CN101121692B

CN101121692B - α-羰基酰胺类化合物的合成方法

Info

Publication number: CN101121692B
Application number: CN2007100460058A
Authority: CN
Inventors: 许斌; 王思远; 宋炳瑞; 饶薇薇
Original assignee: University of Shanghai for Science and Technology
Current assignee: University of Shanghai for Science and Technology
Priority date: 2007-09-13
Filing date: 2007-09-13
Publication date: 2011-03-30
Anticipated expiration: 2027-09-13
Also published as: CN101121692A

Abstract

本发明涉及一种α-羰基酰胺类化合物的合成方法，该方法的具体步骤为：将酰胺以及催化剂用量的碳酸铯和催化剂用量的添加物溶于DMF中，并通过干燥管与空气相通；在100～120℃温度下加热反应至原料酰胺消失；向反应体系中加入乙酸乙酯进行稀释，然后经过滤后再除去滤液中的溶剂，得粗产物；该粗产物经纯化，即得到所需的α-羰基酰胺。本发明的原料易得；操作非常简单，条件温和，适合大规模工业生产；使用空气作为绿色氧化剂，反应环保；反应高效，产率可高达93％。

Description

α-羰基酰胺类化合物的合成方法

技术领域

本发明涉及一种α-羰基酰胺类化合物的合成方法，特别是N-取代α-羰基酰胺类化合物的合成方法。

背景技术

α-羰基酰胺类化合物在有机化学和药物化学中占有非常重要的地位。这类化合物本身具有较强的生理活性，如抗病毒、多种酶和受体的抑制剂、治疗肌肉营养失调等等，在一些天然产物例如靛蓝、FK506中含有该种分子骨架。除此以外，它还是一类非常重要的合成中间体。从链霉菌中提取的含有α-羰基酰胺骨架的FK506，一方面可以用于抑制生物体的免疫性，另一方面可以用作体内蛋白质的合成，近年来已越来越得到人们的关注。而α-羰基酰胺就是合成FK506的重要合成前体。

文献中报道过的合成此类α-羰基酰胺的方法主要有以下几种：

(一)由相应的酰胺经氧化得到。在这类反应中用到的主要氧化剂包括二氧化硒、三氧化铬、(NH₄)₂Ce(NO₃)₆等。这些氧化剂的毒性较大，并且在氧化过程中的使用量也比较大。

(二)通过异氰酸酯与酰氯的反应得到。在反应中使用了二碘化钐做催化剂，反应能得到约65％的产率。而反应原料异氰酸酯具有比较高的毒性。

(三)通过相应的酸或衍生物与苯胺的反应得到。这类反应的原料比较难以合成，且反应的产率较低，反应的应用有一定的局限性。

(四)从相应的亚硝基类化合物出发，通过反应中间体在强酸性条件下水解形成。在合成过程中存在安全问题，并且部分原料不易获得，不是一个好的合成方法。

(五)通过特定的杂环开环得到。这类反应的底物的合成很困难，在分解的过程中产率不高，在合成中有一定的局限性。

(六)通过相应官能团的转化得到，例如，从α-羟基的氧化得到。同样，该种方法原料来源不易，对底物中的敏感官能团适应性较差。

综上所述，制备α-羰基酰胺的方法有很多，但是这些反应的原料不易得到，需要经过比较复杂的合成步骤；在有些反应中用到的反应原料或氧化剂毒性较大，易造成环境污染；部分反应的产率比较低或反应条件比较苛刻等等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新型的α-羰基酰胺类化合物的合成方法。

为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理为：

Figure DEST_PATH_GA20191661200710046005801D00011

X=C，N

R₁＝烷基，烷氧基，硝基，卤素等

R₂，R₃＝烷基，环状烷基，芳基等

根据上述反应机理，本发明采用了如下的技术方案：

一种α-羰基酰胺类化合物的合成方法，其特征在于该方法具有如下步骤：将酰胺以及催化剂用量的碳酸铯和催化剂用量的添加物溶于DMF中，并通过干燥管与空气相通；加热反应至原料酰胺消失；向反应体系中加入乙酸乙酯进行稀释，然后经过滤后再除去滤液中的溶剂，得粗产物；该粗产物经纯化，即得到所需的α-羰基酰胺；具体反应条件见下表：

