CN101095668A - 迷迭香酸在制备治疗或预防肝纤维化和肾纤维化的药物中的应用 - Google Patents

迷迭香酸在制备治疗或预防肝纤维化和肾纤维化的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了迷迭香酸在制备治疗或预防肝、肾纤维化的药物中的应用。其可以口服给药，也可以注射给药，其注射给药时给药剂量为50-1500mg，口服给药时给药剂量为100-3000mg。

Description

迷迭香酸在制备治疗或预防肝纤维化和肾纤维化的药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种药物新用途，具体地涉及迷迭香酸在制备预防或治疗肝纤维化和肾纤维化的药物中的应用。
背景技术：
肝纤维化是慢性肝病重要的病理特征。病毒、乙醇、自身免疫性疾病等病因均可引起肝细胞坏死、再生和持续性纤维增生，最终导致肝硬化。现已证实肝纤维化是可逆病变，肝硬化则是不可逆的。因此，在慢性肝病的治疗过程中，肝纤维化的防治占有重要地位。
肾纤维化(包括肾间质纤维化和肾小球硬化)是各种原因引起的肾脏损害最后阶段的主要病理基础，肾纤维化发生机制较为复杂，与多种因素有关，其中主要与细胞外基质细胞产生细胞的增殖和活化，血管活性物质、细胞因子以及细胞外基质转换失衡有关，肾间质纤维化几乎是所有原发或继发肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径。
迷迭香酸(Rosmarinic acid)的化学名为R(+)2-〔〔3-(3，4-二羟基苯基-(-氧化-2-丙烯基)氧基〕3，4-二羟基苯丙酸〕。迷迭香酸是水溶性的多酚类化合物。具有抗炎、抗氧化活性、免疫抑制、抗血栓和抗血小板聚集作用等多种活性[刘鹰翔，计志忠.迷迭香酸药理作用的研究进展，国外医药·植物分册，1993，8(6)：248～251.；陈淑珍，付阳平，等.迷迭香酸对大鼠中性粒细胞自由基生成和溶酶体释放的影响，药学学报，1999，34(12)：881～885.；Peake P.W.PussellB.A，MartynP，etal.The，inhibiton effect of Rosmarinic acid on complement in volves the C5convertase.Int J Immuno pharmacol 13：853～857，1997.；邹正午，徐理纳，田金英.迷迭香酸抗血栓和血小板聚集作用，药学学报，1993，28(4)：241～245.]。但迷迭香酸在制备预防或治疗肝纤维化和肾纤维化的药理作用未见报道。本发明人惊奇地发现迷迭香酸在预防或治疗肝纤维化和肾纤维化方面有明显的作用。基于此，本发明人发明了迷迭香酸在预防或治疗肝纤维化和肾纤维化的应用。
发明内容
本发明提供了迷迭香酸在制备预防或治疗肝、肾纤维化的药物中的应用。
本发明提供了迷迭香酸在制备预防或治疗肝纤维化的药物中的应用。
本发明提供了迷迭香酸在制备治疗或预防肾纤维化药物中的应用。
本发明提供的药物在用于肝纤维化和肾纤维化时，其注射时使用剂量范围是50mg～1500mg；优选50～750mg，口服时使用剂量范围是100mg～3000mg；优选100～1500mg。
本发明还提供了由迷迭香酸和药学上可接受的载体或辅料组成的药物，该药物可以以药学常规方法制备成片剂、胶囊剂、滴丸剂、注射液、冻干粉针或注射用乳剂，优选以片剂、滴丸或冻干粉针形式存在。
具体实施方式
实施例1  迷迭香酸冻干粉针制备
取迷迭香酸50.0g，加注射用水2000ml使其溶解，以NaOH调pH＝5.5～7.5，加甘露醇8g，搅拌溶解，超滤，得到无热源的澄清液，灌入10ml西林瓶中，2ml/只，按冻干粉针工艺冻干，制成每支含迷迭香酸50.0mg的冻干粉针。
实施例2  迷迭香酸片剂制备
处方：
迷迭香酸            100.0g
糖粉                35.0g
乳糖                40.0g
羧甲基淀粉钠        23.0g
3％PVPK30水溶液     适量
硬脂酸镁            2.0g
                                      
