CN101129188B - 一种水飞蓟素咀嚼片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种水飞蓟素咀嚼片及其制备方法。其重量配比为：水飞蓟素10—40，填充剂20-60，酸碱调节剂0.01-10，粘合剂1—10，矫味剂1—10，润滑剂0.01—5。制备方法是以有机溶剂为溶媒制成水飞蓟素溶液，再与粘合剂与酸碱调节剂的水溶液混合均匀；另将适量填充剂与矫味剂置沸腾床内，沸腾使辅料混匀后，将上述粘合液恒速喷入上述辅料中进行一步造粒，颗粒干燥后再与适宜润滑剂混匀后压片即得。本发明口感好，主药水飞蓟素的溶解性高，可保护肝细胞不受损害，刺激肝细胞内蛋白质的生物合成，特别适用于吞咽困难的患者或无水条件下服用。

Description

一种水飞蓟素咀嚼片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种将水飞蓟素通过一步造粒法制成咀嚼片的方法，所用方法较好的提高了药物的溶出度。 

背景技术

水飞蓟素(silymarin)是从植物药水飞蓟果实中提取的有效成分，其主要成分为水飞蓟宾，另外有异水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭，均为黄酮类化合物。水飞蓟素是一种肝细胞膜稳定剂，有保护及增强肝细胞粘膜之功用，可免除因受有害性物质而使肝机能退化。水飞蓟在欧洲做为保肝药物已有一百多年的历史，该药疗效确切，副作用非常小。水飞蓟素在中国临床应用已二十多年，有广泛的临床基础。最新研究表明，水飞蓟素除具有保肝利胆作用外，还有明显的抗脂质过氧化，清除自由基，抗纤维化和降血脂等作用，其毒性小，无畸变和诱变作用，在降血脂、防治动脉粥样硬化，预防脑缺血，抗小血板聚集等方面有不错的效果，因此倍受人们关注。 

水飞蓟素的治疗效果在肝细胞内依靠多个作用环节和机理，主要是在以下几个方面： 

1.对肝细胞膜的保护作用 

水飞蓟素可通过抗脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性，保护肝细胞膜，还能阻断真菌毒素鬼笔毒环肽(phalloidine)和α-鹅膏蕈碱(α-amanitine)等与肝细胞膜上特异受体的结合，抑制其对肝细胞膜的攻击及跨膜转运，中断其肝肠循环，增强肝细胞膜对多种损害因素的抵抗力。 

2.促进肝细胞的修复和再生 

水飞蓟素进人肝细胞后可与雌二醇受体结合并激活，活化的受体可增强肝细胞核内RNA聚合酶I的活性，使核糖体RNA转录增强，胞浆内核糖体数目增多，促进酶及结构蛋白等的合成。并间接促进细胞DNA的合成，有利于肝细胞的修复和再生。这种作用可见于受损伤的肝细胞及肝部分切除术后剩余的肝细 胞。 

3.免疫调节作用 

对酒精性肝病的研究表明，乙醇代谢过程中产生的乙醛加合物可作为外来抗原刺激机体的免疫系统，使体内细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和自然杀伤细胞(NK细胞)等数目增多，活性增高，使肝细胞的免疫性损害加重。应用水飞蓟素治疗后，血中CTL和NK细胞数目及活性下降，因此推测本品还具有相应的免疫调节功能。 

4.抗肝纤维化作用 

研究证实，水飞蓟素治疗后确实能降低血清III型前胶原肽(PIIIP)水平，而后者是目前反映肝纤维化程度的一个较好的指标。本品抗肝纤维他的主要机理可能是通过抑制ROS的活性，从而减轻其介导的肝细胞损伤和肝组织炎症，阻抑其对肝纤维化过程的触发。 

另一方面，肝纤维化过程一旦被触发便可形成自身恶性循环，不再依赖于细胞坏死和炎症的持续存在，脂肪肝等并无明显炎症过程却也可发生肝纤维化，胆管完全闭塞所诱发的继发性胆汁性肝纤维化也并无明显炎症过程.因此推测本品也可能具有直接的抗肝纤维化作用。 

