CN101111484B - 用于制造维生素b1前体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及Grewe二胺的新颖制造方法，包括以下步骤：用碱金属或碱土金属氢氧化物的水溶液水解(II)式的化合物，其中R为氢或直链或支链的C1-4烷基，该方法的特征在于水解在有机溶剂的存在下进行。

Description

用于制造维生素B1前体的方法
本发明涉及通过用碱金属或碱土金属氢氧化物水溶液水解N-(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基-甲基)-烷酰胺制造式I的Grewe二胺(GDA；5-氨甲基-2-甲基嘧啶-4-基-胺)的新颖方法。更精确地，本发明涉及这类N-取代烷酰胺的水解，其中水解在有机溶剂的存在下进行，优选在介电常数7到35的有机溶剂存在下进行，更优选在所述反应条件下实质上不溶于水的有机溶剂存在下进行。
Figure G200680003497620070801D000011
GDA是用于维生素B1合成的重要前体，参阅例如G.Moine和H-P.Hohmann in Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry，VCH，卷A 27，1996，515-517及其中所引用的参考文献。
为了进行现有技术(EP-A 1 138 675，DE-A 35 11 373)中描述的方法，即水解N-乙酸基GDA或N-甲酰基GDA，激烈的反应条件是必需的。DE-A35 11 373中描述的方法缺点在于总收率低且产物必须通过升华进一步纯化。
因此存在对GDA生产方法的需要，所述方法要能获得高收率且高纯度的产物。
包括以下步骤(步骤a)的制造Grewe二胺的方法满足了所述需要：
用碱金属或碱土金属氢氧化物的水溶液在有机溶剂的存在下水解II式的化合物，其中R为氢或直链或支链的C1-4烷基。
Figure G200680003497620070801D000012
关于取代基R：取代基R为氢、甲基、乙基、丙基或丁基。优选R为氢、甲基、乙基、n-丙基或n-丁基，更优选R为氢或甲基；最优选R为氢。
II式化合物的制造为本领域技术人员公知并可以如例如JP 58-065 279(公布号，申请号：56-162 106)、EP-A 0 172 515、EP-A 0 001 760、US4,226,799和DE-A 35 11 273中任意一个所述进行。
关于有机溶剂：合适的有机溶剂实例为具有7到35范围内的介电常数(εr)的这类有机溶剂(参阅C.Reichardt，Solvents and Solvent Effects inOrganic Chemistry，VCH，1988，408-410页)。优选溶剂的实例为脂肪醇(特别是脂肪族C1-4-醇)、醚及其混合物。更优选的溶剂实例为在所述反应条件下实质上不溶于水的溶剂。
“在所述反应条件下实质上不溶于水”是指形成双相液体系统。双相液体系统是例如在反应条件下与C3-4醇、醚及其混合物形成的。
脂肪族C1-4醇的实例为甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-2-丙醇和2-甲基-1-丙醇。
最优选的脂肪族C3-4醇的实例选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇和2-甲基-2-丙醇，更优选选自2-丙醇、1-丁醇和2-丁醇。这些也是本发明方法中使用的最优选的有机溶剂。
优选的醚为GDA能够溶解在其中的醚。最优选的醚为四氢呋喃和1，2-二甲氧基乙烷。
关于碱金属和碱土金属氢氧化物：实例为钠、钾、铯、钙和镁的氢氧化物，优选氢氧化钠。
涉及到到碱金属和碱土金属氢氧化物溶液：优选溶液浓度在5重量％-30重量％范围内，更优选在15重量％到28重量％范围内。
反应条件：
水解(步骤a)在20℃到110℃温度范围内，优选在30℃到90℃温度范围内，更优选在40℃到85℃温度范围内便利地进行。
便利的反应时间在30到240分钟范围内，优选在30到120分钟范围内。
反应在常压下或可在大气压下便利地进行。
在本发明具体的实施方案中，所述方法还包括其他步骤。这些步骤取决于(在步骤a中)使用的有机溶剂。
如果水解(步骤a)例如在有机溶剂的存在下进行，所述溶剂在反应条件下实质上不溶于水，则该方法可还包括额外的步骤b1)、c1)、d1)和d2)(如下)。
如果水解(步骤a)在甲醇存在下进行，该方法可还包括额外的步骤b2)(如下)。
