CN101119738B - 三七、熟地黄和五加皮的草本植物混合物提取物以及用于关节炎的预防和治疗的包含其的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及三七、熟地黄和五加皮的草本植物混合物提取物，并且涉及包含其作为有效成分的用于关节炎的预防和治疗的组合物。本发明的草本植物混合物提取物可以有效用于关节炎的预防和治疗，因为它抑制炎性物质的释放和软骨破坏物质的合成以及关节炎的发展。

Description

三七、熟地黄和五加皮的草本植物混合物提取物以及用于关节炎的预防和治疗的包含其的组合物
技术领域
本发明涉及三七(Notoginseng radix)、熟地黄(Rehmanniae radixpreparata)和五加皮(Acanthopanacis cortex)的草本植物混合物提取物，并且涉及包含其作为有效成分的用于关节炎的预防和治疗的组合物。
背景技术
关节炎相关的疾病是代表性的变性难治疾病，其为总地球人群的12％带来疼痛。并且在韩国超过2百万人遭受这样的疾病。
关节炎是用于由肌骨胳和结缔组织中的炎性变化所引起的全部肌骨胳系统上症状的一般术语。所述疾病的特征在于引起组织中永久性损伤，关节、骨、软骨和脊髓中的畸形、退化及其它痛苦的慢性炎症。[Hofbause，L.C.，Heufelder，A.E.：The role of osteoprotegerin and receptor activator ofnuclear factor kappaB ligand in the pathogenesis and treatment of rheumatoidarthritis，Arthritis and Rheumatism 44：253-259，2001]。将关节炎分类成变性关节炎(骨关节炎)、类风湿性关节炎、非关节风湿病和胶原病。
变性关节炎，作为全部关节炎相关疾病中最常见的，是通过由关节软骨磨损的局部退化发展的。所述疾病的原因仍然不清楚，但是衰老或超重可能是原因。主要地，退行性病变出现在关节软骨中。退化首先在关节软骨中开始，并且杀死软骨细胞，然后由组织蛋白酶B、组织蛋白酶D、胶原酶等破坏软骨基质。所述破坏超过蛋白聚糖和胶原的产生的速度，并且软骨对于外力的适应性变得更弱，导致软骨下的骨组织中的微裂纹。随着所述疾病发展，观察到软骨下骨的硬化、关节周围的过度骨化、关节变形等。然后，软骨表面变粗糙，并且由关节囊包住的关节腔中的炎症重复发作，导致关节中的持续疼痛、关节强直和渐进的运动障碍。
一种关节炎，类风湿性关节炎是全身上的慢性炎性疾病并且它的症状对称地发生在可活动的关节。所述疾病亦称为由免疫系统功能障碍所引起的自身免疫性疾病。然而，病因仍然在讨论中。类风湿性关节炎的特征在于引起软骨破坏和骨糜烂的持续炎性滑膜炎，导致关节结构的畸形。类风湿性关节炎的症状是关节浮肿、关节压痛、炎症。骨关节炎的症状是晨僵以及随着关节弯曲的剧痛。随着所述疾病发展，可以发现结构破坏诸如骨糜烂以及关节破坏[Firestein，G.S.：Evolving concept of rheumatoid arthritis，Nature 423：356-361，2003]。另外，患有类风湿性关节炎的患者可能遭受其它通过另外的器官损害的症状，例如皮肤、肾、心脏、肺、中枢神经系统和眼的损害，其起因于与自身免疫过程有关的脉管炎。
关节炎相关的其它症状包括红血球沉降速度的加速和血清C-反应蛋白(CRP)或可溶的IL-2受体(IL-2r)浓度的增加。几乎在每一活跃的类风湿性关节炎患者中检测到红血球沉降速度的加速。血清C-反应蛋白的浓度也在那些患者中增加。它涉及疾病的激活和进行性关节损害的可能性。可溶IL-2r，T-细胞激活的产物的浓度也在活跃的类风湿性关节炎患者的血清和滑液中增加[Udagawa，N.，Kotake，S.，Kamatani，N.，Takahashi，N.，和Suda，T：The molecular mechanism of osteoclastogenesis in rheumatoidarthritis.Arthritis Research 4：281-289，2002]。
