4.43.9   1.01.10.91.3   0.015.8-8.930.3
  22222222   0246   BCE1E2   6.756.436.726.71   0.0-4.7-0.4-0.6   1.441.31.561.55   0.0-9.78.37.6   1.281.821.121.18   0.042.2-12.5-7.8   4.74.94.34.3   0.05.5-8.1-7.6   0.91.40.70.8   0.057.5-19.3-14.4
表2：组2
  受试者   时间   治疗   胆固醇   Δ％   HDL-   Δ％   甘油三酯   Δ％   胆固醇∶HDL   Δ％   三酸甘油酯∶HDL   Δ％
  1111   0246   BE1E2C   5.815.265.815.97   0.0-9.50.02.8   0.800.780.830.83   0.0-2.53.73.7   1.230.981.071.11   0.0-20.3-13.0-9.8   7.36.77.07.2   0.0-7.1-3.6-1.0   1.51.31.31.3   0.0-18.3-16.2-13.0
  3333   0246   BE1E2C   5.675.405.445.28   0.0-4.8-4.1-6.9   1.261.281.341.38   0.01.66.39.5   1.041.031.390.93   0.0-1.033.7-10.6   4.54.24.13.8   0.0-6.3-9.8-15.0   0.80.81.00.7   0.0-2.525.7-18.4
  5555   0246   BE1E2C   4.584.484.774.67   0.0-2.24.12.0   1.061.041.131.07   0.0-1.96.60.9   0.920.920.770.92   0.00.0-16.30.0   4.34.34.24.4   0.0*-2.31.0   0.90.90.70.9   0.0*-21.5-0.9
  77   02   BE1   6.507.02   0.08.0   1.591.44   0.0-9.4   1.291.44   0.011.6   4.14.9   0.019.3   0.81.0   0.023.3
续表2
  受试者   时间   治疗   胆固醇   Δ％   HDL-   Δ％   甘油三酯   Δ％   胆固醇∶HDL   Δ％   三酸H油酯∶HDL   Δ％
  77   46   E2C   6.736.53   3.50.5   1.571.38   -1.3-13.2   1.061.38   -17.87.0   4.34.7   4.915.7   0.71.0   -16.823.3
  9999   0246   BE1E2C   5.896.316.255.94   0.07.16.10.8   1.231.101.081.17   0.0-10.6-12.2-4.9   1.921.591.941.74   0.0-17.21.0-9.4   4.85.75.85.1   0.0***   1.61.41.81.5   0.0***
  11111111   0246   BE1E2C   5.315.775.635.27   0.08.76.0-0.8   1.851.811.851.75   0.0-2.20.0-5.4   0.630.610.570.59   0.0-3.2-9.5-6.3   2.93.23.03.0   0.011.16.04.9   0.30.30.30.3   0.0-1.0-9.5-1.0
  17171717   0246   BE1E2C   6.407.406.826.76   0.015.66.65.6   1.161.231.331.26   0.06.014.78.6   1.781.550.961.51   0.0-12.9-46.1-15.2   5.56.05.15.4   0.09.0-7.1-2.8   1.51.30.71.2   0.0-17.9-53.0-21.9
  19191919   0246   BE1E2C   5.035.105.044.58   0.01.40.2-8.9   0.951.101.181.15   0.015.824.221.1   1.461.601.221.85   0.09.6-16.426.7   5.34.64.34.0   0.0-12.4-19.3-24.8   1.51.51.01.6   0.0-5.4-32.74.7
  21212121   0246   BE1E2C   6.095.976.246.73   0.0-2.02.510.5   0.'10.960.990.99   0.05.58.88.8   1.661.101.431.84   0.0-33.7-13.910.8   6.76.26.36.8   0.0-7.1-5.81.6   1.81.11.41.9   0.0-37.2-20.81.9
从22个征募到所述试验的受试者获得了16个完全数据集。表3概述了随机受试者组1和2的基线血浆脂质状态。可以看出，组1和组2在基线具有类似的血浆脂质分布。总之，血浆脂质水平高于目前Department of Health的建议，总胆固醇(Chol)大于5mmol/L。另外，两个组的胆固醇∶HDL-胆固醇的比例(Chol∶HDL)都大于4。