序号	酰胺	催化剂	季铵盐类相转移催化剂	反应温度	产物
						1	10克N-哌啶基苯乙酰胺	1.6克碳酸铯	1.6克四丁基溴化铵	120℃	1-苯基-2-哌啶基-1，2 -乙基二酮
2	7克N-哌啶基-对甲氧基苯乙酰胺	1.2克碳酸铯	3.3克四丁基硫酸氢铵	120℃	1-对甲氧基苯基-2-哌啶基-1，2-乙基二酮
						3	7克N-哌啶基-对硝基苯乙酰胺	1.9克碳酸铯	1.8克四丁基碘化铵	100～ 120℃	1-对硝基苯基-2-哌啶基 -1，2-乙基二酮
4	7克N-哌啶基-对氯苯乙酰胺	3克碳酸铯	3克四丁基氟化铵	100～ 120℃	1-对氯苯基-2-哌啶基- 1，2-乙基二酮
						5	7克N，N-二异丙基苯乙酰胺	2克碳酸铯	1.75克四甲基氯化铵	120℃	1-苯基-2-N，N-二异丙基 -1，2-乙基二酮
6	11克N，N-二苯基苯乙酰胺	6.0克碳酸铯	6.0克四丁基溴化铵	120℃	1-对甲氧基苯基-2-N，N- 二苯基-1，2-乙基二酮
						7	10.8克N-哌啶基 -邻溴苯乙酰胺	3.6克碳酸铯	3.6克四丁基溴化铵	120℃	1-邻溴苯基-2-哌啶基- 1，2-乙基二酮
8	10克N-哌啶基- 间吡啶乙酰胺	6.4克碳酸铯	6.4克四丁基氯化铵	120℃	1-间吡啶基-2-哌啶基- 1，2-乙基二酮

本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出性特点和显著优点：本发明的原料易得；反应中使用催化量的碱和添加剂并使用常规的反应溶剂；操作非常简单，条件温和，适合大规模工业生产；使用空气作为绿色氧化剂，反应环保；反应高效，产率可高达93％。

具体实施方式

实施例一：1-苯基-2-哌啶基-1，2-乙基二酮的制备

1-苯基-2-哌啶基-1，2-乙基二酮的制备采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入10克N-哌啶基苯乙酰胺，1.6克碳酸铯，1.6克四丁基溴化铵，100毫升DMF，装干燥管后加热至120℃，用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料N-哌啶基苯乙酰胺消失；②反应结束后向体系中加入适量乙酸乙酯稀释反应，然后过滤出碱及添加物。用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂后得粗产物；③粗产物用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到9.9克淡黄色固体，即为1-苯基-2-哌啶基-1，2-乙基二酮，产率为93％。熔点：104-105℃。

IR(KBr)：2937，2856，1671，1642，1445cm^-1.

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.96-7.93(m，2H)，7.68-7.60(m，1H)，7.55-7.45(m，2H)，3.75-3.65(m，2H)，3.29(t，J＝5.5Hz，2H)，1.75-1.65(m，4H)，1.60-1.50(m，2H).

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ192.10，165.58，134.80，133.38，129.72，129.14，47.18，42.29，26.34，25.58，24.52.

MS(EI)：m/z(％)＝217(10)[M⁺]，112(100)，105(52).

实施例二：1-对甲氧基苯基-2-哌啶基-1，2-乙基二酮的制备

1-对甲氧基苯基-2-哌啶基-1，2-乙基二酮的制备采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入7克N-哌啶基-对甲氧基苯乙酰胺，1.2克碳酸铯，3.3克四丁基硫酸氢铵，100毫升DMF，装干燥管后加热至120℃，用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料N-哌啶基-对甲氧基苯乙酰胺消失；②反应结束后向体系中加入适量乙酸乙酯稀释反应，然后过滤出碱及添加物。用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂后得粗产物；③粗产物用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到6.8克淡黄色液体，即为1-对甲氧基苯基-2-哌啶基-1，2-乙基二酮，产率为91％。

IR(film)：2938，2859，1675，1638，1598，1511，1448cm^-1.

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.88(AA’of AA’BB’，J＝8.0Hz，2H)，6.94(BB’ofAA’BB’，J＝8.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.70-3.60(m，2H)，3.26(t，J＝5.5Hz，2H)，1.70-1.60(m，4H)，1.55-1.45(m，2H).

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ190.97，166.06，165.06，132.27，126.62，114.58，55.91，47.32，42.33，26.50，25.74，24.66.