一般相信，Th1类型CD4+T细胞在类风湿性关节炎的发展和持续中起重要作用。即，CD4+T淋巴细胞刺激巨噬细胞和滑膜细胞以分泌炎性细胞因子(TNF-α、IFN-γ、GM-CSF、IL-2、IL-6)和基质金属蛋白酶(MMP)，为此由可溶物质诸如干扰素-γ(IFN-γ)和IL-17并且通过细胞表面成分诸如CD69传输信号。分泌的细胞因子刺激滑膜的增生以形成血管翳并破坏软骨与基质金属蛋白酶的协同。激活的CD4+T细胞通过与它们在细胞表面上接触由CD40L、CD28、和alb2整联蛋白诱导B细胞的激活，导致含有类风湿因子的抗体的产生。当CD4+T细胞激活时，护骨蛋白配体(OPGL)在表面上表达，其刺激破骨细胞发生，一种骨组织破坏的重要因素[KongY.Y.，Feige U.，Sarosi I.，等：Activated T cells regulate bone loss and jointdestruction in adjuvant arthritis through osteprotegerin ligand.Nature402：304-309，1999]。激活的巨噬细胞和成纤维细胞通过分泌VEGF、FGF等促进血管发生。滑膜中激活的血管内皮细胞通过分泌趋化因子诸如IL-8产生放大的炎症循环，诱导粘附分子的表达并加速炎性细胞的浸润。类风湿性关节炎也被认为是T-细胞介导的自身免疫性疾病，其涉及T-淋巴细胞和抗原呈递细胞之间的非抗原特异的细胞内相互作用。由T-细胞表面分子和它的配体之间相互作用诱导的同时刺激而确定T-细胞的反应尺寸。主要的同时刺激信号是由T-细胞表面受体CD28与CTLA4和它们的配体之间的相互作用给予的，所述配体诸如抗原呈递细胞上的B7-相关的分子即CD80(B7-1)与CD86(B7-2)[Linsley，P.和Ledbetter，J.：The role of the CD28receptor during T cell responses to antigen.Ann.Rev.Immunol.11：191-212，1993]。无同时刺激的T-细胞激活导致无变应性的T-细胞响应，表明免疫系统不响应刺激[Schwartz，R.H.：Costimulation of T lymphocytes：the roleof CD28，CTLA-4，and B7/BB1 in interleukin-2 production andimmunotherapy.Cell 71：1065-1068，1992]。
使用中的变性关节炎和类风湿性关节炎的治疗方法如下。对于最初护理，已经使用了非甾体类的抗炎药物(NSAID)，其改善患者的病症但是不能预防所述疾病的发展和关节软骨的损伤。另外，这样的药物被认为是长时间施用，但是长期施用所述药物引起胃肠系统、中枢神经系统、造血组织、肾、肝等中的副作用。所以，用NSAID治疗的患者的一半应当在一年之内放弃所述治疗[Langenegger，T.，Michel，B.A.：Drug treatment forrheumatoid arthritis.，Clin Orthop.366：22-30，1999]。对于下一个治疗步骤，已经使用了疾病改性的抗风湿药物(DMARDs)诸如作为含金化合物像硫代苹果酸金钠、硫代硫酸金钠等的金药物，青霉胺和抗疟药。虽然这些药物将关节炎的发展减少至一定程度，但是它们也带有严重的副作用。由此，仅5～15％的患者在首次施用DMARDs 5年以后连续用这些药物保持治疗。如果从那些药物不再预期更多的治疗效果，则发展关节炎的关节不得不通过外科手术用人造关节替换[Simon L.S.，Int.J.Clin.Pract.，54：243-249，2000]。
因此，急需开发有效用于预防和治疗关节炎相关疾病的新物质，其具有新的结构和功能以使常规治疗剂的副作用与毒性、局限性最小化。
由此，本发明人研究了三七、熟地黄和五加皮的多种生理活性，并且结果本发明人通过证实三七、熟地黄和五加皮的草本植物混合物提取物没有毒性、抑制炎性物质的释放和基质破坏因子的合成并且抑制关节炎的发展而完成了本发明，使它作为无副作用的有希望的候选物用于关节炎相关疾病的预防和治疗剂以及保健食品。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供三七、熟地黄和五加皮的草本植物混合物提取物，所述草本植物混合物提取物具有抑制炎性物质释放和基质破坏因子合成的活性。
本发明的另一个目的是提供用于关节炎预防和治疗的组合物，所述组合物含有以上提取物作为有效成分。
技术方案
为了实现以上目的，本发明提供三七、熟地黄和五加皮的草本植物混合物提取物，所述草本植物混合物提取物具有抑制炎性物质释放和基质破坏因子合成的活性。
