CN101123985A - 便秘治疗剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供由具有阿片μ受体激动作用的化合物诱发的便秘的治疗和/或预防剂，其以具有阿片δ受体拮抗作用的化合物，例如式(I)表示的化合物、其制药上容许的盐或它们的溶剂化物为有效成分(式中，R1为氢、低级烷基、环烷基低级烷基等，R2和R3各自独立地为氢、羟基等，R4为氢、羟基等，R5为氢，R4和R5也可以一起形成－O－，R6为氢、低级烷基等，(其中，X为－O－或－N(R10)－等，R7、R8、R9a和R9b各自独立地为氢、低级烷基或低级烷氧基羰基等，r为0～5的整数，Y为－CH－等，Z为由2～5个原子形成的桥)。
Description
技术领域
本发明涉及与阿片μ受体相关的便秘、特别是由具有μ激动作用的化合物所诱发的便秘的治疗和/或预防剂。
背景技术
吗啡等阿片μ受体激动剂作为对于癌症疼痛患者非常有效的镇痛剂使用，但是其诱发强烈的呕吐、作呕、便秘、尿潴留、发痒等副作用。虽然临床上使用各种止吐药或抗便秘药，但是都不能表现出充分的效果，为了改善患者的QOL，需要优异的副作用改善剂。
以施与麻药性镇痛剂引起的消化道机能不全、便秘为适应症，正在开发阿片μ受体抑制剂溴化甲基纳曲酮(MNTX)、阿维莫泮等。
[化1]
溴化甲基纳曲酮 阿维莫泮
专利文献1记载纳洛酮或纳曲酮等对于胃肠运动(胃腸能動作用)障碍改善是有效的。
专利文献2～4和非专利文献1等中记载MNTX或其衍生物、纳洛酮、N-甲基纳洛酮等对于改善阿片样物质诱发的副作用是有效的，作为副作用，也举出了便秘。
专利文献5～7中记载作为阿片μ拮抗剂的哌啶-N-烷基羧酸酯衍生物对于过敏性肠综合症、便秘、肠梗阻等有效。
本发明的化合物(I)及其类似化合物虽然已在专利文献8～20以及非专利文献2和3等中公开，但是没有记载对便秘的治疗或预防效果。
专利文献1：国际专利申请公开WO83/03197号小册子
专利文献2：国际专利申请公开WO99/22737号小册子
专利文献3：国际专利申请公开WO01/032180号小册子
专利文献4：国际专利申请公开WO98/25613号小册子
专利文献5：日本特开平5-97806号公报
专利文献6：国际专利申请公开WO01/037785号小册子
专利文献7：国际专利申请公开WO01/42207号小册子
专利文献8：国际专利申请公开WO89/00995号小册子
专利文献9：国际专利申请公开WO95/31463号小册子
专利文献10：国际专利申请公开WO94/07896号小册子
专利文献11：国际专利申请公开WO97/11948号小册子
专利文献12：国际专利申请公开WO02/42309号小册子
专利文献13：国际专利申请公开WO2004/007503号小册子
专利文献14：国际专利申请公开WO98/31684号小册子
专利文献15：国际专利申请公开WO94/14445号小册子
专利文献16：国际专利申请公开WO91/07966号小册子
专利文献17：美国专利US6271239号公报
专利文献18：国际专利申请公开WO95/13071号小册子
专利文献19：国际专利申请公开WO93/21188号小册子
专利文献20：美国专利US6476044号公报
非专利文献1：Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics，300(1)，118-123，(2002)
非专利文献2：Heterocycles 45，2109-2112(1997)
非专利文献3：Journal of Medicinal Chemistry 41，4177-4180(1998)
发明内容
本发明提供由具有阿片μ受体激动作用的化合物诱发的便秘的治疗和/或预防剂。
本发明提供：(1)与阿片μ受体相关的便秘的治疗和/或预防剂，其特征在于，含有具有阿片δ受体拮抗作用的化合物。
(2)由具有阿片μ受体激动作用的化合物诱发的便秘的治疗和/或预防剂，其特征在于，其含有具有阿片δ受体拮抗作用的化合物。
(3)如上述(1)或(2)所述的治疗和/或预防剂，其中，具有阿片δ受体拮抗作用的化合物对阿片δ受体的亲和性比对阿片μ受体的亲和性高。