如果水解(步骤a)在乙醇存在下进行，该方法可还包括额外的步骤b3)、c3)和d3)(如下)。
如果水解(步骤a)在有机溶剂的存在下进行，所述溶剂在反应条件下实质上不溶于水，则本发明的方法优选包括以下的额外步骤：
b1)反应结束后在水相和有机相中相分离反应混合物；
c1)任选地用实质上不溶于水的溶剂萃取水相并合并机相结合。
步骤b1)：
水相，即碱金属或碱土金属氢氧化物的水溶液，和实质上不溶于水的溶剂形成双相液体系统。反应结束后，即II式的化合物已经水解为GDA后，将两相彼此分离。水相含有反应中形成的碱金属或碱土金属甲酸盐，有机相含有溶剂和产物。
优选在40℃到80℃温度范围内、更优选在50℃到70℃温度范围内进行相分离。
在本发明优选的实施方案中，步骤a)、b1)和c1)以给定的顺序(其为本发明的最佳方式)依次进行。
根据本发明方法的另一具体的实施方案，可以通过两种操作选择d1)和d2)中任一完成产物GDA的分离。
选择1(步骤d1))：
进行步骤a)、b1)和c1)后，从有机相中蒸发实质上不溶于水的溶剂。优选在40℃到80℃的温度和/或5mbar到30mbar到压强下进行所述蒸发。
选择2(步骤d2))：
进行步骤a)、b1)和c1)后，将GDA从分离的有机相中结晶。这可通过冷却有机相来完成，优选冷却至20℃到-10℃的温度、更优选冷却至5℃到0℃的温度完成。可从母液中结晶出额外的GDA。然后从液体中分离GDA晶体。
如果在存在甲醇时进行水解(步骤a)，该方法优选还包括步骤b2)：
b2)从反应溶液中结晶Grewe二胺。
这可通过冷却反应溶液来完成，优选冷却至20℃到-10℃温度范围内、更优选冷却至5℃到0℃温度范围内完成。可从母液中结晶出额外的GDA。然后从液体中分离GDA晶体。
如果在存在乙醇时进行水解(步骤a)，该方法优选还包括步骤b3)、c3)和d3)：
b3)从反应溶液中结晶副产物碱金属或碱土金属甲酸盐，
c3)从反应溶液中分离结晶的碱金属或碱土金属甲酸盐，和
d3)从剩余的反应溶液中蒸发水和乙醇。
步骤b3)可以通过将反应溶液冷却完成，优选冷却至20℃到-10℃的温度范围内、更优选冷却到5到0℃的温度范围内。可从母液中结晶额外的碱金属或碱土金属甲酸盐。
除了产物高收率(优选≥98％)和高纯度(优选≥97％)外，本发明方法的另一优点在于获得的GDA基本上不含苯胺、2-氯苯胺和/或任何碱金属或碱土金属甲酸盐。在本发明优选的实施方案中，2-氯苯胺的含量＜250ppm和/或水解中生成的任何碱金属或碱土金属甲酸盐的含量低于2％。
由此获得的GDA可以进一步与二硫化碳和3-氯-5-乙酸基-2-戊酮或另一氯酮(chloroketone)衍生物如3-氯-5-羟基-2-戊酮、3-巯基-5-羟基-2-戊酮或3-巯基-5-乙酸基-2-戊酮反应以形成下面III式的化合物，其中R1为C1-4的烷酰基，优选乙酰基(参阅例如G.Moine和H-P.Hohmann inUllmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry，VCH，卷A 27，1996，515-517及其所引用的参考文献)。
Figure G200680003497620070801D000051
因此，这类用于制造III式化合物的方法也属于本发明。
然后III式的化合物可再与酸反应形成IV式的化合物(参阅例如G.Moine和H-P.Hohmann in Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry，VCH，卷A 27，1996，515-517及其所引用的参考文献)。
Figure G200680003497620070801D000052
因此，这类用于制造IV式化合物的方法也属于本发明。
IV式的化合物还可再被氧化(优选用H2O2氧化)为式V的维生素B1(参阅例如G.Moine和H-P.Hohmann in Ullmann’s Encyclopedia ofIndustrial Chemistry，VCH，卷A 27，1996，515-517及其所引用的参考文献)。
Figure G200680003497620070801D000053
因此，本发明包括用于制造维生素B1的方法，其中根据上文详细描述的本发明方法将II式的化合物(其中R为氢或直链或支链的C1-4烷基)水解为Grewe二胺，由此获得的Grewe二胺进一步(优选如上文所详细描述的)反应为IV式的化合物，由此获得的IV式化合物进一步氧化(优选用H2O2)以产生维生素B1。
