CN101099082B - 用于粒子处理的整体式盒 - Google Patents

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Abstract

一种用于对粒子进行处理如粒子分选的整体式一次性盒，将所有流体接触表面封装在盒中，供微流粒子处理技术使用。该盒与操作系统通过界面连接，用于实现粒子处理。流体接触表面的封装确保、改善或促进了操作者分离和/或产物分离。该盒可以使用任何合适的技术处理粒子。

Description

用于粒子处理的整体式盒
相关申请
本发明要求2004年12月3日提交的序列号为60/633,396、名称为“Unitary Cartridge for Particle Sorting”的美国临时专利申请的优先权，该临时申请的内容在此引入作为参考。
技术领域
本发明涉及一种处理粒子的方法和装置，如基于预先确定的特性分选粒子的方法和装置。
背景技术
传统的处理粒子的系统是依靠大量分开制造并且在现场组装的单独的、非集成的部件。这些传统的系统是笨重的，并且可能存在潜在的污染问题。
例如，在传统的粒子分选系统中，将要分选的粒子或细胞悬浮在液体介质中(悬浮液)，该悬浮液通过一系列的贮存器、管、腔室、喷嘴和/或接头(在本文中统称为“流体接触表面”)。在传统的高速光学分选器中，悬浮液在被捕获在目标腔室中之前通过喷嘴并且形成微滴流(气溶胶相)。微滴流(气溶胶)接触或污染该系统内未对该微滴流确切密封的任何区域，因为难以用其他方式保证散乱的或不当形成的气溶胶不会向各个方向飞溅。为此，未对气溶胶相确切密封的所有表面都被认为是“流体接触表面”的部分。
在使用粒子分选和其他粒子处理的许多应用中，特别是在临床应用或临床前研究中，确保“操作者分离”和/或“产物分离”是非常重要的。操作者分离是指保护操作者以免其接触粒子悬浮液，例如，在悬浮液内可能存在传染病病原体时。产物分离是指悬浮液与该悬浮液外的微量污染(包括环境污染或已经通过该分选系统的原有悬浮液的污染)分离。
为了提供操作者分离，传统的分选系统和其他粒子处理系统需要在密封环境腔室中操作。但是，这些类型的系统难以进行手动操作。为了确保产物分离，传统系统需要更换或清洗所有流体接触表面，拆卸、清洗或更换传统流体接触表面所需的手动步骤具有破坏操作者分离的危险。
发明内容
本发明提供了一种一次性的整体式盒，其用于对粒子进行处理，如粒子分选，其中封装了所有的流体接触表面，供微流粒子处理技术使用。流体接触表面的封装确保、改进或促进了操作者分离和/或产物分离。该盒可以使用任何适合的技术处理粒子。
根据本发明的第一方案，用于对样品进行处理的整体式粒子处理盒包括这样一种整体式粒子处理盒，在其上形成有用于处理样品的粒子处理部件和封装在该整体式粒子处理盒中的多个流体接触表面。该整体式粒子处理盒中的所有流体接触表面都被封装且相对于外部环境密封。
根据本发明另一方案，粒子分选系统包括：整体式盒，在盒上形成有粒子分选部件；位于粒子分选部件上游、用于为粒子分选部件提供待分选的粒子的粒子源；用于提供悬浮粒子的鞘流体的鞘流体贮存器；和位于粒子分选部件下游、用于收集分选后的粒子的保持室。
根据本发明的又一方案，一种处理样品的方法，包括将整体式粒子处理盒插入操作机器中和指示该操作机器对密封在该整体式粒子处理盒内的样品进行处理的步骤。
在另一方案中，粒子处理系统包括：包括用于对多个样品进行平行处理的多个微通道和处理工具的粒子处理芯片，含有对粒子处理芯片提供物质和从粒子处理芯片接受物质的多个腔室和流体路径的盒，用于将粒子处理芯片安装到盒上以使该盒的腔室和流体路径与微通道流体连通的支架，和用于从微通道接收和聚集已处理的样品的多个聚集管。
在又一方案中，用于对样品进行处理的整体式粒子处理盒包括这样的整体式粒子处理盒，在其上形成有：用于处理样品的粒子处理部件；封装在整体式粒子处理盒中的、包括至少一个流体室和至少一个流体路径的多个流体接触表面，其中该整体式粒子处理盒中的所有流体接触表面都被封装且相对于外部环境密封；和用于对储存在该盒腔室中的样品进行处理的化学试剂。
根据本发明的另一方案，提供了用于对样品进行处理的整体式粒子处理盒，其包括这样的整体式粒子处理盒，在其上形成有：用于处理样品的粒子处理部件；封装在整体式粒子处理盒中的、包括至少一个流体室和至少一个流体路径的多个流体接触表面，其中整体式粒子处理盒中的所有流体接触表面都被封装且相对于外部环境密封；和用于对样品进行基于珠子的排除或检测的珠子，其中所述珠子储存在该盒的第一腔室中。
在本发明的另一方案中，提供了一种处理样品的方法。该方法包括以下步骤：提供密封的整体式粒子处理盒，将该密封的整体式粒子处理盒放入生物安全柜中，其中该密封的整体式粒子处理盒中装有待处理的样品和用于对样品进行处理的处理工具。然后，将密封的整体式粒子处理盒插入操作机器中。操作该操作机器，利用处理工具实现对密封在整体式粒子处理盒中的样品的处理。然后，从操作机器中取出密封的整体式粒子处理盒，并且在生物安全柜中，将已处理的样品从密封的整体式粒子处理盒中取出。