(4)如上述(1)或(2)所述的治疗和/或预防剂，其中，具有阿片δ受体拮抗作用的化合物为式(I)所示的化合物、其制药上容许的盐或它们的溶剂化物(下文称为化合物(I))，
[化2]
(式中，R1为氢、低级烷基、环烷基低级烷基、环烯基低级烷基、低级烯基、芳基、芳基低级烷基、呋喃基低级烷基或噻吩基低级烷基，
R2和R3各自独立地为氢、羟基、低级烷氧基、低级烯氧基、芳基低级烷氧基、芳基低级烯氧基、酰氧基或低级烷氧基低级烷氧基，
R4为氢、羟基、低级烷氧基或酰氧基，
R5为氢，
R4和R5可以一起形成-O-、-S-或-CH2-、
R6为氢、低级烷基、低级烯基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、芳基低级烷基、芳基低级烯基、羧基或低级烷氧基羰基，
[化3]
(其中，X为-O-、-S-、-CH＝CH-或-N(R10)-，
R7、R8、R9a和R9b各自独立地为氢、卤素、硝基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基低级烷氧基、氰基、苯基、异硫氰酸酯基、SR11、SOR11、SO2R11、(CH2)rOR11、(CH2)rCOOR11 、SO2NR12R13、CONR12R13、(CH2)rNR12R13或(CH2)rN(R12)COR13，
R7和R8键合于环上邻接的碳原子上，也可以与这些碳原子一起形成可以具有取代基的环，
虚线表示键存在或不存在，虚线表示键不存在时，R7和R8可以一起形成＝O，
r为0～5的整数，
R10为氢、低级烷基、低级烯基、芳基低级烷基、芳基低级烯基、酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基低级烷基磺酰基或酰基，
Y为-N-或-CH-，
Z为包括2～5个原子的桥(架橋)，
R11为氢或低级烷基，
R12和R13各自独立地为氢、低级烷基或环烷基低级烷基))。
(5)如上述(4)所述的治疗和/或预防剂，其中，R1为环烷基低级烷基，R2和R3为羟基，
[化4]
R4和R5一起形成-O-，R6为氢，
R7、R8、R9a和R9b各自独立地为氢、低级烷基、羧基或低级烷氧基羰基，
R10为氢或低级烷基。
(6)如上述(2)～(5)中任意一项所述的治疗和/或预防剂，其中，具有阿片μ受体激动作用的化合物为吗啡、羟考酮或它们的制药上容许的盐。
此外，提供：
(7)具有阿片δ受体拮抗作用的化合物在治疗和/或预防与阿片μ受体相关的便秘中的用途。
(8)具有阿片δ受体拮抗作用的化合物在治疗和/或预防由具有阿片μ受体激动作用的化合物诱发的便秘中的用途。
(9)上述(4)所述的式(I)表示的化合物、其制药上容许的盐或它们的溶剂化物在治疗和/或预防与阿片μ受体相关的便秘中的用途。
(10)上述(4)所述的式(I)表示的化合物、其制药上容许的盐或它们的溶剂化物在治疗和/或预防由具有阿片μ受体激动作用的化合物诱发的便秘中的用途。
(11)与阿片μ受体相关的便秘的治疗和/或预防方法，其特征在于，施与具有阿片δ受体拮抗作用的化合物。
(12)由具有阿片μ受体激动作用的化合物诱发的便秘的治疗和/或预防方法，其特征在于，施与具有阿片δ受体拮抗作用的化合物。
(13)与阿片μ受体相关的便秘的治疗和/或预防方法，其特征在于，施与上述(4)所述的式(I)表示的化合物、其制药上容许的盐或它们的溶剂化物。
(14)由具有阿片μ受体激动作用的化合物诱发的便秘的治疗和/或预防方法，其特征在于，施与上述(4)所述的式(I)所示的化合物、其制药上容许的盐或它们的溶剂化物。
(15)镇痛剂，其是由具有阿片μ受体激动作用的化合物、和对治疗和/或预防由施予该化合物所诱发的便秘有效的量的上述(4)所述的式(I)表示的化合物、其制药上容许的盐或它们的溶剂化物组合而成的。
具有阿片δ受体拮抗作用的化合物(下文称为本发明的化合物)具有治疗和/或预防与阿片μ受体相关的便秘、特别是由具有激动作用的化合物所诱发的便秘的作用，作为具有阿片μ受体激动作用的化合物给药或给药中的患者的副作用改善剂是有用的。
附图说明
[图1]表示口服施用本发明的化合物时对胃肠道内输送能力的影响的图。
[图2]表示皮下施与本发明的化合物对于胃肠道内输送能力的影响的图。
具体实施方式
本说明书中，“卤素”包含氟、氯、溴和碘。
“卤代低级烷基”和“卤代低级烷氧基”的卤素部分与上述相同。