MS(EI)：m/z(％)＝247(2)[M⁺]，135(100)，112(12).

实施例三：1-对硝基苯基-2-哌啶基-1，2-乙基二酮的制备

1-对硝基苯基-2-哌啶基-1，2-乙基二酮的制备采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入7克N-哌啶基-对硝基苯乙酰胺，1.9克碳酸铯，1.8克四丁基碘化铵，100毫升DMF，装干燥管后加热至100～120℃，用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料N-哌啶基-对硝基苯乙酰胺消失；②反应结束后向体系中加入适量乙酸乙酯稀释反应，然后过滤出碱及添加物。用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂后得粗产物；③粗产物用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到4.8克淡黄色固体，即为1-对硝基苯基-2-哌啶基-1，2-乙基二酮，产率为65％。熔点：96-98℃。

IR(KBr)：2941，2854，1686，1638，1526，1449cm^-1.

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ8.35(AA’of AA’BB’，J＝8.5Hz，2H)，8.15(BB’ofAA’BB’，J＝8.5Hz，2H)，3.73(t，J＝5.5Hz，2H)，3.32(t，J＝5.5Hz，2H)，1.80-1.70(m，4H)，1.65-1.55(m，2H).

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ189.53，164.13，151.08，137.72，130.68，124.15，47.14，42.52，26.33，25.47，24.32.

MS(EI)：m/z(％)＝262(0.2)[M⁺]，112(100)，69(90)；

HRMS：m/z calcd for C₁₃H₁₄N₂O₄ 262.0954；found：262.0952.

实施例四：1-对氯苯基-2-哌啶基-1，2-乙基二酮的制备

1-对氯苯基-2-哌啶基-1，2-乙基二酮的制备采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入7克N-哌啶基-对氯苯乙酰胺，3克碳酸铯，3克四丁基氟化铵，100毫升DMF，装干燥管后加热至100～120℃，用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料N-哌啶基-对氯苯乙酰胺消失；②反应结束后向体系中加入适量乙酸乙酯稀释反应，然后过滤出碱及添加物。用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂后得粗产物；③粗产物用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到5.8克淡黄色液体，即为1-对氯苯基-2-哌啶基-1，2-乙基二酮，产率为78％。

IR(KBr)：2942，2857，1678，1634，1585，1444cm^-1.

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.88(AA’of AA’BB’，J＝8.5Hz，2H)，7.47(BB’ofAA’BB’，J＝8.5Hz，2H)，3.68(t，J＝5.5Hz，2H)，3.27(t，J＝5.5Hz，2H)，1.75-1.60(m，4H)，1.60-1.50(m，2H).

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ190.85，165.23，141.56，131.98，131.23，129.71，47.37，42.55，26.55，25.75，24.65.

MS(EI)：m/z(％)＝253(1)/251(4)[M⁺+2]/[M⁺]，139(28)，112(100)，69(45).

实施例五：1-苯基-2-N，N-二异丙基-1，2-乙基二酮的制备

1-苯基-2-N，N-二异丙基-1，2-乙基二酮的制备采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入7克N，N-二异丙基苯乙酰胺，2克碳酸铯，1.75克四甲基氯化铵，100毫升DMF，装干燥管后加热至120℃，用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料N，N-二异丙基苯乙酰胺消失；②反应结束后向体系中加入适量乙酸乙酯稀释反应，然后过滤出碱及添加物。用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂后得粗产物；③粗产物用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到6.2克1-苯基-2-N，N-二异丙基-1，2-乙基二酮，产率为82％。熔点：120-122℃

IR(KBr)：2970，2930，1675，1630，1447cm^-1.

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.94-7.90(m，2H)，7.65-7.60(m，1H)，7.55-7.45(m，2H)，3.75-3.65(m，1H)，3.65-3.50(m，1H)，1.58(d，J＝7.0Hz，6H)，1.17(d，J＝6.5Hz，6H).

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ191.18，167.05，134.54，133.50，129.70，129.10，50.33，46.23，20.70，20.46.

MS(EI)：m/z(％)＝233(1)[M⁺]，219(10)，128(58)，105(44)，86(100)，77(27).