毒理研究：水飞蓟素的特点为低毒性，并可以按治疗剂量长期服用。急性毒性：小鼠单剂量口服试验证明水飞蓟素无毒，LD50大于2000mg/Kg。慢性毒性：分别让大鼠和狗按2500mg/kg及1200mg/Kg的剂量连续口服12个月，生化指标及尸检均未显示有任何毒性影响。生殖毒性：用大鼠和兔进行的生殖力研究，产前、围产期及产后的毒性研究，均未发现在生殖的各个阶段有任何副作用(试验的最大剂量：2500mg/kg)。特别是，水飞蓟素未显示有造成畸胎的潜在因素。致突变性：体外及体内试验，水飞蓟素均呈负反应。致癌性：尚未对啮齿动物进行过体内实验。 

水飞蓟素的主要成分为水飞蓟宾，临床研究显示水飞蓟素经消化道吸收后，主要随胆汁排泄(大于吸收量的80％)。已经证实胆汁中有作为代谢物的葡萄糖苷酸和硫酸盐。水飞蓟宾在脱离连接后被重吸收，并进入肠肝循环，此过程 已经在动物实验中证实。由于水飞蓟宾可能主要经胆汁清除(作用地点：肝脏)，因此血液含量低且肾脏清除少。本品吸收半衰期为2.2小时，清除半衰期为6.3小时。当本品以治疗剂量服用时，单次服用与多次服用后人胆汁中的水飞蓟宾含量相同。结果表明水飞蓟宾不会在人体中蓄积。140毫克规格的水飞蓟素一日3次多次服用后，胆汁清除达到稳定状态。 

不过，水飞蓟素在药物产品制备过程中的用途一般因这类化合物在亲水性和亲脂性环境中的低溶解度，这大大减少它们在哺乳动物中的生物利用率和再吸收性，从而表现出疗效不佳。目前我国国内水飞蓟素制剂的剂型主要有普通片、硬(软)胶囊、分散片、滴丸等剂型。尚未发现有水飞蓟素咀嚼片制剂或相关文献。将水飞蓟素通过一步造粒技术制成咀嚼片，有利于提高药物溶出度，从而提高人体生物利用度，进而提高药物疗效。 

由此可见，本发明化学成分清楚、吸收快、生物利用度高，可避免肝脏首过效应，可保护肝细胞不受损害，刺激肝细胞内蛋白质的生物合成，促进受损肝细胞复元，直接及间接的抗纤维化作用，捕捉氧自由基，阻止和清除脂肪在肝脏沉积和浸润作用。 

发明内容

本发明的目的在于改进现有的水飞蓟素在口服剂型方面的低溶出的不足，向广大患者和医务工作者提供一种服用方便、吸收起效快、生物利用度高的水飞蓟素咀嚼片制剂。本发明涉及采用一步造粒技术，将难溶性苦味药物水飞蓟素制成溶出度较高且味微甜、气芳香的咀嚼片制剂，同时便于患者服用，并能减少患者用药次数。 

本发明所述及的水飞蓟素咀嚼片，其处方重量配比为：水飞蓟素(10—40)％，填充剂(20-60)％，酸碱调节剂0.01-10，粘合剂1—10，矫味剂1—10，润滑剂0.01—5。 

其中：填充剂包括甘露醇、蔗糖、乳糖，可单独使用，也可组合使用，用量通常为20-60。 

粘合剂包括聚维酮K30、淀粉、预胶化淀粉、明胶、羟丙甲纤维素、羧甲基 纤维素钠，可单独使用，也可组合使用，用量通常为1-10。 

酸碱调节剂包括碳酸氢钠、碳酸氢钙，可单独使用，也可组合使用，用量通常为0.01-10。 

矫味剂包括甘露醇、木糖醇、甜菊苷、菠萝香精、香蕉香精、桔子香精、阿斯巴甜、香兰素，可单独使用，也可组合使用，用量通常为1-10。 

润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬酯酸锌、滑石粉等，可单独使用，也可组合使用，用量通常为0.01—5。 