“低级烷基”包含碳原子数为1～10、优选碳原子数为1～6、进一步优选碳原子数为1～3的直链或支链状的烷基，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基和正癸基等。
“卤代低级烷基”、“羟基低级烷基”、“环烷基低级烷基”、“环烯基低级烷基”、“低级烷氧基羰基低级烷基”、“芳基低级烷基”、“呋喃基低级烷基”、“噻吩基低级烷基”、“芳基低级烷基磺酰基”、“低级烷氧基低级烷基”、“低级烷基磺酰基”、“低级烷氧基”、“低级烷氧基低级烷氧基”、“卤代低级烷氧基”、“羟基低级烷氧基”、“芳基低级烷氧基”和“低级烷氧基羰基”的低级烷基部分与上述“低级烷基”相同。
“低级烯基”包含在任意位置上具有1个以上双键的碳原子数为2～10、优选碳原子数为2～8、进一步优选碳原子数为3～6的直链或支链状的烯基。具体而言包含乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异戊二烯基、丁二烯基、戊烯基、异戊烯基、戊二烯基、己烯基、异己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基等。
“芳基低级烯基”、“低级烯氧基”和“芳基低级烯氧基”的低级烯基部分与上述“低级烯基”相同。
“芳基”包括苯基、萘基、蒽基和菲基等，特别优选苯基。
“芳基低级烷基”、“芳基低级烷基磺酰基”、“芳基低级烷氧基”、“芳基低级烯基”、“芳基低级烯氧基”和“芳基磺酰基”的芳基部分与上述“芳基”相同。
“酰基”包括碳原子数为1～10、优选碳原子数为1～6、进一步优选碳原子数为1～4的直链或有分支的链状脂肪族酰基；碳原子数为4～9、优选碳原子数为4～7的环状脂肪族酰基和芳酰基。具体而言包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、丙烯酰基、丙炔酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、环丙基羰基、环己基羰基、环辛基羰基和苯甲酰基等。
链状脂肪族酰基可以被芳基或低级烷基芳基等取代。此外，环状脂肪族酰基和芳酰基可以被低级烷基取代。
“酰氧基”的酰基部分与上述“酰基”相同。
“环烷基”是指碳原子数为3～8、优选碳原子数为3～6的碳环基，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等。
“环烷基低级烷基”的环烷基部分与上述“环烷基”相同。
“环烯基”包括在上述环烷基环中的任意位置上具有1个以上双键的基团，具体地可以举出环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和环己二烯基等。
“环烯基低级烷基”的环烯基部分与上述“环烯基”相同。
“R7和R8键合于环上的邻接碳原子上，也可以与这些碳原子一起形成可以具有取代基的环”是指，形成例如
[化5]
(其中，R为低级烷基、低级烷氧基、酰基、羟基低级烷基、SR11、SOR11、SO2R11、(CH2)rOR11、(CH2)rCOOR11、SO2NR12R13、CONR12R13、(CH2)rNR12R13或(CH2)rN(R12)COR13，p为0～3的整数，q为0～2的整数，s为0-4的整数，其他各符号的定义与上述相同。p、q和r为2以上时，R可以分别相同或不同)等。
对于Z为“包含2～5个原子的桥”，表示例如Z为-(CR9aR9b)2-、-(CR9aR9b)3-、-(CR9aR9b)4-、-(CR9aR9b)5-、-(CR9aR9b)2O-、-(CR9aR9b)2S-、-(CR9aR9b)2N(R10)-、-O(CR9aR9b)2-、-S(CR9aR9b)2-或-N(R10)(CR9aR9b)2-(其中，R9a、R9b和R10的定义与上述相同，存在多个R9a和R9b时，R9a可以分别不同，R9b也可以分别不同)等。
本说明书中，“溶剂化物”包括例如与有机溶剂的溶剂化物、水合物等。形成水合物时，可以与任意个数的水分子配位。