附图说明
图1示出了现有技术的粒子分选系统。
图2示出了根据本发明一种示例性实施方式的用于粒子处理的整体式盒。
图3示出了根据本发明一种示例性实施方式的用于粒子分选的整体式盒。
图4示出了本发明一种实施方式的整体式粒子分选盒，其包括聚集过滤器。
图5示出了本发明另一实施方式的整体式粒子分选盒，其包括用于控制液位和/或鞘流体浓度以及提供鞘再循环的泵和过滤器。
图6A至6D是用于粒子处理的整体式盒的一种实施方式的CAD图。
图7示出了本发明另一实施方式的整体式粒子处理盒的一种实施方式，其包括用于过滤从循环贮存器开始的再循环管线的截留过滤器。
图8示出了本发明的整体式粒子处理盒的另一实施方式，其包括基于泵的上清液再循环部件。
图9示出了本发明另一实施方式的整体式粒子处理盒，其包括基于泵的上清液再循环部件。
图10示出了一种整体式粒子处理盒，其包括使用空心纤维和泵的气动上清液再循环系统。
图11A至11C示出了根据本发明一种应用与多孔板集成的整体式粒子处理盒。
图12A至12D是本发明示例性实施方式的整体式粒子处理盒原型的照片。
图13示出了用于处理粒子的整体式粒子处理盒的另一应用，其中该盒系统允许在芯片外聚集已处理的样品。
具体实施方式
本发明提供用于对样品进行包括粒子分选在内的粒子处理的整体式盒。下面将参照示例性实施方式描述本发明。本领域技术人员将会理解本发明可以在大量不同的应用和实施方式中实现，其在应用中不具体限定于这里描述的特定实施方式。
本文使用的“盒”是指连接在一起成为单个整体式物体，并且能够作为一个整件运输或移动的多个腔室和/或流体路径。盒中的至少某些部件(如腔室)可以刚性连接，而另外一些部件(如连接腔室的通道或管)可以柔性连接。
本文使用的术语“微流”是指处理、加工、喷射和/或分析流体样品的系统或装置包括至少一个具有微尺度大小的通道。本文使用的术语“通道”是指在介质中或通过介质形成的通路，其可使流体(如液体和气体)运动。术语“微通道”是指优选在微流系统或装置中形成的通道，其横截面尺寸为大约1.0μm至大约250μm，优选大约25μm至大约150μm，最好为大约50μm至大约100μm。本领域技术人员能够确定微通道的适当的体积和长度。范围包括上述数值作为上限或下限。微通道可以具有任何选择的形状或排列，例子包括线性或非线性构造和U形构造。
图1是现有技术的传统粒子分选系统中流体接触表面系统的总图。如图所示，传统系统10包括细胞源12和鞘流体贮存器14，它们用于建立被悬浮粒子的良好的中心流动。管16、18将细胞源12和鞘流体室14连接到分选喷嘴20上。微滴的气溶胶相区22由分选喷嘴20产生，然后是一个或多个捕获室24a、24b(标为保持室1或保持室2)，选择的细胞或粒子亚组被引到捕获室24a、24b中。
在图1的传统的分选系统10中，流体接触表面至少包括七个不同的部件，以及邻接气溶胶相区22的所有表面，因为在开始流动或流动阻断事件过程中，微滴能够以所有方向飞溅。在这种类型的传统系统10中，必然地，“保持”室24a、24b必须是开放腔室才能获得微滴。开放腔室可能会引入或产生污染或者操作者可能会接触腔室内的材料。利用通过这些贮存器上的外孔(未示出)施加的气压可以驱使流体离开细胞源12和鞘流体贮存器14。压力孔可以用无菌过滤器锁住，无菌过滤器是另外将要清洗或处理的物体。
传统分选系统10的部件一般是分开的可动元件，并不彼此密封或相对于环境密封。分开的部件也不在同一基座上建立。
在整个本申请中，整体式粒子处理盒的不同实施方式的类似部件用类似的标号标出。
图2示出了用于对样品进行处理的根据本发明示例性实施方式的粒子处理盒100，其封装了多个、优选所有的流体接触表面。示例性整体式粒子处理盒100可以设计为对样品进行任何合适的处理或多重处理。优选地，整体式粒子处理盒对样品进行微流处理。该盒可以包括一个或多个粒子处理子系统110，该粒子处理子系统110能对加入盒100中的样品(如悬浮液)施加一个或多个单元处理。粒子处理子系统110可以单独地插入盒100中并且可以从中取出，或者可以集成到盒基座上。例如，盒基座中可以形成凹槽或腔室来接纳粒子处理子系统110。可以引入整体式盒100内的单元处理的一些例子包括但不限于粒子的温育或染色，粒子的洗涤，包括对上清液进行纯化的变化形式，悬浮液中的粒子的加热或冷却，细胞或其他粒子与化学物质或珠子的混合，粒子的基于大小的过滤，悬浮液中的粒子亚组的减除或富集，粒子的分选，以及本领域公知的其他合适的处理。
理想的是，为了使用本发明示例性实施方式的整体式盒100准备粒子，如用于研究或临床应用的细胞，使用者将“源”例如细胞悬浮液通过样品加入口102加入盒中，使用处理子系统110操作该盒，并在结束时在可能的条件下通过处理样品出口106取出最终产物。如果诸如鞘流体、溶液、混合的悬浮液、磁珠等处理工具是必要的，则可以通过处理工具加入口104将处理工具加入盒100内，并储存在处理工具源114中。可替代的，用一个口既作为样品加入口又作为处理工具加入口。可以利用提取口108获得处理子系统110的副产物。