实施例六：1-苯基-2-N，N-二苯基-1，2-乙基二酮的制备

1-对甲氧基苯基-2-N，N-二苯基-1，2-乙基二酮的制备采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入11克N，N-二苯基苯乙酰胺，6.0克碳酸铯，6.0克四丁基溴化铵，100毫升DMF，装干燥管后加热至120℃，用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料N，N-二苯基苯乙酰胺消失；②反应结束后向体系中加入适量乙酸乙酯稀释反应，然后过滤出碱及添加物。用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂后得粗产物；③粗产物用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到6.6克黄色油状液体，即为1-对甲氧基苯基-2-N，N-二苯基-1，2-乙基二酮，产率为58％。

IR(KBr)：3060，3031，2921，1704，1670，1592，1492，1452cm^-1.

¹H NMR(500MHz，DCl₃)：δ8.0-7.90(m，2H)，7.65-7.55(m，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.45-7.35(m，4H)，7.30-7.10(m，6H).

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ190.23，166.48，141.01，140.44，134.51，133.71，129.73，129.66，129.30，128.99，128.52，128.49，127.08，125.93.

MS(EI)：m/z(％)＝301(19)[M⁺]，196(32)，168(16)，105(100)，77(46).

实施例七：1-邻溴苯基-2-哌啶基-1，2-乙基二酮的制备

1-邻溴苯基-2-哌啶基-1，2-乙基二酮的制备采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入10.8克N-哌啶基-邻溴苯乙酰胺，3.6克碳酸铯，3.6克四丁基溴化铵，100毫升DMF，装干燥管后加热至120℃，用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料N-哌啶基-邻溴苯乙酰胺消失；②反应结束后向体系中加入适量乙酸乙酯稀释反应，然后过滤出碱及添加物。用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂后得粗产物；③粗产物用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，得到8.7克淡黄色液体，即为1-邻溴苯基-2-哌啶基-1，2-乙基二酮，产率为78％。

IR(film)：2926，2857，1679，1636，1584，1445cm^-1.

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ7.83-7.81(m，1H)，7.65-7.63(m，1H)，7.45-7.37(m，2H)，3.64(t，J＝5.5Hz，2H)，3.44(t，J＝5.5Hz，2H)，1.75-1.60(m，6H).

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ190.82，164.80，135.12，134.30，134.11，132.82，127.72，121.66，47.09，42.59，25.61，25.08，24.42.

MS(EI)：m/z(％)＝298(2)/296(2)[M⁺+2]/[M⁺]，216(17)，185(14)，183(15)，112(100)，69(51)；

HRMS：m/z calcd for C₁₃H₁₄BrNO₂ 295.0208；found：295.0198

实施例八：1-间吡啶基-2-哌啶基-1，2-乙基二酮的制备

1-间吡啶基-2-哌啶基-1，2-乙基二酮的制备采用下述步骤：①在250毫升圆底烧瓶中加入10克N-哌啶基-间吡啶乙酰胺，6.4克碳酸铯，6.4克四丁基氯化铵，100毫升DMF，装干燥管后加热至120℃，用薄层层析方法跟踪反应，至反应原料N-哌啶基-间吡啶乙酰胺消失；②反应结束后向体系中加入适量乙酸乙酯稀释反应，然后过滤出碱及添加物。用旋转蒸发仪除去滤液中的溶剂后得粗产物；③粗产物用硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到8.7克淡黄色液体，即为1-间吡啶基-2-哌啶基-1，2-乙基二酮，产率为81％。

IR(film)：3065，2940，2859，1683，1644，1566，1448cm^-1.

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ9.09(s，1H)，8.80(d，J＝4.5Hz，1H)，8.30-8.15(m，1H)，7.50-7.40(m，1H)，3.80-3.60(m，2H)，3.29(t，J＝5.5Hz，2H)，1.75-1.60(m，4H)，1.60-1.45(m，2H).

¹³C NMR(125MHz，CDCl₃)：δ190.33，164.27，154.67，151.16，136.63，128.97，123.93，47.07，42.39，26.31，25.45，24.31.

MS(EI)：m/z(％)＝219(11)[M⁺+1]，218(1)[M⁺]，190(32)，112(100)，106(16)，69(87).

Claims

1.一种α-羰基酰胺类化合物的合成方法，其特征在于该方法具有如下步骤：将酰胺以及催化剂用量的碳酸铯和催化剂用量的季铵盐类相转移催化剂溶于DMF中，并通过干燥管与空气相通；加热反应至原料酰胺消失；向反应体系中加入乙酸乙酯进行稀释，然后经过滤后再除去滤液中的溶剂，得粗产物；该粗产物经纯化，即得到所需的α-羰基酰胺；具体反应条件见下表：