化合物(I)包括制药上容许的盐。可以列举例如，与碱金属(锂、钠或钾等)、碱土金属(镁或钙等)、铵、有机碱以及氨基酸的盐；或与无机酸(盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸或氢碘酸等)以及有机酸(乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸等)的盐。特别优选盐酸、磷酸、酒石酸或甲磺酸等。这些盐可以通过通常进行的方法形成。
此外，化合物(I)不限于特定的异构体，包括所有可能的异构体或消旋体。
作为R1，优选氢、低级烷基、环烷基低级烷基、低级烯基、芳基低级烷基、呋喃基低级烷基或噻吩基低级烷基，特别优选环丙基甲基。
作为R2，优选氢、羟基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基或酰氧基，特别优选羟基。
作为R3，优选氢、羟基、低级烷氧基、芳基低级烷氧基或酰氧基，特别优选羟基。
作为R4和R5，优选R4为氢、羟基、低级烷氧基或酰氧基，R5为氢，或者一起形成-O-或-S-。
R6优选为氢、低级烷基、羧基或低级烷氧基羰基，特别优选氢。
[化6]
特别优选上述R7和R8各自独立地为氢、卤素、硝基、C1～C3烷基、羟基、C1～C3烷氧基、卤代C1～C3烷氧基、羟基C1～C3烷基、氰基、苯基、异硫氰酸酯基、SR14、SOR14、SO2R14、(CH2)rOR14、(CH2)rCOOR14、SO2NR15R16、CONR15R16、(CH2)rNR15R16(R14为C1～C3烷基，R15和R16各自独立地为氢或C1～C3烷基，r为0～5的整数)；或R7和R8与它们键合的碳原子一起形成苯环、环戊烷环或环己烷环，R9a和R9b各自独立地为氢或C1～C3烷基，R10为氢或C1～C3烷基。
本发明的化合物(I)可以通过上述专利文献8、9、11和15以及非专利文献2等记载的方法制备。
对于“具有阿片δ受体拮抗作用的化合物”，只要是对δ受体比对μ受体、κ受体等阿片受体亲和性高(例如，对δ受体的亲和性是对其他阿片受体亲和性的10倍以上，优选为20倍以上，进一步优选为30倍以上)、且具有δ受体拮抗作用，则可以为任意的化合物。
可以列举例如7-苯亚甲基纳曲酮(BNTX)、[D-Ala2，Leu5，Cys6]脑啡肽(DALCE)、Naltriben(ナルトリベン)、纳曲吲哚(ナルトリインド一ル)5’-异硫氰酸酯(5’-NTII)、H-Tyr-Tic-Phe-Phe-OH(TIPP)、纳曲吲哚、N，N-二烯丙基-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu-OH(ICI174，864)、(N，N-二烯丙基)-Tyr-Gly-Gly-ψ-(CH2S)-Phe-Leu-OH(ICI-154，129)等。优选为上述化合物(I)、其盐或它们的溶剂化物。
与阿片μ受体相关的便秘由其是指由于摄取具有阿片μ受体激动作用的化合物而诱发的便秘。作为“具有阿片μ受体激动作用的化合物”，具体地可以举出吗啡、羟考酮、芬太尼、美沙酮、可待因、二氢可待因、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、丙氧芬、右丙氧芬、曲马多或它们的制药上容许的盐，特别是为吗啡、羟考酮或它们的制药上容许的盐时，本发明的治疗剂和/或预防剂是特别有效的。
本发明的化合物几乎不抑制施与伴有疼痛的疾病(例如，癌性疼痛(由骨转移、神经压迫、头盖内压亢进、软组织浸润、便秘或肌肉挛缩所引起的疼痛；内脏、肌肉、筋膜、腰或肩关节周围的疼痛；术后的慢性疼痛)、AIDS等)的患者的具有阿片μ受体激动作用的化合物的镇痛作用，对于由μ受体激动剂所诱发的小肠输送能力(輸送能)抑制作用表现出高的改善效果。因此，本发明的化合物除了便秘之外，作为过敏性肠综合症等治疗和/或预防剂也是有用的。
特别是，化合物(I)具有高的口服吸收性、低的脑移行性(脳移行性)、低毒性、在人血浆中稳定性高等特征，作为药品是非常有效的。
本发明的化合物可以在具有阿片μ受体激动作用的化合物施与前、施与后施与，或者也可以同时施与。
对这2种药物的给药间隔不特别限定。例如，在施与具有阿片μ受体激动作用的化合物后施与本发明的化合物时，若在阿片μ受体激动剂刚给药后～约3天以内、优选在刚给药后～约1天以内，则更有效。此外，在施与阿片μ受体激动剂之前施与本发明的化合物时，若为将要施与阿片μ受体激动剂前～约1天前、优选将要施与前～约12小时前，则更有效。