也可以在上述口和子系统110之间设置多个腔室。优选地，至少一些腔室彼此刚性连接，形成整体式盒100。如图所示，示例性盒110包括用于储存待处理的样品的样品加入室112，这些样品可以通过样品加入口102提供。样品加入室112通过流体路径116与处理子系统110流体连通。处理工具加入室114可以储存通过处理工具加入口104提供的处理工具。流体路径118将处理工具加入室112与粒子处理部件110流体连通。已处理样品室，标为“保持室”124a，储存由处理子系统110处理过的样品，并且可以通过流体路径126与粒子处理部件110流体连通。样品输出口，如提取口106，可以用来从已处理样品室中取出样品。副产物输出室，标为“副产物室”124b，可以储存使用子系统处理产生的副产物，如在分选系统中未选择的粒子，或用于另一处理的副产物溶液，可以利用另一流体路径128将该副产物从粒子处理部件110提供给副产物输出室124b。与流体路径连通的多个气孔101、103、105和107施加压力，促使流体通过盒流动。另外，根据进行处理的类型，盒中可以设置多个另外的孔、腔室和流体路径。
可以用本发明示例性实施方式的整体式盒100进行多种处理。例如，本发明示例性实施方式的整体式粒子处理盒可以用来进行粒子的温育或染色。例如，在使用整体式粒子处理盒的一种应用中，悬浮液可以与含有荧光团标记的抗CD4小鼠抗体的溶液混合并温育，以便选择性地标记在其表面上表达CD4的细胞。
在另一应用中，整体式粒子处理盒100可以用于洗涤悬浮液中的粒子，包括对上清液进行纯化的变化形式。例如，在如上所述的温育后，可能需要除去未结合的抗体，以使未结合的荧光团不干扰鉴定CD4阳性细胞的光学手段。通过将悬浮液从最初的腔室通过过滤器泵送以分离细胞与上清液，可以在整体式粒子处理盒100中进行悬浮液中粒子的洗涤。然后，被提取的细胞可以回到最初的腔室中，同时上清液通过盒中含有结合的蛋白A或抗小鼠抗体的另一腔室，以在将纯化的上清液加回到最初腔室中之前沉淀上清液中剩余的任何抗体。这种处理可以通过盒继续循环，直到从上清液中充分除去未结合的抗体。
在另一应用中，整体式粒子处理盒100可以对加入其中的悬浮液进行加热和/或冷却。例如，操作机器可以给盒提供加热和/或冷却垫或区域，使盒的每个腔室或区域可以保持在不同温度下，或者使其温度在整体式粒子处理盒的操作过程中改变。可以使用任何合适的手段来控制整体式粒子处理盒的选择的腔室或区域内的温度。
在另一应用中，整体式粒子处理盒100可以进行诸如细胞的粒子与化学物质、珠子或另一物质的混合。例如，盒100的第一腔室中的细胞悬浮液可以被泵送或驱送到容纳有化学物质、珠子或含化学物质或珠子的溶液的第二腔室中。第二腔室可以容纳有可由操作机器通过磁性或机械方式驱动的转子或搅拌棒，用来增强或控制混合。
在另一应用中，整体式粒子处理盒100可以对粒子如细胞进行基于大小的过滤。例如，盒的第一腔室中的细胞悬浮液可以被泵送通过过滤器进入第二腔室中，该过滤器只允许小于某一大小的细胞或粒子流入第二腔室中。这一操作在第二腔室中产生大小确定的细胞亚群。
在另一应用中，整体式粒子处理盒100可以进行磁珠细胞亚组减除或富集。例如，盒的第一腔室中的细胞悬浮液可以被泵送到含有用抗-CD4抗体包被的磁珠的第二腔室中，使在其表面上表达CD4的细胞将与珠子结合。在第二腔室中混合后，用外部操作机器对整体式粒子处理盒中的第二腔室施加磁场。磁场使珠子和与珠子结合的任何细胞沉淀到第二腔室的壁上。然后，悬浮液中的液体和剩余的细胞被泵送到盒中的第三腔室中，第三腔室于是含有减除了表达CD4的细胞的群体。然后可以向第二腔室中加入液体以释放磁体，从而使与珠子结合的细胞(与珠子一起)回到悬浮液内。在与珠子结合的细胞被悬浮后，可以将产生的悬浮液泵送到盒上的第四腔室内，该第四腔室于是含有表达CD4的细胞富集的细胞群体。
本领域技术人员应当知道，本发明不限于磁珠细胞亚组减除或富集，而是可以包括减除或富集珠细胞亚组的任何合适的处理。例如，在整体式粒子处理盒的一种应用中，可以将第一腔室中的细胞悬浮液泵送到含有大乳胶珠子的第二腔室中，该珠子的直径优选大于50微米，并且用抗-CD4抗体包被，使在其表面上表达CD4的细胞将与珠子结合。在细胞悬浮液与珠子在第二腔室中混合后，将产生的悬浮液通过大小分离过滤器泵送到第三腔室中，该大小分离过滤器允许小于40微米的粒子通过，并且使较大的凝块循环到第二腔室中。第三腔室于是含有表达CD4的细胞被减除的群体。如果随后向第二腔室中加入含有破坏珠子和抗-CD4抗体之间结合的化学物质或酶的液体，则结合的细胞可以重悬浮，悬浮液可以被泵送到第四腔室中，第四腔室于是含有表达CD4的细胞被富集的细胞群体。
根据另一应用，整体式粒子处理盒100可以用来进行产物或物质的释放检测。例如，盒中的过滤器可以截留流经该过滤器的样品中感兴趣的产物或物质，如细菌。然后可以从过滤器中收集被截留的细菌进行检测。