本发明还提供用于关节炎预防和治疗的组合物，所述组合物含有以上提取物作为有效成分。
有益效果
与各自的单独提取物相比较，本发明的三七、熟地黄和五加皮的草本植物混合物提取物具有抑制炎性物质释放和抑制基质破坏物质(MMP-13)合成的优异活性，所述炎性物质是关节炎关键原因之一，所述基质破坏物质是软骨破坏因子。而且，动物模型中的关节炎发展的抑制在本发明的草本植物混合物提取物施用时比分别施用各自的单一提取物时更大。因此，可以有效使用三七、熟地黄和五加皮的草本植物混合物提取物，不仅用于关节炎的预防和治疗，而且用于改善健康状况。
附图简述
参考附图将最好地理解本发明优选实施方案的应用，其中：
图1是显示本发明草本植物混合物提取物对于炎性物质TNF-α释放的抑制效果的曲线图，
图2是显示本发明草本植物混合物提取物对于另一种炎性物质氧化氮(NO)释放的抑制效果的曲线图，
图3是显示本发明草本植物混合物提取物对于软骨基质破坏物质基质金属蛋白酶(MMP-13)合成的抑制效果的照片，
图4是显示本发明草本植物混合物提取物对于2型胶原诱导的关节炎动物模型中的关节炎发展的抑制效果的曲线图。
实施本发明的最佳方式
在下文中，详细地描述本发明。
三七(假人参(Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen))是属于五加科(Araliaceae)的多年生草本植物的根。它小于人参并且具有7片叶。它的根是小的线鼓形状，并且它广泛地在中国南方的云南和四川种植。因为所述植物在三个枝上具有7个叶子，所以将它称为‘Samchil(三-七)’并且经常称为‘Samchil’人参，由于它的类似于高丽参(Korean ginseng)的外观。所述根具有3～8％的皂苷，并且它的主要组分是人参皂苷Rb1、Rg1和Re，和三七皂苷R1、R2、Fa和Fc，但是也包括少量的人参皂苷R2、b2、d、e、c。不包含R0或如果包含它，则它必须是最少的。三七中的精油组成比人参中的少。三七另外包括齐墩果酸(oleanolie acid)。它的根具有止血和强心活性。从动物试验证实，所述根具有增加冠状动脉血流、减少氧消耗和降低血液中脂质与胆固醇水平的功效。三七也具有抗炎、镇痛和止血的功能，以致不仅对于炎性疾病包括肝炎的治疗，而且对于损伤、割伤等的出血以及内出血的治疗是非常有用的。施用至伤口或口服产生同样的效果。
熟地黄是属于玄参科(Scrophulariaceae)的药用植物的根，在蒸煮并干燥以后已经将其用作传统的东方药物。生的熟地黄被称作Rehmanniaeradix crudus Libosch，并且干燥的熟地黄被称作Rehmanniae radix Libosch。特别是，已经在浸于酒精饮料9次之后通过蒸汽干燥过程的一种被称作“Gujiwhang”，其药物作用已知是最好的。它同时具有甘苦味道并且具有使东西温暖的性质，通过所述性质它可以补充血液和能量(生命和生命活动所需的基本物质)，以便除了使头发黑和健康之外，它还帮助治疗膝盖和腰部下背的寒冷以及月经不调。熟地黄是Samultang的主要组分之一，并且已经施用于减缓发烧、干燥的喉咙和善渴，虚弱的症状。此外，在民间验方中已知，熟地黄，当其与猪肉汤一起施用时，对于便秘显示治疗作用。
五加皮是属于五加科的灌木，仅在北半球的亚洲远东发现。特别是，五加皮在韩国分类为受保护的野生植物，处于灭绝的边缘。将五加皮分成刺五加(Acanthopanacis senticosus)、五加属(Acanthopanax)和韩国五加(Acanthopanax koreanum)。已经将五加皮的根和皮用作顶级药物，因为它们迄今未显示任何毒性或副作用。五加皮的叶含有具有药理学效果的chiisanoside。五加皮的根不仅含有五加皮糖苷而且含有丁香苷和香豆素糖苷。五加皮含有作为五加皮糖苷的无梗五加苷B和D，以及增强免疫性的水溶性多糖。它的味道是苦和辣的，并且它具有加热东西的性质。已知除去肝和神经系统中的痛风，滋补身体并增长元气。其已经药用于这样的疾病诸如Oro(由五脏器官虚弱所引起的疲劳)、Chilsang(由身体虚弱所引起的男子中显示的七种典型症状)和难以移动腿。五加皮的长期给药增加能量，保护胃，使精力充沛，净化心灵，增加意志力，防止衰老，帮助具有轻松的心脏并且清洁身体中的血液。所以，五加皮已经用于治疗这样的症状如脊椎疼痛、男性阳痿、阴囊湿疹、女性闭经等。