本发明的化合物作为便秘治疗剂或预防剂用药时，也可以与其他的便秘治疗剂或预防剂并用。例如，可以与刺激性缓泻药(番泻苷、匹可硫酸钠等)、其次渗透压性缓泻药(乳果糖)或盐类缓泻药(氧化镁等)并用。
本发明的化合物作为治疗剂或预防剂施与人时，可以以散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、液体制剂等口服给药或以注射剂、栓剂、透皮吸收剂、吸入剂等非口服给药。此外，可以在本化合物的有效量中，根据需要混合适于其剂型的赋形剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂等药物用添加剂，制成药物制剂。
本发明的化合物也可以与具有阿片μ受体激动作用的化合物和/或其他的便秘治疗剂或预防剂、以及根据需要的各种药物用添加剂相配合形成合剂。
给药量根据疾病的状态、给药途径、患者的年龄或体重不同而不同，但成人口服用药时，通常为1μg～10g/天，优选为0.1～2000mg/天，非口服给药时通常为0.1μg～1g/天，优选为0.01～200mg/天。
下文举出实施例和试验例对本发明进行更详细的说明，但是本发明并不受其限定。
实施例
试验例1 对吗啡诱发胃肠道内输送能力抑制作用的影响
1)供试物
[化7]
2)供试液的制备方法
经口给药用供试液：称量各供试物后，加入0.5％甲基纤维素(甲基纤维素：和光纯药，注射用水：大塚制药工场)，充分搅拌制备成3mg/mL、1mg/mL和0.3mg/mL。
皮下给药用供试液：称量各供试物后，加入5％木糖醇(キリット注(注册商标)，大塚制药工场)，充分搅拌制备成1mg/mL。将1mg/mL液稀释成0.3mg/mL和0.1mg/mL液。
3)其他药物
盐酸吗啡(三共，以后称为吗啡)
制备方法：称量后，加入生理食盐水充分搅拌，制成0.3mg/mL。
4)动物
Crj：CD-1(ICR)小鼠(SPF，雄性，5周龄，体重25.6～32.0g(口服给药)，26.3～33.0g(皮下给药)、日本チャ一ルス·リバ一)
5)饲养条件
温度：20～26℃
湿度：35～75％
照明时间：12小时/天(7点～19点)
换气次数：15～25次/小时
饲料：固体饲料F-2(船桥农场)，自由摄取
饮水：自来水，自由摄取
6)试验组
经口给药
对照组：8只；溶剂施与组：8只；化合物1：3、10、30mg/kg组各8只；化合物2：3、10、30mg/kg组各8只；化合物3：3、10、30mg/kg组各8只；
皮下给药：
对照组：8只；溶剂施与组：8只；化合物1：3、10、30mg/kg组各8只；化合物2：3、10、30mg/kg组各8只；化合物3：3、10、30mg/kg组各8只；
7)给药
给药容量：10mL/kg
给药方法：经口给药使用一次性注射筒和经口给药用探头(経口用ゾンデ)给药。
皮下给药使用一次性注射筒和一次性注射针给药。
给药频率：单次
8)试验步骤
使用从试验前一天傍晚开始断食一晚的小鼠。施与供试物，15分钟后皮下施与吗啡(3mg/kg)。施与吗啡30分钟后，向各小鼠经口施与炭末(将炭末以5％的比率混悬于10％阿拉伯胶中而成的液体)，每只0.1mL，测定施与炭末后30分钟炭末在小肠中的转移率(炭末到达距离/从胃幽门部到盲肠开口部的距离×100)。对于溶剂施与组，施与溶剂(甲基纤维素或木糖醇)代替供试物。对于对照组，不施与供试物、吗啡和溶剂的任意一种，测定炭末转移率。
9)结果
经口施与供试物的结果如表1和图1所示。
[表1]
| 供试物施与量 | 吗啡施与量 | 炭末转移率(％) | |
| 对照组 | - | - | 57±1 |
| 溶剂施与组(溶剂：0.5％甲基纤维素) | - | 3mg/kg(s.c.) | 25±2 |
| 化合物1施与组 | 3mg/kg | 3mg/kg(s.c.) | 38±2＊＊ |
| 10mg/kg | 3mg/kg(s.c.) | 35±2＊＊ | |
| 30mg/kg | 3mg/kg(s.c.) | 40±2＊＊ | |
| 化合物2施与组 | 3mg/kg | 3mg/kg(s.c.) | 43±2＊＊ |
| 10mg/kg | 3mg/kg(s.c.) | 38±2＊＊ | |
| 30mg/kg | 3mg/kg(s.c.) | 52±3＊＊ |