整体式粒子处理盒100在盒中可以包括多个样品处理子系统110。例如，两个或多个样品处理子系统110可以串联设置在盒中，以允许连续的样品处理。连续处理子系统之间的富集区可以重新设置处理之间的样品参数。两个样品处理阶段110之间的合适的富集区的一个例子见美国申请No.10/329,008，该申请的内容引入本文作为参考。例如，富集区可以由设置在盒上的样品处理子系统之间的过滤器形成。
根据另一实施方式，整体式粒子处理盒可以用于粒子分选。示例性的盒200进行细胞分选，但是本领域技术人员应当知道，盒200也可以对任何类型的粒子进行分选。图3示出了根据本发明的示例性实施方式的整体式粒子分选盒200，其包括在没有气溶胶相的情况下分选粒子的基于微流的分选部件120。在分选部件120的上游，盒200包括用于储存待分选的粒子的细胞源112，储存促进分选过程的鞘流体的鞘流体源114，用于细胞源的无菌过滤气孔101，用于细胞源的样品加入口102，用于鞘流体的无菌过滤气孔103，和用于鞘流体贮存器114的流体加入口104。气孔101、103施加压力，导致或促使流体流动通过盒。作为管116和118示出的通道将细胞源112和鞘流体贮存器114分别连接到分选部件120的入口。在分选部件120的下游，盒包括用于收集分选后的粒子的保持室124a、124b，管126、128将分选部件120的出口连接到保持室124a、124b上。该盒还包括分别对应于各自的保持室124a、124b、用于从各自保持室中提取收集的流体的提取口106、108和无菌流体气孔105、107。该盒处理通过该系统的相对大量(0.1ml至5000ml的悬浮液)和相等或较大体积的鞘流体，并输出到输出室124a、124b内。
分选部件120可以是根据预先确定的特性分选粒子的任何合适的装置。合适的细胞分选装置的例子包括如美国专利6,808,075和美国专利申请序列号10/329,008和10/664,587所述的微流分选芯片，该专利和申请的内容引入本文作为参考。但是，本发明不限于使用这些参考文献中描述的细胞分选部件。
分选部件120可以单独制造、保存和/或运输，然后插入到盒基座200内，从而形成灵活的连接。或者，分选部件120可以整体地和刚性地在盒基座200上形成。
如图所示，从细胞源112或鞘流体贮存器114到分选部件120和从分选部件到保持室124a、124b的流体连接可以用单管或管阵列形成。形成流体路径的管可以具有任何合适的直径。
本发明的整体式粒子处理盒的一种实施方式，例如图2所示的整体式粒子处理盒100或图3的整体式粒子分选盒200，具有在细胞或粒子分选系统的操作中得到改进的几种性质。例如，大多数并且优选为全部流体接触表面都构建在一个物体(“盒”)内。可以通过一次操作将包括所有流体接触表面的整体式盒插入处理仪器(含有悬浮液从不会接触的分选用光学器件、电子器件、控制软件和其他子系统的平台)内。整体式盒也可以在一次操作使用后处理掉。该盒可以在组装后立即灭菌。该盒可以以无菌的、现成的形式提供给使用者。对每个盒(因此，一次处理运行所需要的所有流体接触表面)可以给予条形码或其它独特的标识，使作为产物污染可能来源的所有部件完全可以被追踪。另外，在操作中不需要从盒中除去流体废物。而是，随着盒的处理，流体废物可以被处理掉，而不需要单独处理流体废物。
使用本发明的整体式粒子处理盒能够提高操作者分离和产物分离。为了使用盒进行粒子处理操作，如粒子分选，使用者可以从制造商处获取密封和无菌的盒。使用者然后可以将盒放入生物安全柜中，如无菌层流柜中，并且进行无菌操作(以对于该类型样品的常规组织培养的方式)，加入细胞样品和鞘流体贮存器。盒优选地在该操作之前和之后密封。使用者将该盒置于分选仪器平台中。该系统将样品中的细胞或粒子分选到盒内的一个或多个保持室中。使用者从该系统上取出盒，将盒放回生物安全柜中，通过其提取口取出已处理的样品。使用者然后可以用安全的方式处理用过的盒和不需要的流体。可以采取类似的步骤使用整体式粒子处理盒对样品进行其他的处理。
如图4所示，本发明一种实施方式的整体式粒子处理盒100’还可以包括聚集过滤器180，用以帮助除去细胞块以及防止分选部件堵塞。如图所示，可以向连接细胞源112和处理部件110的流体线路116中添加聚集过滤器180。聚集过滤器180可以包含任何合适的适合过滤样品的材料，并可设置在盒100’中沿流体流动路径的任何位置。
如图5所示，本发明另一实施方式的整体式粒子处理盒100”可以包括用于液位/浓度控制和在使用处理部件110进行粒子处理后进行鞘再循环的部件。示例性的盒100”包括分别位于各自的处理粒子室124a、124b下游的泵192、194和过滤器182、184，处理粒子室124a、124b接收来自处理部件的处理过的粒子。泵192、194和过滤器182、184有利于液位/浓度控制和用来处理粒子的处理工具(如鞘流体)的再循环。过滤器182、184可以是三通流动过滤器(three-port flow filter)，例如，空心纤维过滤器，用于从流体路径(即相应的处理粒子室124)中除去流体，如鞘流体。该系统于是从处理粒子室中除去鞘流体，从而提高了处理粒子室中收集的粒子的浓度，并且控制各自的处理粒子室124a、124b中的液位。