本发明制备方法是： 

1)取水飞蓟素用适量有机溶媒加热溶解，另取粘合剂、矫味剂、酸碱调节剂用适量40℃～60℃热水溶解，将上述两溶液混合均匀，待用。 

2)另取填充剂、矫味剂置一步造粒机内，沸腾均匀，再将上述粘合液恒速喷入，进行一步造粒，控制颗粒水分3.0％以内，取出整粒，并适量润滑剂，混匀，取样检测中间体含量，计算片重，压片，即得水飞蓟素咀嚼片。 

水飞蓟素味苦，且溶解性较差，本发明通过加矫味剂和一步造粒法，将水飞蓟素的苦味掩盖，同时能较好的提高药物溶出量。 

我们采用本发明技术生产的水飞蓟素咀嚼片(4#)与普通湿法制粒生产的水飞蓟素片(1#)、水飞蓟素超微粉后粉末直接压制的片(2#)和进口水飞蓟素胶囊(利加隆)(3#)溶出数据和溶出曲线图分别见表1和表2： 

表1不同方法制得的水飞蓟素制剂溶出度试验结果 

由图1可知用本发明技术生产的水飞蓟素咀嚼片可大大提高本品的溶出度，同时又能掩盖主药的苦味，方便了患者服用。另本技术操作简单，生产成本低，适合工业化大生产。 

图1为不同方法制得的水飞蓟素制剂的溶出曲线图。 

具体实施方式

实施例一、取200g水飞蓟素溶于1500ml70℃的无水乙醇中；另取50g甘露醇与40g聚维酮K30，用500ml55℃水搅拌溶解，溶解后加至上述醇溶液中，搅拌均匀，作为水飞蓟素粘合剂溶液(60℃保温)。同时取150g甘露醇、80g淀粉、10g甜菊苷与10g菠萝香精分别过80目筛后置一步造粒机内，沸腾均匀，再将上述粘合液恒速喷入，进行一步造粒，当颗粒水分干燥至3.0％以内，取出干颗粒用24目筛整粒，并加入2g硬脂酸镁，混匀，取样检测中间体含量，计算片重(规格：140mg/片)，压片，即得。 

实施例二、取200g水飞蓟素溶于1500ml70℃的无水乙醇中；另取60g山梨醇、30g聚维酮K30与10g碳酸氢钠，用600ml55℃水搅拌溶解，溶解后加至上述醇溶液中，搅拌均匀，作为水飞蓟素粘合剂溶液(60℃保温)。同时取140g山梨醇、80g淀粉、15g甜菊苷与10g菠萝香精分别过80目筛后置一步造粒机内，沸腾均匀，再将上述粘合液恒速喷入，进行一步造粒，当颗粒水分干燥至3.0％以内，取出干颗粒用24目筛整粒，并加入2g硬脂酸镁，混匀，取样检测中间体含量，计算片重(规格：140mg/片)，压片，即得。 

实施例三、取200g水飞蓟素溶于1800ml70℃以上的乙醇中；另取50g甘露醇、30g聚维酮K30与10g碳酸氢钠，用500ml55℃水搅拌溶解，溶解后加至上述醇溶液中，搅拌均匀，作为水飞蓟素粘合剂溶液(60℃保温)。同时取150g甘露醇、80g淀粉、10g阿斯巴甜与10g桔子香精分别过80目筛后置一步造粒机内，沸腾均匀，再将上述粘合液恒速喷入，进行一步造粒，当颗粒水分干燥至3.0％以内，取出干颗粒用24目筛整粒，并加入1g硬脂酸镁和1g滑石粉，混匀，取样检测中间体含量，计算片重(规格：140mg/片)，压片，即得。

溶出度试验 

如上具体实施例所述，通过水飞蓟素咀嚼片溶出度试验，实施例1至3和已上市的水飞蓟素片(益肝灵片)溶出数据见表二： 

表二不同样品溶出数据 

  