＊＊：＜0.01
皮下施与供试物的结果如表2和图2所示。
[表2]
| 供试物施与量 | 吗啡施与量 | 炭末转移率(％) | |
| 对照组 | - | - | 60±5 |
| 溶剂施与组(溶剂：5％木糖醇) | 3mg/kg(s.c.) | 27±1 | |
| 化合物1施与组 | 1mg/kg | 3mg/kg(s.c.) | 41±2＊＊ |
| 3mg/kg | 3mg/kg(s.c.) | 43±3＊＊ | |
| 10mg/kg | 3mg/kg(s.c.) | 46±3＊＊ | |
| 化合物2施与组 | 1mg/kg | 3mg/kg(s.c.) | 35±3 |
| 3mg/kg | 3mg/kg(s.c.) | 53±3＊＊ | |
| 10mg/kg | 3mg/kg(s.c.) | 55±2＊＊ | |
| 化合物3施与组 | 1mg/kg | 3mg/kg(s.c.) | 32±2 |
| 3mg/kg | 3mg/kg(s.c.) | 43±1＊＊ | |
| 10mg/kg | 3mg/kg(s.c.) | 53±3＊＊ |
＊＊：＜0.01
由上述结果可知，化合物(I)对由施与吗啡诱发的胃肠道内输送能力抑制作用表现出拮抗作用。
实施例1 17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6’-羧基-6，7-2’，3’-吲哚吗啡喃(ィンドロモルヒナン)(4)的合成
[化8]
(第1步)17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6’-乙氧基羰基-6，7-2’，3’-吲哚吗啡喃
将公知的纳曲酮盐酸盐(500mg，1.32mmol)和邻肼基苯甲酸(221mg，1.46mmol)混悬于乙醇3ml中，在50℃加热搅拌。用10分钟向其中缓慢滴加甲磺酸(0.86mL，13.2mmol)的乙醇2mL溶液。滴加完后，在回流下继续搅拌2小时。冷却至室温后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层后，蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱(氯仿∶甲醇＝99∶1)纯化残渣，得到淡黄色固体形式的标题化合物379mg(59％)。
NMR(300MHz、CDCl3)δ0.14-0.18(m，2H)，0.55-0.59(m，2H)，0.89(m，1H)，1.41(t，3H，J＝6.9Hz)，1.75(d，1H，J＝11.4Hz)，2.20-2.91(m，8H)，3.10(d，1H，J＝18.6Hz)，3.38(d，1H，J＝6.3Hz)，4.38(q，2H，J＝6.9Hz)，5.5(br s，1H)，5.69(s，1H)，6.46(d，1H，J＝8，1Hz)，6.55(d，1H，J＝8.1Hz)，7.34(d，J＝8.4Hz)，7.67(d，J＝8.4Hz)，7.92(s，1H)，8.36(s，1H).
(第2步)17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6’-羧基-6，7-2’，3’-吲哚吗啡喃
向第1步得到的化合物(654mg，1.20mmol)的甲醇(2.4mL)溶液中加入2mol/L-氢氧化钠水溶液(2.4mL)，在回流条件下搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，用甲醇稀释，用稀盐酸将pH调节为6.0。滤取析出的结晶，用水洗涤，干燥，由此得到无色结晶形式的标题化合物534mg(97％)。
NMR(300MHz，d6-DMSO)δ0.14-0.18(m，2H)，0.48-0.54(m，2H)，0.90(m，1H)，1.59(d，1H，J＝11.7Hz)，2.09-2.82(m，8H)，3.07(d，1H，J＝18.6Hz)，5.55(s，1H)，6.49(d，1H，J＝7.8Hz)，6.52(d，1H，J＝7.8Hz)，7.42(d，J＝8.4Hz)，7.55(dd，J＝1.5，8.4Hz)，7.97(d，J＝1.5Hz，1H)，8.98(br s，1H)，11.54(s，1H).