示例性的整体式粒子处理盒100”还包括用于再循环过滤器182、184收集的流体的再循环部件。如图所示，可以使用再循环路径1121、再循环贮存器191和泵190回收(再循环)过量的流体，并使其返回到处理介质贮存器114，例如鞘流体贮存器中。再循环贮存器191接收从过滤器182和184中除去的流体，泵190使提取的流体通过流体路径1121从过滤器182和184返回到腔室114中，以在随后的粒子处理程序中再利用。
图6A-6D是用于粒子分选的整体式粒子处理盒200的一种实施方式的CAD图。每个盒由贮存器盘151和贮存器盖152形成。压力系统153包括压力入口155、156，其用于施加压力，促使流体通过流体路径流动。泵系统154也促使流体流动且包括泵压头158，159。流体路径中位于分选部件120上游的过滤器157帮助防止堵塞。位于保持室下游的浓缩过滤器182、184帮助控制流体浓度水平，并促使鞘流体再循环。阀191、192、193和194可以是luer-启动的，与细胞源、鞘流体贮存器和保持室连接，以向盒中注射流体或从盒中取出流体。还可以设置通风孔187、188。如图所示，盒200具有支架122，支架122上形成成形区或凹槽，用于接收以分选部件120表示的处理部件，如美国专利6,808,075和美国专利申请系列号10/329,008和10/664,587所述的分选芯片，这些专利及专利申请引入本文作为参考。本发明不限于这些参考文献所述的分选芯片或处理。
如图7所示，本发明另一实施方式的整体式粒子处理盒1100可以包括用于过滤从再循环贮存器191开始的再循环管线1121的截留过滤器1120。优选选择截留过滤器1120，以从再循环管线1121中除去选择的粒子或分子。
截留过滤器1120可以从盒1100上取下，以进一步分析上面截留的成分。例如，在处理细胞的盒中，再循环贮存器191可以接收通过过滤器182或184而除去储存在处理粒子室124中的粒子的上清液。在一种应用中，可以使用除菌截留过滤器(如0.2微米过滤器)截留再循环管线1121中的流体中的微生物。随后可以从盒上取下除菌截留过滤器进行微生物检测。通过这种方法，检测更加准确，并且能够反映样品中存在的较大比例的微生物。
除菌截留过滤器也可以用来对流经截留过滤器1120的样品进行分子清洗。
可选的是，截留过滤器1120可以包括多个珠子，用于截留样品中的某些成分。
图8示出了根据本发明用于处理细胞的整体式粒子处理盒2100的部件的另一实施方式，其包括基于泵的上清液再循环部件。在图8的实施方式中，一种简单的上清液再循环系统使用空心过滤器1820和两个蠕动泵1900、1920。通过细胞处理系统110的细胞进入已处理样品室124a中。含有细胞的液体通过空心过滤器1820的中心被泵送回到已处理样品室124a中。不含细胞的液体可以通过过滤器1820的壁，因此不含细胞的液体被驱送到再循环贮存器191中。优选使用气压口107使再循环贮存器191保持在大气压下，泵1900驱使液体(现在不含细胞)进入鞘流体贮存器114中供再次使用。鞘流体由经过调节的气压驱送到细胞处理系统中。
在示例性的实施方式中，为了将鞘流体驱送到细胞处理单元中，整体式粒子处理盒2100系统的压力Ps相对较高。分别为已处理样品室124a和再循环贮存器191通风的气压孔103、105的压力均调节为大气压。
根据图9所示的另一实施方式，包括基于泵的上清液再循环部件的整体式粒子处理盒3100还可包括截留过滤器3180。在一种实施方式中，截留过滤器3180可以包括能够截留病毒和微生物的0.2μm的除菌滤网。在该情况下当使该系统循环时，越来越高百分比的液体通过截留过滤器3180，该过滤器收集初始细胞源或鞘流体中存在的一定百分比的任何微生物。
可替代地或者同时，整体式粒子处理盒中使用的截留过滤器3180可以具有分子保持性质。例如，截留过滤器可以包括用蛋白G和蛋白A包被的珠子，蛋白G和蛋白A与系统驱动通过截留过滤器3180的液体中的免疫球蛋白结合。在这种实施方式中，循环系统“清洗”能够被适当亲和力的结合珠子截留的任何分子的液体。
使用这种截留过滤器的整体式粒子处理盒可以用几种方式使用。例如，如果细胞处理单元110是简单的混合室，并且初始鞘流体含有与FITC荧光团连接的抗-CD4小鼠抗体，则该截留过滤器可包括与珠子结合的抗小鼠抗体和用于保持珠子的0.2μm过滤器。在这种实施方式中，该系统用抗-CD4抗体将输入的细胞染色，然后洗涤被染色的细胞，除去未结合的抗体。
在另一应用中，截留过滤器3180可以包括制造为大约1毫升的可移除体积的0.2μm除菌过滤器。该截留过滤器在充分循环后截留原始细胞体积中的任何微生物。为了检测一批人细胞中的微生物，以便得到用于细胞治疗(骨髓移植)的细胞，可以在截留过滤器中利用一升细胞将所有微生物浓缩为1毫升，使任何微生物的浓度都增加1000倍。这种方法比传统微生物检测测定法更快速。