	实施例1	实施例2	实施例3	上市样品
					溶出度(％)	88.6	91.8	92.4	69.4

其它各项检测指标均符合水飞蓟素咀嚼片质量标准。

Claims (5)

1.一种水飞蓟素咀嚼片，其是由下列重量配比的原料制备而成：水飞蓟素10-40，填充剂20-60，酸碱调节剂0.01-10，粘合剂1-10，矫味剂1-10，润滑剂0.01-5；

其制备方法为：

a.取水飞蓟素用适量有机溶媒加热溶解，制成水飞蓟素溶液；

b.另取粘合剂、矫味剂、酸碱调节剂用适量40℃～60℃热水溶解，将上述两溶液混合均匀，制成水飞蓟素粘合剂溶液；

c.另将适量填充剂与矫味剂置沸腾床内，沸腾使辅料混均后，将水飞蓟素粘合剂溶液恒速喷入上述辅料中进行一步造粒，颗粒干燥后再与润滑剂混均后压片，即得。

2.根据权利要求1所述的水飞蓟素咀嚼片，其中，

所述填充剂包括淀粉、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、蔗糖、乳糖、微晶纤维素，可单独使用，也可组合使用；

所述粘合剂包括聚维酮K30、淀粉、预胶化淀粉、明胶、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠，可单独使用，也可组合使用；

所述酸碱调节剂包括碳酸氢钠、碳酸氢钙，可单独使用，也可组合使用；

所述矫味剂包括甘露醇、木糖醇、甜菊苷、菠萝香精、香蕉香精、桔子香精、阿巴斯甜、香兰素，可单独使用，也可组合使用；

所述润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、滑石粉，可单独使用，也可组合使用。

3.根据权利要求1所述的水飞蓟素咀嚼片，其中，所述制备方法步骤a中有机溶媒为无水乙醇、丙酮或乙酸乙酯。

4.一种水飞蓟素咀嚼片，其是由下列重量配比原料制备而成：水飞蓟素200g，山梨醇200g，淀粉80g，聚维酮K30：30g，碳酸氢钠10g，甜菊苷15g，菠萝香精10g，硬脂酸镁2g； 

其制备方法为：取200g水飞蓟素溶于1500ml 70℃的无水乙醇中；另取60g山梨醇、30g聚维酮K30与10g碳酸氢钠，用600ml 55℃水搅拌溶解，溶解后加至上述醇溶液中，搅拌均匀，作为水飞蓟素粘合剂溶液，60℃保温；同时取140g山梨醇、80g淀粉、15g甜菊甙与10g菠萝香精分别过80目筛后置一步造粒机内，沸腾均匀，在将上述粘合液恒速喷入，进行一步造粒，当颗粒水分干燥至3.0％以内，取出干颗粒用24目筛整粒，并加入2g硬脂酸镁，混匀，取样检测中间体含量，计算片重，压片，即得。

5.一种水飞蓟素咀嚼片，其是由下列重量配比原料制备而成：水飞蓟素200g，甘露醇200g，淀粉80g，聚维酮K30：30g，碳酸氢钠10g，阿巴斯甜10g，桔子香精10g，硬脂酸镁1g，滑石粉1g；

其制备方法为：取200g水飞蓟素溶于1800ml 70℃以上的乙醇中；另取50g甘露醇、30g聚维酮K30与10g碳酸氢钠，用500ml 55℃水搅拌溶解，溶解后加至上述醇溶液中，搅拌均匀，作为水飞蓟素粘合剂溶液，60℃保温；同时取150g甘露醇、80g淀粉、10g阿斯巴甜与10g桔子香精分别过80目筛后置一步造粒机内，沸腾均匀，在将上述粘合液恒速喷入，进行一步造粒，当颗粒水分干燥至3.0％以内，取出干颗粒用24目筛整粒，并加入1g硬脂酸镁和1g滑石粉，混匀，取样检测中间体含量，计算片重，压片，即得。 

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