试验例2 对于吗啡诱发小肠输送能力抑制作用的影响
1)试验食物(色素)的制备
使用0.5w/v％伊文思蓝水溶液制备2.5w/v％羧基甲基纤维素盐溶液，制成试验食物。
2)使用动物
使用Wistar系雄性大鼠(Crj.Wistar，日本チヤ一ルスリバ一，6-7周龄)。从试验开始20小时以上之前断食，让其自由摄取水。
3)供试物和介质
将实施例1合成的化合物(I-1)溶解于溶剂(DMAA/Solutol/5％葡甲胺＝15/15/70)中。
DMAA：N，N-二甲基乙酰胺(关东化学)
Solutol：Solutol(注册商标)HS15(BASF公司)
葡甲胺：D(-)-N-甲基葡糖胺(Merck公司)
将吗啡盐酸盐(大日本制药)溶解于生理食盐液中。
对于供试物、上述溶剂和吗啡，都施与2mL/kg的液量。
4)试验方法
皮下施与供试物0.03、0.1、0.3、1和3mg/kg(供试物施与组)或上述溶剂(溶剂施与组)，75分钟后对所有组皮下施与吗啡3mg/kg。作为对照组，皮下施与上述溶剂，75分钟后施与生理食盐液。
将试验食物以2mL/大鼠在施与吗啡30分钟后经口施与。施与试验食物15分钟后(施与供试物120分钟后)，摘除从胃贲门部附近的食道到回盲部的部分。测定从胃幽门部到回盲部的距离(小肠的全长)以及到色素到达前端部的距离(色素移动距离)。
5)数据处理
输送率(％)＝(色素移动距离(cm)/小肠的全长(cm))×100
M.P.E(％)＝{(供试物施与组的各个体的小肠输送率(％)-溶剂施与组的平均小肠输送率(％))/(对照组的平均小肠输送率(％)-溶剂施与组的平均小肠输送率(％))}×100
ED50值使用％MPE，以对照组的值为100％，通过SAS程序的回归反推定算出。显著性差异检验使用Dunnett’s检验。
6)结果
本发明化合物对由吗啡诱发的小肠输送抑制作用表现出拮抗作用，ED50值为0.29mg/kg。
制剂例1
制备含有下述成分的颗粒剂。
成分 式(I)表示的化合物 10mg
乳糖 700mg
玉米淀粉 274mg
HPC-L 16mg
1000mg
将式(I)表示的化合物和乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。用V型混合机将它们混合。在混合粉末中添加HPC-L(低粘度羟基丙基纤维素)水溶液，捏合、造粒(挤出造粒孔径0.5～1mm)，干燥。所得到的干燥颗粒用振动筛(12/60目)筛过，得到颗粒剂。
制剂例2
制备含有下述成分的胶囊填充用颗粒剂。
成分 式(I)表示的化合物 15mg
乳糖 90mg
玉米淀粉 42mg
HPC-L 3mg
150mg
将式(I)表示的化合物、乳糖过60目筛。将玉米淀粉过120目筛。将它们混合，在混合粉末中添加HPC-L溶液，进行捏合、造粒、干燥。所得到的干燥颗粒在整粒后，将150mg填充至4号硬明胶胶囊中。
制剂例3
制备含有下述成分的片剂。
成分 式(I)表示的化合物 10mg
乳糖 90mg
微晶纤维素 30mg
CMC-Na 15mg
硬脂酸镁 5mg
150mg
将式(I)表示的化合物、乳糖、微晶纤维素、CMC-Na(羧甲基纤维素钠盐)过60目筛，进行混合。在混合粉末中混合硬脂酸镁，得到制片用混合粉末。将该混合粉末直接压片，得到150mg的片剂。
制剂例4
将下述成分加温混合后，灭菌制成注射剂。
本发明化合物 3mg
非离子表面活性剂 15mg
注射用纯化水 1ml
产业实用性
本发明的化合物作为便秘治疗剂或预防剂，能够成为有效的药物。
Claims (15)
1.与阿片μ受体相关的便秘的治疗和/或预防剂，其特征在于，其含有具有阿片δ受体拮抗作用的化合物。
2.由具有阿片μ受体激动作用的化合物诱发的便秘的治疗和/或预防剂，其特征在于，其含有具有阿片δ受体拮抗作用的化合物。
3.如权利要求1或2所述的治疗和/或预防剂，其中，具有阿片δ受体拮抗作用的化合物对阿片δ受体的亲和性比对阿片μ受体的亲和性高。