Figure G200680003497620070801D000054
最后，本发明涉及根据如上所述本发明方法获得的GDA在制造维生素B1的方法中用作中间体的用途。
图1、2和3
图1：分离方法总结。
图2：在C3醇中的NFGDA(＝N-甲酰基Grewe二胺)水解和废物分离。
图3：在C4醇中的NFGDA(＝N-甲酰基Grewe二胺)水解和废物分离。
图中使用以下缩写：“NFGDA”＝N-甲酰基GDA，“IT”＝内部温度，“w/w”＝重量/重量，“eq.”＝摩尔当量，“h”＝小时。
图1给出甲醇或乙醇用作II式化合物水解溶剂的方法(左侧)以及脂肪族C3或C4醇用作II式化合物水解溶剂的方法(右侧)的简短总结。
当使用甲醇或乙醇作为II式化合物水解的溶剂时，反应溶液为均相反应体系，而当脂肪族C3或C4醇用于相同目的时，反应溶液为非均相反应体系。
如果使用甲醇作为溶剂，GDA可通过从反应溶液中结晶获得。
如果使用乙醇作为溶剂，副产物甲酸钠从产品GDA中通过结晶分离。然后在分离晶体甲酸钠后通过浓缩从溶液中获得GDA自身(见下文表2)。
使用脂肪族C3或C4醇或其混合物作为溶剂时，在反应结束时分离水相和有机相，且GDA可通过浓缩有机相(见上文选择1)或通过从有机相中结晶GDA获得(见上文选择2)。
图2显示当水解在脂肪族C3醇或其混合物中完成时，后处理和分离本发明的水解GDA实例的流程。使用纯度95％和最多含4000ppm的2-氯苯胺的NFGDA作为起始材料。水解通过将含有20％重量NFGDA的C3醇(基于反应溶液的总量)与含有1.05摩尔当量的NaOH水溶液(基于NFGDA的摩尔数)在80℃到85℃的温度下反应2到5小时完成。然后在40℃到60℃的温度下将有机相和水相彼此分离。
用C3醇萃取水相然后蒸发以回收甲酸钠，回收收率为80％到90％，这基于水解中形成的甲酸钠的量(＝使用的NFGDA的量)(见图右侧)。
对于有机相的处理，存在两种选择：
根据选择1(左侧)，在50℃温度和10mbar压强下浓缩有机相，即蒸发溶剂。在由此分离的C3醇中存在起始材料中含有的2-氯苯胺的90％-95％。由此分离的GDA再在60℃的温度和20mbar的压强下干燥12小时。由此获得的GDA具有90％-94％的纯度，250ppm以下的2-氯苯胺含量，其含有6％-10％的甲酸钠且GDA的分离收率(基于使用的NFGDA量)为93％-98％。
根据选择2(中间)，有机相冷却至0℃的温度12小时，由此结晶GDA。然后将分离的结晶在60℃温度和20mbar压强下干燥12小时。由此获得的GDA具有94％-96％的纯度，50ppm以下的2-氯苯胺含量，其含有4％-6％的甲酸钠且GDA的分离收率(基于使用的NFGDA量)为75％-80％。
图3显示当水解在脂肪族C4醇或其混合物中完成时，后处理和分离本发明的水解GDA实例的流程。使用纯度95％和最多含4000ppm的2-氯苯胺的NFGDA作为起始材料。水解通过将含有20％重量NFGDA的C4醇(基于反应溶液的总量)与含有1.05摩尔当量的NaOH水溶液(基于NFGDA的摩尔数)在80℃到100℃的温度下反应1到4小时完成。然后在40℃到60℃的温度下将有机相和水相彼此分离。
用C4醇萃取水相然后蒸发以回收甲酸钠，回收收率为80％到90％，这基于水解中形成的甲酸钠的量(＝使用的NFGDA的量)(见图右侧)。
对于有机相的处理，存在两种选择：
根据选择1(左侧)，在60℃温度和20mbar压强下浓缩有机相，即蒸发溶剂。在由此分离的C4醇中存在起始材料中含有的2-氯苯胺的90％-95％。由此分离的GDA再在60℃的温度和20mbar的压强下干燥12小时。由此获得的GDA具有93％-95％的纯度，具有250ppm以下的2-氯苯胺含量，其含有2％-6％的甲酸钠且GDA的分离收率(基于使用的NFGDA量)为96％-98％。
根据选择2(中间)，有机相冷却至0℃的温度12小时，由此结晶GDA。分离的结晶然后在60℃温度和20mbar压强下干燥12小时。由此获得的GDA具有94％-97％的纯度，具有50ppm以下的2-氯苯胺含量，其含有2％-4％的甲酸钠且GDA的分离收率(基于使用的NFGDA量)为75％-80％。
以下实施例将更进一步地阐述本发明。
实施例
实施例1到33的水解条件、GDA的分离方法以及甲酸钠的分离方法简短描述于以下表1到9。对于实施例3-8、10、11、13、15和17-33，仅给出该简短描述。
使用下列缩写：