根据如图10所示的本发明另一实施方式，整体式粒子处理盒4100可以包括使用空心过滤器4180而不使用泵的气动上清液再循环系统。盒的这种子系统具有五个腔室：第一已处理样品室124a(保持1)，通过流体路径4182与第一已处理样品室124a连接的第二已处理样品室124c(保持2)，第一再循环室4191(再循环1)，第二再循环室4192(再循环2)，和鞘流体室(鞘)114。
所有腔室优选地始终处于受控压力下。所述压力可以用分别连接到鞘流体室114、细胞处理单元110、第一已处理样品室124a、第二已处理样品室124c、第一再循环室4191和第二再循环室4192的气压孔4101、4102、4103、4104、4105和4106控制。通过控制腔室之间流体路径(即管路)的流动阻力来控制流速。细胞处理单元110保持输出压力Pc。第一已处理样品室124a处于低于Pc的压力Pk1。
整体式粒子处理盒4100对于第一已处理样品室124a、第二已处理样品室124b和第一再循环室4191具有两种流动状态。在第一种状态时，第一已处理样品室的压力Pk1处于在第一水平，其高于第二已处理样品室124c的压力Pk2和第一再循环室4191的压力Pr1，后两者均为0。在第二种状态时，第二已处理样品室124c的压力Pk2处于第三水平，其高于第一已处理样品室Pr1的压力Pk1和第一再循环室的压力Pk2，后两者均大于0。
在第一种状态时，含有含细胞液体的样品通过过滤器4180的中心从第一已处理样品室124a向第二已处理样品室124c流动。样品上清液通过过滤器4180的壁流动到第一再循环室4191内。
在第二种状态时，含有含细胞液体的样品从第二已处理样品室124c向第一已处理样品室124a流动，上清液也通过过滤器的壁流动到第一再循环室4191内。
在两种状态下，上清液优选地具有进入第一再循环室4191内的相同流速。
位于盒4110之外的控制系统控制盒内的压力，以在第一状态和第二状态之间变化，从而防止第一或第二已处理样品室溢流或排流。
第二再循环室4192保持低于第一再循环室4191的压力，直到充满时为止，然后切换到高于第一再循环室4191和鞘流体室114的压力，从而将所有液体从再循环室驱送到鞘流体室114中。然后，第二再循环室4192恢复为低于第一再循环室4191的压力而再次充满，重复这种鞘注射循环。优选地，止回阀4195、4196位于流体路径中处于第一再循环室4191、第二再循环室4192和鞘流体室114之间用来阻止逆流。
该系统4110没有或者具有极少的可能损伤细胞的接触表面(即蠕动泵或其它机械泵)，因此能够提高活细胞的产率。
图11A至11C示出了本发明示例性实施方式的整体式粒子处理盒的一种合适的应用。在图11A至11C的实施方式中，整体式盒100与多孔板集成。图11A是盒的剖视图，其中刚性体中的腔室和芯片1100与盒100通过软管连接。为了运输和操作，芯片1100保持在盒100上的刚性“芯片座”1110中。芯片座1110的尺寸和结构设置为接收芯片1100并将其连接到盒上。
在示例性的实施方式中，芯片1100可以是如美国专利6,808,075和美国专利申请序列号10/329,008和10/664,587所述的微加工的玻璃芯片，或在非微加工的塑料包装件(芯片保持件)内的微加工芯片的组合，它们一起保持在刚性芯片座中，并且从该座中滑出到“操作机器”内进行操作。然后当进行细胞处理并且取下盒进行产物提取和处理时，芯片移动回到座1110内。
图11B示出了一种实施方式，其中芯片1100具有多个输入管1122a-e。多孔板1140在图中示出含有四个孔，但是也可以使用更多或更少的孔，将该多孔板1140置于或连接到盒的细胞输入室，使每个管接收来自多孔板1140的不同孔的细胞。在该实施方式中，可以利用压力密封板1150密封整个腔室，使得单驱动气压能够一次驱动多个孔。
或者，密封板1150’可以放置在多孔板的孔的上方，使得每个孔能够被分开驱动，如图11C所示。
根据一种实施方式，多孔板可以夹在整体式粒子处理盒上，使得每个细胞获取管1122分别密封在每个孔上，并且能够分别控制每个孔中的压力。该系统可以包括分开的气动控制管，用于提供这种分开的控制。
在用平行芯片实现盒中的单元处理时，多孔变型盒也是非常合适的。例如，如果芯片是96个微分选器的光学微分选器阵列，则该系统可以将一个微分选器通向96孔板中的一个孔。
图12A至12D是本发明示例性实施方式的整体式粒子处理盒的原型的照片。如图12A和12B所示，处理芯片1100和芯片支架1110可以使用软管1122连接到多腔室盒体100上。
图13示出了用于处理粒子的整体式粒子处理盒的另一应用。在图13的实施方式中，盒系统1300允许在芯片外聚集已处理的样品。示例性的芯片1310包括宽度等级为大约10μm至400μm的微通道阵列。用于将芯片与盒1300连接的芯片支架1340优选包括宽度等级为大约100μm至大约2毫米的腔室和管。盒1300包括宽度等级为大约0.5mm至大约10mm的管，和体积等级为大约1毫米到大约5000毫米的腔室。
图13仅为了说明目的示出了芯片1310的一个通道1322的剖视图。