通过利用水、C1～C4醇或所述两种的混合物提取本发明的三七、熟地黄和五加皮的草本植物混合物提取物，并且提取方法如下。
用水清洗三七、熟地黄和五加皮并在阴暗处干燥。将它们放在提取器中，向其添加蒸馏水，接着是热水提取。在室温下冷却混合物，接着用滤纸过滤。然后，通过利用真空旋转式汽化器将提取物在减压下浓缩，接着冷冻干燥，得到草本植物混合物粉末提取物。
更确切地说，所述草本植物混合物由30～70重量份的三七、20～60重量份的熟地黄和0.5～20重量份的五加皮组成，更优选由40～60重量份的三七，30～50重量份的熟地黄和5～15重量份的五加皮组成，并且最优选由50重量份的三七、40重量份的熟地黄和10重量份的五加皮组成。
与各自的三七、熟地黄和五加皮的单独提取物相比较，本发明的三种的草本植物混合物提取物对于炎性物质诸如TNF-α和氧化氮(NO)的释放比各自单独的提取物具有2～8倍的优异抑制作用。另外，与单一提取物在相同浓度治疗时相比较，本发明的混合物提取物彻底抑制基质破坏物质例如软骨破坏剂或者基质金属蛋白酶-13的合成。
与各自的三七、熟地黄和五加皮的单一提取物治疗时相比较，本发明的草本植物混合物提取物也显著抑制关节炎的发展。
因此，本发明的草本植物混合物提取物具有抑制炎性物质诸如TNF-α或氧化氮合成，并且抑制动物模型中的关节炎发展的优异活性，认为它可以有效用于预防和治疗关节炎。
将本发明的草本植物混合物经口施用至小鼠以研究毒性。结果，评价其为安全物质，因为它的估计LD50值(50％的致死量)在小鼠中远大于5,000mg/kg。
本发明还提供用于关节炎预防和治疗的组合物，所述组合物含有以上提取物作为有效成分。
除所述草本植物混合物提取物之外，本发明的组合物可以另外包括具有与本发明的提取物相同或类似功能的一种或多种有效成分。
本发明的草本植物混合物提取物可以经口或胃肠外施用并且以药物剂型的一般形式使用。
本发明的草本植物混合物提取物可以通过与通常使用的填充剂、补充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、诸如表面活性剂的稀释剂、或赋形剂而制备，用于口服或胃肠外给药。口服用的固态剂型是片剂、丸剂、扑粉、颗粒剂和胶囊。通过混合一种或多种适合的赋形剂诸如淀粉、碳酸钙、蔗糖、乳糖、明胶等制备这些固态剂型。除了简单的赋形剂，可以使用润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石等。用于口服的液体剂型是混悬液、溶液、乳剂和糖浆剂，并且上述剂型除一般使用的简单稀释剂诸如水和液体石蜡之外还可以含有多种赋形剂诸如润湿剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。用于肠胃外给药的剂型是灭菌的水溶液，水不溶的赋形剂，混悬液，乳剂和栓剂。除一种或多种活性化合物之外，水不溶性赋形剂和混悬液可以含有丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油、可注射的酯如油酸乙酯(ethylolate)等。除所述一种或多种活性化合物之外，栓剂可以含有witepsol、聚乙二醇(macrogol)、吐温61、可可脂(cacao butter)、月桂精脂(laurin butter)、甘油明胶等。另外，可以包括钙或维生素D3以增强对关节炎的预防或治疗作用。
可以根据重量、年龄、性别、健康状况、饮食、给药频率、给药方法、排泄和疾病严重性确定所述组合物的有效剂量。所述组合物的剂量是每天0.1～100mg/kg，并且优选每天30～86mg/kg。更优选地，所述剂量是每天50～60mg/kg。给药频率是一天1～6次。
本发明的组合物可以单独施用或连同外科手术、激素治疗、化学治疗和生物反应调节剂一起治疗，以预防和治疗关节炎。
可以将本发明的组合物包括在为了改善关节炎的保健食品中。这时，根据常规方法，可以按照原样或在与其它食品或组分混合以后添加本发明的草本植物混合物提取物。由使用目的(预防、保健或治疗学治疗)确定有效成分的混合比。然而，当长期施用其以改善健康状况时，所述提取物的含量可能小于上述，但是有效剂量可以含有超过以上的量，因为本发明的提取物是很安全的。
在可应用的食品中不存在限制，可以例举肉类、香肠类、面包、巧克力、糖果、小吃、饼干、比萨饼、ramyun、面条、包括冰激凌的奶制产品、汤、饮料、茶、饮料、酒精饮料和维生素复合物等，并且事实上全部包括通常生产的每种保健食品。