“NFGDA”是指N-甲酰基Grewe二胺(R＝氢的化合物II)，“ML”是指母液，“rpm”是指每分钟转数；“GC”是指气象色谱，“HPLC”是指高效/高压液相色谱，“int.”是指内部，“ext.”指外部，“过夜”指12小时。
表1：实施例1到4
  实施例  1   2   3   4
  水解条件
  NFGDA[mmol]  53.5   107   200   300
  NaOH[摩尔当量]  1.05   1.05   1.05   1.05
  溶剂  甲醇   乙醇   乙醇   1-丙醇
  溶剂量[摩尔当量]  9.7   9.7   7.0   9.7
  浓度[％NFGDA]  26.5   22.0   25.0   18.8
  温度[℃]  76   80   80   80
  时间[小时]  4.5   4.0   4.0   5.0
  GDA分离方法
 ML结晶&浓缩   溶液浓缩   溶液浓缩   溶液浓缩
  甲酸钠分离方法
  结晶   结晶   相分离
  结晶
  温度[℃]  1
  时间[小时]  12
  结晶收率[％]  35.9
  母液收率(ML)[％]  60.0
  总收率[％]  95.9
表2：实施例5到8
实施例  5   6   7   8
  水解条件
  NFGDA[mmol]  300   1000   300   300
  NaOH[摩尔当量]  1.05   1.05   1.05   1.05
  溶剂  1-丙醇   2-丙醇   2-丙醇   2-丙醇
  溶剂量[摩尔当量]  4.0   10.6   9.7   9.7
  浓度[％NFGDA]  30.0   16.4   18.8   18.8
  温度[℃]  94   82   80   80
  时间[小时]  4.5   4.0   4.5   5.0
  GDA分离方法
 H2O的二次萃取   H2O的二次萃取   溶液浓缩   ML结晶&浓缩
 ML结晶&浓缩   溶液浓缩
  甲酸钠分离方法
 相分离   相分离   相分离   相分离
  结晶
  温度[℃]  1   20
  时间[小时]  12   12
  结晶收率[％]  73.8   42.5
  母液收率(ML)[％]  17.9   51.5
  总收率[％]  91.7   94.0
表3：实施例9到12
实施例  9   10   11  12
  水解条件
  NFGDA[mmol]  300   200   300  300
  NaOH[摩尔当量]  1.05   1.05   1.05  1.05
  溶剂  2-丙醇   2-丙醇   2-丙醇  2-丙醇
  溶剂量[摩尔当量]  9.7   9.7   4.9  4.0
  浓度[％NFGDA]  18.8   18.9   27.6  30.0
  温度[℃]  83   80   80  84
  时间[小时]  5.5   4.5   5.0  4.0
  GDA分离方法
 H2O的二次萃取   H2O的二次萃取   ML结晶&浓缩  H2O的二次萃取
 溶液浓缩   溶液浓缩  ML结晶&浓缩
  甲酸钠分离方法
 相分离   相分离   相分离
  结晶
  温度[℃]   1  1
  时间[小时]   12  12
  结晶收率[％]   75.4  76.6
  母液收率(ML)[％]   13.4  16.8
  总收率[％]   88.8  93.4
表4：实施例13到16
实施例  13   14  15   16
  水解条件
  NFGDA[mmol]  300   200  300   1000
  NaOH[摩尔当量]  1.05   1.05  1.05   1.05
  溶剂  2-丙醇   1-丁醇  1-丁醇   1-丁醇
  溶剂量[摩尔当量]  3.0   10.0  10.0   7.8
  浓度[％NFGDA]  33.5   16.1  16.1   16.1
  温度[℃]  85   100  100   100
  时间[小时]  3.5   1.5  3.0   4.0
  GDA分离方法
 H2O的二次萃取   ML结晶&浓缩  H2O的二次萃取   H2O的二次萃取
 ML结晶&浓缩  浓缩   浓缩
  甲酸盐分离方法
  相分离  相分离
  结晶
  温度[℃]  1   1
  时间[小时]  12   12
  结晶收率[％]  77.4   82.7
  母液收率(ML)[％]  16.6   10.2
  总收率[％]  94.0   92.9