表3.组1和组2的基线血浆脂质分布。平均值表示成mmol/L，并且给出了它们的标准误差。
  胆固醇   HDL-胆固醇   甘油三酯  胆固醇∶HDL比   HDL∶甘油三酯比
组1n＝7组2n＝9 6.39±0.55.70±0.2 1.56±0.11.20±0.1 1.32±0.21.33±0.1 4.2±0.45.0±0.4 0.9±0.11.2±0.2
下面的总表(表4)显示，对于治疗(E)和对照(C)补充周期，从组1和组2的总血浆胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯的基线值观察到的改变。这说明在图2中的图中。在用于总胆固醇或HDL-胆固醇的提取物和对照处理之间没有看到差异。然而，与对照相比，在提取物治疗以后在两个组中血浆甘油三酯都减少(见表4和图2)。
表4.在用对照或富含提取物的橙汁补充以后从基线状态的改变。平均值表示为从基线的百分比变化，并且用它们的标准误差给出。
  组1n＝7   组2n＝9
胆固醇HDL-胆固醇甘油三酯 对照提取物对照提取物对照提取物   ％改变±SEM-3.98±2.0-0.33±2.1-3.21±3.12.36±3.40.83±7.4-8.99±5.3   ％改变±SEM0.62±2.02.63±1.83.24±3.42.96±3.0-0.74±4.5-9.19±4.4
所述数据表明，富含有番茄提取物的橙汁的长期消费可以引起血浆甘油三酯水平的减少。可以看出，对于富含的橙汁显示最大个体反应的受试者是在具有最高基线甘油三酯∶HDL-胆固醇比例的那些之中(见表1、2和3)。
甘油三酯是来自饮食或者由身体制造的脂肪，并且占身体脂肪组织的大约95％。主要含有甘油三酯的脂蛋白被称为极低密度脂蛋白(VLDL)。高血浆浓度的甘油三酯(或VLDL)与增加的心脏病风险有关。甘油三酯对于HDL-胆固醇的比例可以是一些人群(男子、糖尿病患者、高血压患者)中心脏病发作的强预测值，表示甘油三酯及其它血液脂质之间的复合物代谢相互作用。高甘油三酯可以减少脂肪降解酶类的活性，导致高水平的VLDL和低水平的HDL。
在测量之间观察到的差异是高的，这反映在研究周期期间受试者和受试者的自由饮食(没有饮食对照)的不固基线脂质状态。为此原因，还不能推断对于甘油三酯观察到的影响的开始和持久性，因为个体显示不同的响应模式。一些(例如受试者14)在t＝2周显示强的影响，在t＝4周出现减少，而其它(例如受试者17)显示相反的行为模式。饮食对照对于进一步阐明观察的影响将是必需的。
该试验性试验显示了经过4周时期的富含提取物的橙汁的消费引起受试者血浆脂质水平的改变，特别是减少禁食的血浆甘油三酯水平。因此番茄提取物的长期消费可以产生血浆脂质分布的有益改变。
实施例2
剂型
胶囊剂型
通过冷冻干燥如实施例1中所描述的番茄提取物并且将得到的冷冻干燥粉末填充到硬质明胶胶囊壳中以制备胶囊剂型，产生每胶囊800mg的胶囊内含物。
含有稀释的番茄提取物的胶囊
向实施例1的番茄的水提取物添加选自蔗糖、乳糖和山梨糖醇的稀释剂。然后将得到的混合物冷冻干燥而产生填充到硬质明胶胶囊中的粉末，产生每一胶囊800mg的胶囊内含物(200mg番茄提取物和600mg稀释剂)。
等价物
提出上述实施例是为了说明本发明，并且不应当理解为对于本发明的范围施加任何限制。将显而易见的是，可以对上述和在实施例中说明的本发明特定实施方案进行许多修改和改变，而不背离本发明有关的原则。意欲将全部这样的修改由本申请所包含。

Claims (11)

1.水溶性番茄提取物或其活性部分用于制备降低血浆甘油三酯水平的药物的用途，所述水溶性番茄提取物或其活性部分基本上不含番茄红素并且基本上不含水不溶性颗粒物质。
2.用于降低血浆甘油三酯水平的水溶性番茄提取物或其活性部分，所述水溶性番茄提取物或其活性部分基本上不含番茄红素并且基本上不含水不溶性颗粒物质。
3.包含用于降低血浆甘油三酯水平的水溶性番茄提取物或其活性部分的组合物，所述水溶性番茄提取物或其活性部分基本上不含番茄红素并且基本上不含水不溶性颗粒物质。
4.降低患者血液中甘油三酯水平的方法，所述方法包含将降低甘油三酯有效量的水溶性番茄提取物或其活性部分施用至所述患者，所述水溶性番茄提取物或其活性部分基本上不含番茄红素并且基本上不含水不溶性颗粒物质。
5.根据在前权利要求的任何一项的用途、使用的提取物、方法或组合物，其中所述水溶性番茄提取物基本上不含颗粒物质。
6.根据在前权利要求任何一项的用途、使用的提取物、方法或组合物，其中所述水溶性番茄提取物的水溶液能够在无固体损失的情况下经过0.2μ过滤器。
7.根据在前权利要求的任何一项的用途、使用的提取物、方法或组合物，其中已经将所述水溶性番茄提取物脱水以产生水溶性的干提取物。
8.根据在前权利要求的任何一项的用途、使用的提取物、方法或组合物，其中从完整番茄或从冷裂的番茄酱制备了所述水溶性番茄提取物。
9.根据在前权利要求的任何一项的用途、使用的提取物、方法或组合物，其中为了防止或减慢冠心病的发作和/或缓解冠心病并且防止或降低遭受冠心病的患者的死亡率，或者为了预防或治疗高甘油三酯血症或者治疗或预防可以由升高的甘油三酯水平引起的病症诸如肥胖症、出疹性黄瘤和胰腺炎，而实现血浆甘油三酯水平的降低。
10.根据在前权利要求的任何一项的用途、使用的提取物、方法或组合物，其中所述水溶性番茄提取物是水溶液形式。
11.根据在前权利要求的任何一项的用途、使用的提取物、方法或组合物，其中所述水溶性番茄提取物是干燥形式。
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