类似其它饮料，含有本发明组合物的保健饮料可以另外包括多种调味剂或天然糖类等。上面的天然糖类可以是单糖诸如葡萄糖和果糖，二糖诸如麦芽糖和蔗糖，多糖诸如糊精和环糊精，和糖醇诸如木糖醇、山梨糖醇和赤藻糖醇的一种。作为甜味剂，可以使用天然甜味剂诸如奇甜蛋白和甜菊(stevia)提取物或人造甜味剂诸如糖精和阿司帕坦。天然糖类对本发明组合物的比率优选是0.01～0.04g比100ml，更优选0.02～0.03g比100ml。
除上述组分之外，本发明的组合物可以包括多种营养素、维生素类、电解质类、增香剂、着色剂、果胶酸及其盐、藻酸(arginic acid)及其盐、有机酸、保护性胶体增粘剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇类、用于加入到碳酸水的碳酸化剂(carbonators)等。本发明的组合物还可以包括天然果汁、果汁饮料和/或可加入到蔬菜饮料的果肉。全部提到的组分可以单独或一起添加。事实上那些组分的混合比无关紧要，但是通常，各自可以添加0.01～0.1重量份/100重量份本发明组合物。
发明实施方式
如下列实施例所示说明本发明的实际的和目前优选的实施方案。然而，本领域技术人员在考虑本公开内容上应当理解，在本发明实质和范围之内可以进行修改和改进。
<实施例1>草本植物提取物的制备
栽植的三七、熟地黄和五加皮是从批发干草药店购买的。
<1-1>三七提取物的制备
用清水清洗三七并在阴暗处干燥。将100g的干燥三七放在3升的提取器中，向其添加1升的蒸馏水，接着在100℃热水提取4小时。将所述过程重复三次，并且将得到的溶液在室温下冷却，接着用滤纸过滤。通过利用真空旋转式汽化器在40℃下在减压下浓缩提取的溶液，接着冷冻干燥。结果，获得三七的粉末提取物(产率：15％)。
<1-2>熟地黄提取物的制备
用清水清洗熟地黄并在阴暗处干燥。将100g的干燥熟地黄放在3升的提取器中，向其添加1升的蒸馏水，接着在100℃热水提取4小时。将所述过程重复三次，并且将得到的溶液在室温下冷却，接着用滤纸过滤。通过利用真空旋转式汽化器在40℃下在减压下浓缩提取的溶液。结果，获得熟地黄提取物(产率：42％)。
<1-3>五加皮提取物的制备
将五加皮用清水洗涤并在阴暗处干燥。将100g的干燥五加皮放在3升的提取器中，向其添加1升的蒸馏水，接着在100℃热水提取4小时。将所述过程重复三次，并且将得到的溶液在室温下冷却，接着用滤纸过滤。通过利用真空旋转式汽化器在40℃下在减压下浓缩提取的溶液，接着冷冻干燥。结果，获得五加皮的粉末提取物(产率：10％)。
<1-4>三七/熟地黄/五加皮的草本植物混合物提取物的制备
将每种草药用清水洗涤，并在阴暗处干燥。将50g三七磨碎，熟地黄(40g)和五加皮(10g)也是如此。将所述草药放在3升提取器中，向其添加20倍的水，接着在95℃热水提取8小时。将热提取物在室温下冷却并过滤。通过利用真空旋转式汽化器在40℃下在减压下浓缩得到的溶液，接着冷冻干燥。结果，获得28.7g粉末草本植物混合物提取物。将粉末提取物溶解在120ml蒸馏水中以用于下列实验。
实验实施例1：草本植物混合物提取物对于TNF-α释放的抑制作用
进行下列试验以研究本发明的草本植物混合物提取物对于从作为人单核细胞系的THP-1细胞释放的细胞因子TNF-α的抑制作用。
<1-1>细胞的选择和培养
为了评价本发明的草本植物混合物提取物对于TNF-α释放的影响，从ATCC(USA)供应人来源的细胞系THP-1(ATCC号TIB-202)。在37℃的CO2培养箱中，将所述细胞培养在补充有10％FBS(胎牛血清)和0.05mM的2-巯基乙醇的RPMI 1640(Gibco，BRL，美国)培养基中。
<1-2>释放的TNF-α的定量
为了研究本发明的草本植物混合物提取物对于TNF-α释放的影响，利用实验实施例<1-1>中制备的细胞通过ELISA测量释放的TNF-α的量。特别地，将所述细胞以5×105细胞/孔分配到96-孔板中，并且添加脂多糖(LPS)以便激活细胞用于TNF-α的释放。连同LPS，用以上制备的草本植物混合物提取物以不同浓度将实验组处理24小时。在处理以后，通过ELISA定量培养液中释放的TNF-α。通过利用DynatechMR-7000(Dynatech Laboratorie Co.)测量OD450。将释放的TNF-α的量计算为对于对照(仅用LPS处理)释放的TNF-α的量的百分比。