表5：实施例17到20
  实施例   17   18   19   20
  水解条件
  NFGDA[mmol]   200   200   200   200
  NaOH[摩尔当量]   1.05   1.05   1.05   1.05
  溶剂   1-丁醇   1-丁醇   1-丁醇   1-丁醇
  溶剂量[摩尔当量]   9.7   7.0   5.0   5.0
  浓度[％NFGDA]   16.5   20.3   24.5   24.5
  温度[℃]   80   80   80   100
  时间[小时]   4.0   4.0   4.0   1.5
  GDA分离方法
  ML结晶&浓缩   ML结晶&浓缩   ML结晶&浓缩   H2O的二次萃取
  浓缩
  甲酸钠分离方法
  相分离   相分离   相分离   相分离
  结晶
  温度[℃]   20   1   20
  时间[小时]   12   12   12
  结晶收率[％]   39.5   71.2   65.6
  母液收率(ML)[％]   47.1   18.0   26.4
  总收率[％]   86.6   89.2   92.0
表6：实施例21到24
实施例   21   22   23   24
  水解条件
  NFGDA[mmol]   200   200   200   200
  NaOH[摩尔当量]   1.05   1.05   1.05   1.05
  溶剂   1-丁醇   1-丁醇   1-丁醇   2-甲基-1-丙醇
  溶剂量[摩尔当量]   4.0   4.0   3.0   9.7
  浓度[％NFGDA]   27.4   27.4   30.9   16.5
  温度[℃]   80   100   80   80
  时间[小时]   4.0   4.0   4.0   4.0
  GDA分离方法
  ML结晶&浓缩   ML结晶&浓缩   ML结晶&浓缩   ML结晶&浓缩
  甲酸钠分离方法
  相分离   相分离   相分离   相分离
  结晶
  温度[℃]   1   1   20   20
  时间[小时]   10′   12   12   48
  结晶收率[％]   73.3   71.3   69.1   47.7
  母液收率(ML)[％]   20.6   19.1   18.4   42.7
  总收率[％]   93.9   90.4   87.5   90.4
表7：实施例25到28
实施例   25   26   27   28
  水解条件
  NFGDA[mmol]   200   200   200   200
  NaOH[摩尔当量]   1.05   1.05   1.05   1.05
  溶剂   2-甲基-1-丙醇   2-甲基-1-丙醇   2-丁醇   2-丁醇
  溶剂量[摩尔当量]   7.5   7.3   15.0   10.0
  浓度[％NFGDA]   19.5   19.9   11.5   16.1
  温度[℃]   80   100   100   100
  时间[小时]   4.0   4.0   4.0   4.0
  GDA分离方法
  ML结晶&浓缩   H2O的二次萃取   H2O的二次萃取   H2O的二次萃取
  浓缩   浓缩   浓缩
  甲酸钠分离方法
  相分离   相分离   相分离   相分离
  结晶
  温度[℃]   20
  时间[小时]   12
  结晶收率[％]   49.9
  母液收率(ML)[％]   38.8
  总收率[％]   88.6
表8：实施例29到32
  实施例   29   30   31   32
  水解条件
  NFGDA[mmol]   200   200   200   100
  NaOH[摩尔当量]   1.05   1.05   1.05   1.05
  溶剂   2-丁醇   2-丁醇   2-丁醇   四氢呋喃
  溶剂量[摩尔当量]   9.7   7.5   7.1   20.0
  浓度[％NFGDA]   16.5   19.5   20.1   9.7
  温度[℃]   80   80   100   63
  时间[小时]   4.0   4.0   4.0   4.0
  GDA分离方法
  ML结晶&浓缩   ML结晶&浓缩   ML结晶&浓缩   ML结晶&浓缩
  甲酸钠分离方法