芯片支架1340包括用于接收已处理样品或输入样品的聚集室或通道1345。聚集通道1345连接到优选为相等或较大规格的流体路径(图中以软管1360示出)，然后进入盒1300中的腔室1334中。优选地，腔室1334的容积为大约1毫升至大约5000毫升。
可替代的，芯片支架1340上的腔室可以将芯片1310上的通道连接到芯片支架1340上的腔室，后者然后连接到软管或其它流体路径。多个软管然后聚集到盒中的腔室内。
图13的实施方式因此以减少堵塞的方式提供了分开处理的并行的样品聚集。
通常，本发明示例性实施方式的整体式粒子处理盒是除了特定孔外针对盒内或盒外液体转移密封的单个物体，这些特定孔只在特定标准操作程序(SOP)中使用，确保它们的使用不会影响盒内部的分离或内部样品渗漏到外部。
在一种实施方式中，整体式粒子处理盒通过放置在机器或系统(“操作机器”)中而运行，该机器或系统可以向盒施加致动和感测手段，对加入到盒中的悬浮液进行一个或多个“单元处理操作”。使用盒进行的单元处理操作可以改变悬浮液的状态，测定悬浮液的某些性质，同时改变悬浮液的状态和测定悬浮液的选择的性质，或者对加入盒中的悬浮液进行另外的适当的处理。适合本发明示例性实施方式的整体式盒使用的单元处理的例子包括但不限于：测定悬浮液中的细胞数，测定悬浮液中的液体量，测定悬浮液中细胞的类型(可以是细胞计数操作)，分选悬浮液中的细胞，收集悬浮液中的细胞亚组，加热悬浮液中的细胞，过滤悬浮液以提高其中细胞的浓度，以及改变悬浮液中的液体或其化学成分。
在整体式粒子处理盒上运行的操作机器可以使用电、机械、气、光学、磁或其它本领域公知的合适的致动或感测手段来对盒中的悬浮液进行单元处理操作。适合在本发明示例性实施方式的整体式盒的操作机器中使用的致动或感测手段的例子包括但不限于：气动手段，机械手段，光学手段，磁手段，和电手段。为了使用气动手段致动或感测，可以通过无菌过滤器注入空气，以将液体悬浮液从一个腔室驱动到另一个腔室，或者通过诸如大小过滤器等部件从一个腔室驱动到第二腔室。为了使用机械手段致动或感测，蠕动泵压头可以构建在盒内，使得外转子可以配合到该压头内，并且通过使其旋转，将液体或气体从一个腔室泵送到另一个腔室。为了使用光学手段致动或感测，可以相对于盒设置光束通过盒内的微通道，以计数通过该微通道的细胞或粒子，并且在其通向光检测器的路径上暂时阻断或散射光线。为了使用磁手段致动或感测，可以使旋转磁体靠近含有传统磁力搅拌棒的腔室，使该搅拌棒旋转并且搅拌或混合该腔室中的悬浮液。为了使用电手段致动或感测，可以在盒内构建常规硅压力或温度传感器，它们的电导线可以连接到外部触针上。操作机器然后可以向这些触针施加电压并读取其电压，以使传感器工作。或者，可以使用电手段，如果对于盒本身来说可以给予记录功能或智能功能来支持其使用或用于操作该盒的标准操作程序，则可以在盒内构建数据存储工具，它可以是微控制器或CPU的一部分，是数字或模拟的。这些装置的电力可以来自于操作机器或来自于位于整体式盒内的电池或电力储存装置。在用于对加入盒内的悬浮液进行处理的机械手段的另一实施方式中，两个腔室可以通过管连接，该管具有一个含有软壁的区，形成阀。然后，操作机器可以用机械板或其他适当的工具按压该区，以暂时或持久地弯曲该区域，从而选择性地阻断液体或气体从一个腔室流向另一个腔室。
使用该盒可使操作机器与处理子系统和流体接触表面分离并位于其外部。以这种方式，操作机器可以反复使用，而流体接触表面可以是一次性的。
本发明能够定制整体式盒，以便通过只向盒内构建需要的单元处理来优化用于任何特定细胞处理方案的盒。
对于细胞或粒子处理方案特定的或不依赖于该方案的化学试剂、珠子和/或粒子可以在盒内储存和运输，供使用者处理。或者，在选择的操作中使用的物质可以与盒分开运输，在中间阶段由技术人员或在最后阶段由最终使用者插入盒中。
已经参照示例性的实施方式说明了本发明。由于在不背离本发明范围的情况下可以对上述结构进行一定的改变，因此上述说明中包括的或在附图中显示的所有主题都被解释为示例性的，而不是限制性的。
还应当理解，下面的权利要求书覆盖了本文描述的本发明的所有一般和具体特征，和由于语言问题可能被认为落在它们之间的本发明范围的所有陈述。

Claims (32)

1.一种用于对样品进行处理的整体式粒子处理盒，所述整体式粒子处理盒包括：
用于处理样品的微流粒子处理部件，所述微流粒子处理部件包括用于接收样品的入口、用于处理样品的处理区域和一个或多个用于输出所述处理过的样品的出口，所述微流粒子处理部件具有至少一个暴露于所述整体式粒子处理盒之外的外部环境的表面；和
在所述微流粒子处理部件之外并且与所述微流粒子处理部件的入口和一个或多个出口的每一个流体连通的一个或多个流体室，所述各个流体室包括封装在该整体式粒子处理盒中的一个或多个流体接触表面，其中所述流体接触表面被封装且相对于外部环境密封在该整体式粒子处理盒中；和
与所述一个或多个流体室中的至少一个和与外部环境流体连通的可密封的样品提取口，用于将已处理的样品从所述的整体式粒子处理盒中取出。