关于草本植物混合物提取物浓度的TNF-α释放的抑制作用显示图1中。
如图1所示，用本发明草本植物混合物提取物以2mg/ml的浓度处理的细胞中释放的TNF-α是10.6％，与三七、熟地黄和五加皮的各自提取物处理的细胞(分别是39.9％、38.1％和80.9％)相比较，其对于TNF-α的释放的抑制作用高4～8倍。
实验实施例2：草本植物混合物提取物对于NO产生的抑制作用
在小鼠巨噬细胞细胞系RAW264.7中进行下列实验以研究本发明的草本植物混合物提取物对于NO(一种炎症介体)产生的抑制作用。
<2-1>细胞的选择和培养
为了评价本发明的草本植物混合物提取物对于氧化氮产生的影响，小鼠来源的细胞系RAW264.7(ATCC号TIB-71)供应自ATCC(美国)。在37℃的CO2培养箱中，将细胞培养在补充有10％FBS(胎牛血清)的DMEM(Gibco，BRL，USA)中。
<2-2>NO产生的定量
为了研究本发明的草本植物混合物提取物对于NO产生的影响，测量实验实施例<2-1>中制备的细胞中产生的NO量。特别地，将所述细胞以5×105细胞/孔分配到96-孔板中，并且添加脂多糖(LPS)以便激活细胞用于NO的释放。用不同浓度的实施例1中制备的草本植物混合物提取物连同LPS将实验组处理12小时。在处理以后，通过格里斯反应(Griess reaction)定量培养液中产生的NO。
关于本发明草本植物混合物提取物浓度的NO产生的定量显示在图2中。
如图2所示，与分别用三七、熟地黄、和五加皮的各自提取物处理的细胞中相比较，在用本发明草本植物混合物提取物处理的细胞中大大抑制了NO的产生。特别是，在草本植物混合物提取物浓度为6mg/ml时对NO产生的抑制作用大约比各自单独的提取物的抑制作用高2～6倍。
实验实施例3：草本植物混合物提取物对于MMP合成的抑制作用
进行下列实验以研究草本植物混合物提取物对于产生在人软骨肉瘤细胞系SW1353中的基质破坏因子基质金属蛋白酶-13(MMP-13)的影响。
<3-1>细胞的选择和培养
为了评价本发明草本植物混合物提取物对于MMP-13合成的影响，从ATCC(US)供应人来源的细胞系SW1353(ATCC号HTB-94)。在37℃的CO2培养箱中，将细胞培养在补充有10％FBS(胎牛血清)的DMEM(Gibco，BRL，USA)中。
<3-2>MMP-13合成的定量
为了研究本发明的草本植物混合物提取物对于MMP-13合成的影响，测量实验实施例<3-1>制备的细胞中MMP-13的表达。特别地，将所述细胞以5×105细胞/孔分布在96-孔板中。24小时后，将所述细胞用PBS(NaCl8g，KCl 0.2g，Na2HPO4 1.44g，KH2PO4 0.24g/1l蒸馏水，pH 7.4)清洗并在无FBS的DMEM中再次培养24小时。用实施例1中制备的草本植物混合物提取物将实验组处理一小时。然后，都用TNF-α处理实验组和对照组。24小时后，通过蛋白质印迹测量两种细胞培养溶液中的MMP-13的量。即，将所述细胞培养溶液放在SDS-聚酰胺凝胶上，接着电泳，并且然后通过利用半-干的印迹装置(TRANS-BLOT SD系统，Biorad)将所述凝胶转移到膜上。用TBS-T(10mM的Tris-缓冲盐水，0.1％吐温-20，pH7.2)清洗所述膜，将其在封闭溶液(3％脱脂乳)中保留一小时。一小时以后，将所述膜用TBS-T清洗两次，将其与1∶3,000～5,000稀释的针对人MMP-13的单克隆抗体(Chemicon)反应2小时。在所述反应完成时，将所述膜用TBS-T清洗三次，并且与稀释的辣根过氧化物酶缀合的山羊抗-小鼠IgG(Promega)反应一小时。在那以后，将所述膜再清洗3～4次，接着用ECL(增强的化学发光)蛋白质印迹分析系统(Amersham)证实。
本发明的草本植物混合物提取物对于MMP-13表达的影响表示在图3中。
如图3所示，将三七、熟地黄和五加皮的各自的单独提取物和本发明三种的草本植物混合物提取物以相同浓度(每种6mg/ml)处理细胞。结果，与各自提取物单独处理相比较，当处理所述草本植物混合物提取物时，条带显著减少，表明本发明的草本植物混合物提取物具有对于MMP-13合成的优异抑制作用。
实验实施例4：用本发明草本植物混合物提取物进行的急性毒性试验
本发明的草本植物混合物提取物是安全的，因为用于本发明的草药分类为食物原料。但是，对于作为治疗药物的用途，必须如下进行提取物的急性毒性研究。