  相分离   相分离   相分离   相分离
  结晶
  温度[℃]   1   20   1   20
  时间[小时]   12   12   12   48
  结晶收率[％]   67.6   65.3   70.4   67.9
  母液收率(ML)[％]   22.7   27.5   21.4   13.5
  总收率[％]   90.3   92.8   91.8   81.4
表9：实施例33(根据本发明的方法)
实施例   33
  水解条件
  NFGDA[mmol]   200
  NaOH[摩尔当量]   1.05
  溶剂   1，2-二甲基乙烷
  溶剂量[摩尔当量]   9.7
  浓度[％NFGDA]   14.2
  温度[℃]   80
  时间[小时]   4.0
  GDA分离方法
  ML结晶&浓缩
  甲酸钠分离方法
  相分离
  结晶
  温度[℃]   20
  时间[小时]   12
  结晶收率[％]   83.8
  母液收率(ML)[％]   8.5
  总收率[％]   92.3
下文更详细地描述了实施例1、2、9、12、14和16。
实施例1：在甲醇中制备GDA
在氩气中将9.36g(53.5mmol)NFGDA悬浮于16.6g甲醇中。以400rpm搅拌悬浮液并加热至340K(内部温度)。在30分钟内加入6.97ml(56.2mmol)的25.17％(重量)的氢氧化钠溶液(0.23ml/分钟)。混合物在349K下搅拌4小时。将混合物用冰浴冷却至0℃过夜并过滤。在333K，20mbar下干燥晶体过夜。
得到4.26g微黄色晶体，含62.25％纯度的GDA(通过内标法HPLC分析)、20ppm 2-氯苯胺和36.8％的甲酸钠(通过外标法HPLC分析)、0.7％的水(通过Karl-Fischer滴定分析)、40ppm甲醇(通过顶空GC分析)。基于NFGDA的分离收率为35.9％。母液在减压(10mbar，323K)下蒸发并在333K，20mbar下干燥过夜。7.58g微黄色残余物中含有58.56％的GDA(通过内标法HPLC分析)、27.0％甲酸钠和80ppm 2-氯苯胺(通过外标法HPLC分析)、11.4％的水(通过Karl-Fischer滴定分析)、1ppm甲醇(通过顶空GC分析)。基于NFGDA的收率为60.0％。该反应的化学产率为95.9％(基于NFGDA)。母液残余物中分离出56.3％的甲酸钠，且在分离的GDA的微黄色晶体中检测到43.1％的甲酸钠。
实施例2：在乙醇中制备GDA
在氩气中将18.72g(107mmol)NFGDA悬浮于47.8g乙醇中。以350rpm搅拌悬浮液并加热至353K(内部温度)。在20分钟内加入18.64g(112.3mmol)的24.1％(重量)的氢氧化钠溶液。混合物在353K下搅拌3小时40分钟。甲酸钠在反应中沉淀。混合物冷却至室温并过滤。甲酸钠晶体在323K，20mbar下干燥过夜。得到4.86g白色晶体，含94.04％纯度的甲酸钠(通过外标法HPLC分析)、0.88％的GDA(通过内标法HPLC分析)。基于NFGDA 62.8％的甲酸钠被分离出来。在减压下蒸发醇溶液(10mbar，313K)。
得到19.03g微黄色晶体，含68.28％纯度的GDA(通过内标法HPLC分析)、12.1％甲酸钠和610ppm 2-氯苯胺(通过外标法HPLC分析)、13.5％的水(通过Karl-Fischer滴定分析)、280ppm甲醇(通过顶空GC分析)。基于NFGDA的分离收率为87.9％。该反应的化学产率为88.2％(基于NFGDA)。在分离的GDA的微黄色晶体中检测到31.6％的甲酸钠。
实施例9：在2-丙醇中制备GDA
(通过浓缩有机(醇)相分离GDA)
在氩气中将52.5g(300mmol)NFGDA悬浮于175g 2-丙醇中。以400rpm搅拌悬浮液并加热至355K(内部温度)。在30分钟内加入38.95ml(315mmol)的25.35％(重量)的氢氧化钠溶液(1.3ml/分钟)。混合物在356K下搅拌5小时。液-液相分离在353K下进行。向水相中加入10ml蒸馏水从而避免甲酸钠结晶。在室温下用3×15ml 2-丙醇萃取水相。得到60.81g水相，其含有28.92％甲酸钠(通过外标法HPLC分析)。通过HPLC分析(内/外标)未检测到GDA和2-氯苯胺。在减压(10mbar，323K)下蒸发合并的有机相并在333K、20mbar下过夜干燥。蒸馏的2-丙醇中检测到1430ppm的2-氯苯胺。