2.如权利要求1所述的整体式粒子处理盒，还包括与所述流体室中的至少一个流体连通的、用于向所述整体式粒子处理盒中输入待处理样品的可密封的样品输入口。
3.如权利要求1-2的任一项所述的整体式粒子处理盒，其中所述流体室中的至少一个包括用于在处理之前储存样品的样品输入室。
4.如权利要求1-3的任一项所述的整体式粒子处理盒，其中流体室中的至少一个包括用于在处理后储存样品的已处理样品室。
5.如权利要求4所述的整体式粒子处理盒，其还包括设置在已处理样品室下游的用于从已处理样品室中取出上清液的过滤器。
6.如权利要求5所述的整体式粒子处理盒，还包括再循环管道用于将被取出的上清液再循环回到为微流粒子处理部件提供鞘流体的鞘流体贮存器中。
7.如权利要求5所述的整体式粒子处理盒，其还包括用于从移出的上清液中清除微生物的截留过滤器。
8.如权利要求7所述的整体式粒子处理盒，其中所述截留过滤器可从盒中取下，以对上清液进行微生物检测。
9.如权利要求1-8中任一项所述的整体式粒子处理盒，其中所述微流粒子处理部件包括在所述处理区域中用于处理样品的处理工具。
10.如权利要求1-9中任一项所述的整体式粒子处理盒，其中所述粒子处理部件包括在所述处理区域中的粒子分选部件，该粒子分选部件用于从样品中分选出具有预定特性的粒子，与样品中不具有预定特性的粒子分离。
11.权利要求1-10中任一项的整体式粒子处理盒，其中所述样品包括粒子，所述粒子是细胞。
12.一种处理样品的方法，其包括以下步骤：
将权利要求1-11中任一项的整体式粒子处理盒插入操作机器中；和
指示该操作机器对密封在整体式粒子处理盒内的样品进行处理。
13.如权利要求12所述的方法，其还包括以下步骤：
将样品加入到所述盒中；和
在所述将整体式粒子处理盒插入操作机器中的步骤之前，密封该盒。
14.如权利要求12所述的方法，其还包括以下步骤：
通过所述提取口从整体式粒子处理盒中取出已处理的样品。
15.如权利要求12所述的方法，其还包括以下步骤：
通过所述提取口从整体式粒子处理盒中取出废物。
16.如权利要求12所述的方法，其中所述操作机器使用电、机械、气、光学和磁手段之一对样品进行单元处理。
17.权利要求1-11中任一项的整体式粒子处理盒，其还包括：
用于对储存在所述一个或多个流体室的一个中的样品进行处理的化学试剂。
18.如权利要求17所述的盒，其中所述化学试剂对使用粒子加工部件进行的细胞或粒子处理方案是特定的。
19.如权利要求17所述的盒，其中所述化学试剂不依赖于使用粒子加工部件进行的细胞或粒子处理方案。
20.如权利要求17所述的盒，其中所述化学试剂包括珠子用以进行亚组的富集或减除。
21.权利要求1-11和17-20中任一项的整体式粒子处理盒，其还包括：
用于对样品进行基于珠子的减除或检测的珠子，其中所述珠子储存在所述一个或多个流体室的第一腔室中。
22.如权利要求21所述的盒，其中所述珠子是涂覆有与表达CD4的细胞结合的抗CD4抗体的磁珠。
23.如权利要求21所述的盒，其中所述珠子在第一腔室中与从所述一个或多个流体室的第二腔室施加到第一腔室中的细胞悬浮液混合。
24.如权利要求23所述的盒，其还包括在与珠子反应后接收细胞悬浮液的所述一个或多个流体室的第三腔室。
25.一种处理样品的方法，其包括以下步骤：
提供密封的如权利要求1-11和17-24中任一项所述的整体式粒子处理盒；
在生物安全柜中，将待处理的样品和用于对样品进行处理的处理工具加至密封的整体式粒子处理盒中；
将密封的整体式粒子处理盒插入操作机器中；
操作该操作机器，其中该操作机器利用所述处理工具实现对密封在整体式粒子处理盒中的样品的处理；
从操作机器中取下密封的整体式粒子处理盒；
在生物安全柜中，将已处理的样品从密封的整体式粒子处理盒中取出。
26.如权利要求25所述的方法，其中该方法包括基于预先确定的特性分选粒子。
27.如权利要求25所述的方法，其还包括从密封的整体式粒子处理盒中取出废物的步骤。
28.如权利要求25所述的方法，其中在加样之前将试剂加到密封的整体式粒子处理盒中。
29.如权利要求1-11和17-24中任一项所述的整体式粒子处理盒，还包括用于接收所述微流粒子处理部件的支架，从而使所述微流粒子处理部件的至少一个表面暴露于外部环境并且从而使所述微流粒子处理部件之外的一个或多个流体室与所述微流粒子处理部件的入口和一个或多个出口的每一个流体连通。
30.如权利要求29所述的整体式粒子处理盒，其中所述微流粒子处理部件相对于所述支架是可拆卸地安装的。
31.如权利要求1-11、17-24和29-30中任一项所述的整体式粒子处理盒，其中所述微流粒子处理部件是可互换的，并且其中基于要在所述样品上实施的方法而选择所述微流粒子处理部件。
32.如权利要求1-11、17-24和29-31中任一项所述的整体式粒子处理盒，其中使所述整体式粒子处理盒适于与操作系统模块连接，其中所述操作系统提供了用于处理样品的所述微流粒子处理部件的致动装置。
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