将6-周龄的SPF小鼠用于急性毒性的测试。将本发明的草本植物混合物提取物悬浮在0.9％的NaCl中并且以2和5g/kg的剂量经口一次施用至每一组的10个小鼠。观察小鼠中的死亡、临床症状、和重量变化，进行血液的血液学测试和生物化学测试，并且在尸体解剖期间用眼检验胸部和腹部的胃肠器官中的任何失常迹象。
结果显示，本发明的草本植物混合物提取物在鼠中不引起任何特定的临床症状、重量变化、或死亡。在血液的血液学测试、生物化学测试和尸体解剖中没有观察到变化。因此，将用于该实验的草本植物混合物提取物评价成是安全物质，因为它在小鼠中高达5g/kg的水平而不引起任何毒性变化，并且它在小鼠中的估计LD50值远大于5g/kg。
实验实施例5：用本发明的草本植物混合物提取物抑制具有2型胶原 诱导关节炎的试验用动物中的关节炎发展
为了研究本发明的草本植物混合物提取物是否可以抑制具有2型胶原诱导关节炎的试验用动物中的关节炎发展，进行了下列实验。
<5-1>试验用动物中的关节炎诱导
为了制备具有2型胶原诱导关节炎的试验用动物，从SCI Co.，日本购买5～6周龄的雄性DBA1小鼠，并且将所述小鼠在21℃，40％湿度培养。将牛的2型胶原(Condrex Co.，日本)溶解在0.05％乙酸中，产生2mg/ml的浓度。然后将2型胶原与相同量的完全佐剂(Condrex Co.，日本)混合。当用冰冷却时，通过利用连接到3 ml注射器的T-连接器，所述混合物变成均匀混悬液。在证实正确制备混悬液以后，将小鼠的尾根用酒精棉灭菌并将100μl胶原混悬液注射在尾根的皮肤下。
<5-2>本发明草本植物混合物提取物的口服
将实施例1中制备的本发明草本植物混合物提取物溶解在水中，接着用0.25μM的过滤器过滤。将滤过的溶液通过连接到1ml注射器的探头施用至小鼠的口，一天一次并且以276mg/kg/天施用3周。
<5-3>关节炎的发展：肉眼观察和诊断
已经知道，在胶原混悬液的首次注射以后大约30天形成关节炎。通过利用下列基于引用的参考文献的分数进行关于关节炎损害的肉眼观察。0：无肿胀或鉴别，1：关节中的轻微肿胀和肉眼可观察到的变化(flair)，2：关节中清楚的肿胀和肉眼可观察到的变化，3：包括肘关节(knuckle joint)的关节中的严重肿胀和肉眼可观察到的变化，4：关节中到处严重肿胀。因此，每一小鼠的关节炎损害的最高分数是16，其总计前腿和后腿的分数，并且每条腿的最高分数是4[Courtenay J.S.，Dallman M.J.，Dayan AD，等：Immunization against heterologous type II collagen induces arthritis in mice.Nature 283：666-668.1980]。
<5-4>用本发明的草本植物混合物提取物抑制具有2型胶原诱导关节炎的 试验用动物中的关节炎发展
将本发明草本植物混合物提取物经口施用至具有2型胶原诱导关节炎的试验用动物。并且对于关节炎发展的抑制作用显示在图4和表1中。如图4和表1中说明，本发明的草本植物混合物提取物对于关节炎发展的抑制作用大于三七、熟地黄和五加皮的各自单独提取物的抑制作用。
表1
Figure G06804856X20070816D000141
用于本发明的组合物的剂型实施例描述在下文中。
制剂实施例1：药物制剂的制备
<1-1>散剂的制备
草本植物混合物提取物    2g
乳糖                    1g
通过混合全部以上组分而制备散剂并且用它们填充气密袋。
<1-2>片剂的制备
草本植物混合物提取物    100mg
玉米淀粉                100mg
乳糖                    100mg
硬脂酸镁                2mg
通过用制备片剂的常规方法混合全部以上组分而制备片剂。
<1-3>胶囊的制备
草本植物混合物提取物    100mg
玉米淀粉                100mg
乳糖                    100mg
硬脂酸镁                2mg
根据用于胶囊的常规方法，通过混合以上组分而制备胶囊并用它们填充明胶胶囊。
制剂实施例2：食品的制备
含有本发明草本植物混合物提取物的食品制备如下。
<2-1>面粉食品的制备
通过将本发明的草本植物混合物提取物以0.5～5.0重量％添加到小麦粉，然后将所述面粉制成面包、蛋糕、饼干、薄脆饼干和面条而制备改善健康的面粉食品。