得到45.84g微黄色晶体，含87.09％纯度的GDA(通过内标法HPLC分析)、390ppm 2-氯苯胺和4.5％甲酸钠(通过外标法HPLC分析)、8.3％的水(通过Karl-Fischer滴定分析)、480ppm甲醇(通过顶空GC分析)。基于NFGDA的分离收率为96.3％。86.2％的甲酸钠在水相中被分离，且在分离的GDA淡黄色晶体中检测到10.1％的甲酸钠。
实施例12：在2-丙醇中制备GDA
(通过从有机(醇)相中结晶分离GDA)
在氩气中将52.5g(300mmol)NFGDA悬浮于72.1g 2-丙醇中。以500rpm搅拌悬浮液并加热至356K(内部温度)。在30分钟内加入39.1ml(315mmol)的25.17％(重量)的氢氧化钠溶液(1.3ml/分钟)。混合物在357K下搅拌3.5小时。液-液相分离在343K下进行。向水相中加入10ml蒸馏水从而避免甲酸钠结晶。在室温下用3×15ml 2-丙醇萃取水相。得到53.97g水相，其含有33.24％甲酸钠和痕量2-氯苯胺(通过外标法HPLC分析)和＜0.1％GDA(通过内标法HPLC分析)。用冰浴冷却合并的有机相至0℃过夜并过滤。晶体在333K、20mbar下过夜干燥。
得到33.20g白色晶体，含95.60％纯度的GDA(通过内标法HPLC分析)、130ppm 2-氯苯胺和4.4％甲酸钠(通过外标法HPLC分析)、1.0％的水(通过Karl-Fischer滴定分析)、痕量2-丙醇(通过顶空GC分析)。基于NFGDA的分离收率为76.60％。母液在减压(10mbar，323K)下蒸发并在333K，20mbar干燥过夜。
得到8.75g微黄色残余物，含79.60％GDA(通过内标法HPLC分析)、6.1％甲酸钠和1250ppm 2-氯苯胺(通过外标法HPLC分析)、8.1％的水(通过Karl-Fischer滴定分析)、110ppm 2-丙醇(通过顶空GC分析)。基于NFGDA的收率为16.8％。该反应的化学产率为93.4％(基于NFGDA)。水相中分离出87.8％甲酸钠，且在分离的GDA的白色晶体中检测到7.2％的甲酸钠。
实施例14：在1-丁醇中制备GDA
(通过从有机(醇)相中结晶分离GDA)
在氩气中将35.0g(200mmol)NFGDA悬浮于149g 1-丁醇中。以400rpm搅拌悬浮液并加热至373K(内部温度)。在30分钟内加入26.1ml(210mmol)的25.17％(重量)的氢氧化钠溶液(0.87ml/分钟)。混合物在353K下搅拌1小时。液-液相分离在297K下进行。向水相中加入10ml蒸馏水从而避免甲酸钠结晶。在室温下用3×10ml 1-丁醇萃取水相。得到47.8g水相，其含有24.6％甲酸钠和0.3％GDA(通过内标法HPLC分析)。用冰浴冷却合并的有机相至0℃过夜并过滤。晶体在333K、20mbar下过夜干燥。
得到24.2g白色晶体，含94.50％纯度的GDA(通过内标法HPLC分析)、95ppm 2-氯苯胺和3.9％甲酸钠(通过外标法HPLC分析)、1.0％的水(通过Karl-Fischer滴定分析)、400ppm 1-丁醇(通过顶空GC分析)。基于NFGDA的分离收率为82.7％。母液在减压(15mbar，333K)下蒸发并在333K，20mbar干燥过夜。
得到3.1g微黄色残余物，含91.60％GDA(通过内标法HPLC分析)、0.8％甲酸钠和650ppm 2-氯苯胺(通过外标法HPLC分析)、5.1％的水(通过Karl-Fischer滴定分析)、500ppm 1-丁醇(通过顶空GC分析)。基于NFGDA的收率为10.2％。该反应的化学产率为92.9％(基于NFGDA)。从水相中分离出86.2％甲酸钠，且在分离的GDA的白色晶体中检测到6.9％的甲酸钠。
实施例16：在1-丁醇中制备GDA
(通过从有机(醇)相中浓缩分离GDA)
在氩气中将186.9g(1000mmol)NFGDA加入810g 1-丁醇中。以400rpm搅拌悬浮液并加热至373K(内部温度)。在30分钟内加入129.8ml(1050mmol)的25.35％(重量)的氢氧化钠溶液(4.33ml/分钟)。反应溶液在373K下搅拌3.5小时。反应结束时将内部温度冷却至313K。液-液相分离在313K下进行。向水相中加入50ml蒸馏水从而避免甲酸钠结晶。在室温下用3×50ml 1-丁醇萃取水相。得到186.6g水相，其含有33.1％甲酸钠(通过外标法HPLC分析)和＜0.1％GDA(通过内标法HPLC分析)。减压下(20mbar，333K)蒸发合并的有机相并在333K，20mbar下干燥过夜。在蒸馏的1-丁醇中检测到595ppm 2-氯苯胺。