4.如权利要求1或2所述的治疗和/或预防剂，其中，具有阿片δ受体拮抗作用的化合物为式(I)表示的化合物、其制药上容许的盐或它们的溶剂化物，
[化1]
(式中，R1为氢、低级烷基、环烷基低级烷基、环烯基低级烷基、低级烯基、芳基、芳基低级烷基、呋喃基低级烷基或噻吩基低级烷基，
R2和R3各自独立地为氢、羟基、低级烷氧基、低级烯氧基、芳基低级烷氧基、芳基低级烯氧基、酰氧基或低级烷氧基低级烷氧基，
R4为氢、羟基、低级烷氧基或酰氧基，
R5为氢，
R4和R5可以一起形成-O-、-S-或-CH2-、
R6为氢、低级烷基、低级烯基、羟基低级烷基、低级烷氧基低级烷基、低级烷氧基羰基低级烷基、芳基低级烷基、芳基低级烯基、羧基或低级烷氧基羰基，
[化2]
(其中，X为-O-、-S-、-CH＝CH-或-N(R10)-，
R7、R8、R9a和R9b各自独立地为氢、卤素、硝基、低级烷基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基、羟基低级烷基、卤代低级烷氧基、羟基低级烷氧基、氰基、苯基、异硫氰酸酯基、SR11、SOR11、SO2R11、(CH2)rOR11、(CH2)rCOOR11、SO2NR12R13、CONR12R13、(CH2)rNR12R13或(CH2)rN(R12)COR13，
R7和R8键合于环上的邻接的碳原子上，也可以与这些碳原子一起形成可以具有取代基的环，
虚线表示键存在或不存在，虚线表示键不存在时，R7和R8可以一起形成＝O，
r为0～5的整数，
R10为氢、低级烷基、低级烯基、芳基低级烷基、芳基低级烯基、酰基、低级烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基低级烷基磺酰基或酰基，
Y为-N-或-CH-，
Z为包含2～5个原子的桥，
R11为氢或低级烷基，
R12和R13各自独立地为氢、低级烷基或环烷基低级烷基)。
5.如权利要求4所述的治疗和/或预防剂，其中，R1为环烷基低级烷基，R2和R3为羟基，
[化3]
R4和R5一起形成-O-，R6为氢，
R7、R8、R9a和R9b各自独立地为氢、低级烷基、羧基或低级烷氧基羰基，
R10为氢或低级烷基。
6.如权利要求2～5中任意一项所述的治疗和/或预防剂，其中，具有阿片μ受体激动作用的化合物为吗啡、羟考酮或它们的制药上容许的盐。
7.具有阿片δ受体拮抗作用的化合物在治疗和/或预防与阿片μ受体相关的便秘中的用途。
8.具有阿片δ受体拮抗作用的化合物在治疗和/或预防由具有阿片μ受体激动作用的化合物诱发的便秘中的用途。
9.权利要求4所述的式(I)表示的化合物、其制药上容许的盐或它们的溶剂化物在治疗和/或预防与阿片μ受体相关的便秘中的用途。
10.权利要求4所述的式(I)表示的化合物、其制药上容许的盐或它们的溶剂化物在治疗和/或预防由具有阿片μ受体激动作用的化合物诱发的便秘中的用途。
11.与阿片μ受体相关的便秘的治疗和/或预防方法，其特征在于，施与具有阿片δ受体拮抗作用的化合物。
12.由具有阿片μ受体激动作用的化合物诱发的便秘的治疗和/或预防方法，其特征在于，施与具有阿片δ受体拮抗作用的化合物。
13.与阿片μ受体相关的便秘的治疗和/或预防方法，其特征在于，施与权利要求4所述的式(I)表示的化合物、其制药上容许的盐或它们的溶剂化物。
14.由具有阿片μ受体激动作用的化合物诱发的便秘的治疗和/或预防方法，其特征在于，施与权利要求4所述的式(I)表示的化合物、其制药上容许的盐或它们的溶剂化物。
15.镇痛剂，其是由具有阿片μ激动作用的化合物以及对治疗和/或预防由施与该化合物所诱发的便秘有效的量的权利要求(4)所述的式(I)表示的化合物、其制药上容许的盐或它们的溶剂化物组合而成的。
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