<2-2>乳制品的制备
将本发明的草本植物混合物提取物以5～10重量％添加到乳以制备改善健康的乳制品诸如黄油、冰淇淋等。
<2-3>混合谷类(sereal)食品的制备
通过常规方法将糙米、大麦、糯米和薏苡(coix)(job′s tear)胶质化，接着干燥。将干燥的混合物分散并磨碎，得到60-筛目尺寸的颗粒粉末。
通过常规方法蒸煮并干燥黑豆、黑芝麻和紫苏。将干燥的混合物分散并磨碎，得到60-筛目尺寸的颗粒粉末。
利用真空浓缩器在减压下将本发明的草本植物混合物提取物真空浓缩，然后将其用热风干燥器喷雾干燥。用研磨器将干燥物料磨碎，产生60-筛目尺寸的颗粒粉末。
将制备的谷物、种子、和干燥的草本植物混合物提取物散剂全部以下列比率混合。
谷物(糙米30重量％，薏苡15重量％，大麦20重量％)，
种子(紫苏7重量％，黑豆8重量％，黑芝麻7重量％)，
草本植物混合物提取物的干燥粉末(3重量％)，
灵芝(Ganoderma lucidum)(0.5重量％)，
地黄(Rehmannia glutinosa)(0.5重量％)
制剂实施例3：饮料的制备
<3-1>充碳酸气饮料的制备
将糖(5～10％)，柠檬酸(0.05～0.3％)，焦糖(0.005～0.02％)和维生素C(0.1～1％)混合，向其添加纯化水(79～94％)以制造糖浆。将制备的糖浆在85～98℃灭菌20～180秒，然后用冷却水以1∶4的比率混合。然后，将二氧化碳气(0.5～0.82％)提供给所述混合物以制备含有本发明草本植物混合物提取物的充碳酸气饮料。
<3-2>保健饮料的制备
将酸性果糖(0.5％)，寡糖(2％)，糖(2％)，盐(0.5％)和水(75％)与所述草本植物混合物提取物全部均匀混合，接着灭菌。将所述混合物放在小容器诸如玻璃瓶或小瓶(pat bottle)中，产生保健饮料。
<3-3>蔬菜汁的制备
将5 g本发明的草本植物混合物提取物添加到1,000ml的番茄或胡萝卜汁以制备保健蔬菜汁。
<3-4>果汁的制备
将1g本发明的草本植物混合物提取物添加到1,000ml的苹果或葡萄汁以产生保健果汁。
工业实用性
如上所说明，与各自的单独提取物相比较，本发明的三七、熟地黄和五加皮的草本植物混合物提取物具有抑制炎性物质释放和抑制基质破坏物质(MMP-13)合成的优异活性，所述炎性物质是关节炎关键原因之一，所述基质破坏物质是软骨破坏因子。而且，对动物模型中的关节炎发展的抑制在本发明的草本植物混合物提取物施用时比分别施用各自的单一提取物时更大。因此，可以有效使用三七、熟地黄和五加皮的草本植物混合物提取物，不仅用于关节炎的预防和治疗，而且用于改善健康状况。
本领域技术人员将理解，可以将上述说明中公开的概念和具体实施方案容易地用作修改或设计其它用于实施本发明相同用途的实施方案的基础。本领域技术人员也将理解，这样的等效实施方案不背离如后附权利要求中陈述的本发明的实质和范围。

Claims (9)

1.一种三七(Notoginseng radix)、熟地黄(Rehmanniae radix preparata)和五加皮(Acanthopanacis cortex)的草本植物混合物提取物，所述草本植物混合物由40～60重量份的三七、30～50重量份的熟地黄和5～15重量份的五加皮组成。
2.如权利要求1中所述的草本植物混合物提取物，所述草本植物混合物由50重量份的三七、40重量份的熟地黄和10重量份的五加皮组成。
3.如权利要求1中所述的草本植物混合物提取物，其中用水、C1～C4醇或它们的混合物提取所述草本植物混合物。
4.一种用于关节炎的预防和治疗的组合物，所述组合物含有权利要求1或权利要求2的草本植物混合物提取物作为有效成分。
5.如权利要求4中所述的用于关节炎预防和治疗的组合物，其中所述关节炎是类风湿性关节炎。
6.如权利要求4中所述的用于关节炎预防和治疗的组合物，其中所述关节炎是变性关节炎。
7.一种用于抑制TNF-α释放的组合物，所述组合物含有权利要求1或权利要求2的草本植物混合物提取物作为有效成分。
8.一种用于抑制氧化氮(NO)产生的组合物，所述组合物含有权利要求1或权利要求2的草本植物混合物提取物作为有效成分。
9.一种用于抑制基质金属蛋白酶-13(MMP-13)合成的组合物，所述组合物含有权利要求1或权利要求2的草本植物混合物提取物作为有效成分。
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