得到139.70g微黄色晶体，含95.20％纯度的GDA(通过内标法HPLC分析)、200ppm 2-氯苯胺和3.6％甲酸钠(通过外标法HPLC分析)、0.9％的水(通过Karl-Fischer滴定分析)、650ppm 1-丁醇(通过顶空GC分析)。基于NFGDA的分离收率为96.2％。90.9％的甲酸钠在水相中分离，且在分离的GDA淡黄色晶体中检测到7.4％的甲酸钠。
实施例1到33涉及收率和纯度的结果总结在下面的表10中。
Figure G200680003497620070801D000221
Figure G200680003497620070801D000231
Figure G200680003497620070801D000241

Claims (15)

1.式I的5-氨甲基-2-甲基嘧啶-4-基-胺的制造方法，
Figure FSB00001029105100011
其包括以下步骤：用碱金属或碱土金属氢氧化物的水溶液水解II式的化合物，
Figure FSB00001029105100012
其中R为氢或直链或支链的C1-4烷基，该方法的特征在于水解在有机溶剂的存在下进行，并且所述有机溶剂具有7到35的介电常数。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于有机溶剂为脂肪醇、醚或其任意混合物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于有机溶剂在所述反应条件下能够与碱金属或碱土金属氢氧化物的水溶液形成双相液体系统。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于脂肪醇为脂肪族C1-4醇或其任意混合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于脂肪醇为选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇和2-甲基-2-丙醇的脂肪族C3-4醇。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于醚为所述5-氨甲基-2-甲基嘧啶-4-基-胺能够溶解在其中的醚。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于醚为四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷。
8.如权利要求1所述的方法，其中R为氢或甲基。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于水解在20℃到110℃的温度范围下进行。
10.用于制造III式化合物的方法，
Figure FSB00001029105100021
其中R1为C1-4烷酰基，该方法特征在于通过权利要求1-9中任意一项所述的方法获得的5-氨甲基-2-甲基嘧啶-4-基-胺与二硫化碳和氯酮衍生物反应，所述氯酮衍生物选自3-氯-5-羟基-2-戊酮、3-氯-5-乙酸基-2-戊酮、3-巯基-5-羟基-2-戊酮、3-巯基-5-乙酸基-2-戊酮及其任意混合物。
11.如权利要求10的用于制造III式化合物的方法，其中C1-4烷酰基为乙酰基。
12.制造IV式的化合物的方法，
Figure FSB00001029105100022
其特征在于根据权利要求10所述方法获得的III式的化合物进一步与酸反应。
13.制造维生素B1的方法，其特征在于II式的化合物根据权利要求1到9中任意一项所述的方法水解为5-氨甲基-2-甲基嘧啶-4-基-胺，由此获得的5-氨甲基-2-甲基嘧啶-4-基-胺如权利要求12所述进一步反应为IV式的化合物，
Figure FSB00001029105100023
由此获得的IV式的化合物进一步被氧化，其中II式中R为氢或直链或支链的C1-4烷基。
14.如权利要求13的制造维生素B1的方法，其中使用H2O2进行氧化。
15.根据权利要求1到9中任意一项所述的方法获得的5-氨甲基-2-甲基嘧啶-4-基-胺用做制备维生素B1的中间体的用途。
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JPH0236178A (ja) ４−ヒドロキシクマリンの製造法

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