共制成              1000片
操作：称取处方量的迷迭香酸、糖粉、乳糖和羧甲基淀粉钠充分混合均匀后过100目筛，加入3％PVPK30水溶液适量制软材，20目筛制粒，60℃干燥3小时，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后浅凹冲压片，调节片重约200mg，即得。
试验例1：迷迭香酸对肝纤维化的影响
1.1药品与试剂
迷迭香酸由山东省天然药物工程技术研究中心提供，含量95％以上，批号：041205；文迪雅(马来酸罗格列酮片，Glaxo SmithKline公司，批号051023)HA(透明质酸)、LN(层粘连蛋白)及PcIII(III型胶原)放免试剂盒购买于上海海研医学中心；羟脯氨酸检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所。
实验动物  普通级Wistar大鼠，雄性，体重150-200g，SD大鼠，山东绿叶天然药物研究开发公司实验动物中心提供，合格号：SYXK(鲁)20030020。
1.2实验方法：
大鼠130只，随机分为13组，即正常对照组、模型组、罗格列酮组灌胃8mg/kg组、迷迭香酸静脉注射2.5mg/kg组、迷迭香酸静脉注射5mg/kg组、迷迭香酸静脉注射25mg/kg组、迷迭香酸静脉注射75mg/kg组、迷迭香酸静脉注射150mg/kg组、迷迭香酸灌胃5mg/kg组、迷迭香酸灌胃10mg/kg组、迷迭香酸灌胃50mg/kg组、迷迭香酸灌胃150mg/kg组、迷迭香酸灌胃300mg/kg组，每组10只。大鼠肝纤维化模型复制及各组处置方法：参考吴孟超等复制大鼠肝纤维化模型的方法【吴孟超，杨广顺.大鼠肝硬变模型复制的研究.中华实验外科杂志，1984，1(4)：145-147】，除正常对照组外，各组每3d每100g体重皮下注射40％四氯化碳油溶液0.3ml，首剂量加倍，正常对照组大鼠每3d皮下注射油溶液0.3ml/100g体重，6周后，各组开始给药，连续给药6周，给药结束后用20％乌拉坦溶液腹腔注射麻醉，解剖，腹主动脉采血，留取肝组织，部分用10％中性福尔马林溶液固定，24-48h内制石蜡块。肝组织病理学检查采用HE染色，纤维增生程度分为0-4级【栗坤，赵玉珍，朱秋霜等.川芎嗪对老龄小鼠心、肝超氧化物歧化酶活力的影响.黑龙江医药科学，1998；21：4-5】，对血清中HA(透明质酸)、LN(层粘连蛋白)及PcIII(III型胶原)、及肝中HYP(羟脯氨酸)进行测定，HA、LN、PcIII、HYP按检测试剂盒测定方法测定。
1.3实验结果
病理学检查：正常对照组大鼠肝脏结构正常；模型组大鼠肝脏12周均出现明显的纤维化；迷迭香酸各组中纤维化程度均较模型组轻。
光镜观察：HE常规染色和VG胶原染色肝组织切片显示，肝纤维化模型对照组大鼠肝组织中可见肝细胞脂肪变性，坏死，炎细胞浸润；汇管区内胶原纤维沉积，Henny管增生；纤维结缔组织增生明显，纤维间隔增粗，并有典型假小叶形成。迷迭香酸治疗组大鼠肝组织纤维结缔组织增生程度减轻，纤维间隔变细，假小叶形成不明显。对各组纤维增生程度分值进行秩和检验。结果见表1，迷迭香酸静脉注射5mg/kg组、迷迭香酸静脉注射25mg/kg组、迷迭香酸静脉注射75mg/kg组、迷迭香酸静脉注射150mg/kg组、迷迭香酸灌胃10mg/kg组、迷迭香酸灌胃50mg/kg组、迷迭香酸灌胃150mg/kg组、迷迭香酸灌胃300mg/kg组明显降低纤维增生程度(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。
电镜观察：正常对照组大鼠肝细胞间紧密相连，细胞内各种细胞器分布规整，结构典型。血窦排列整齐，Disse腔内可见肝贮脂细胞，细胞质内有脂滴。模型对照组大鼠肝组织中则出现典型的肝细胞损伤结构，相邻肝细胞间隙增宽，肝细胞变性坏死，核固缩，细胞质内出现大小不等、分布不规则的脂滴。肝组织中存在轻重不等的纤维化病变。肝窦毛细血管化，Disse间隙内可见较多成纤维细胞(活化的肝贮脂细胞)，且周围有大量胶原纤维沉积。汇管区内可出现大量的胶原纤维。迷迭香酸治疗组中，肝细胞损伤有不同程度的减轻，肝细胞间隙较紧密，细胞质内脂肪小滴减少，细胞内结构趋向正常。肝纤维化病变不明显，肝血窦和Disse间隙内胶原纤维沉积及成纤维样细胞数量减少。
对各组HA、LN、PcIII、HYP进行T检验。结果见表2，迷迭香酸静脉注射5mg/kg组、迷迭香酸静脉注射25mg/kg组、迷迭香酸静脉注射75mg/kg组、迷迭香酸静脉注射150mg/kg组、迷迭香酸灌胃10mg/kg组、迷迭香酸灌胃50mg/kg组、迷迭香酸灌胃150mg/kg组、迷迭香酸灌胃300mg/kg组明显降低HA、LN、PcIII、HYP水平(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。迷迭香酸灌胃150mg/kg组降低HA、LN、PcIII、HYP水平与迷迭香酸灌胃300mg/kg组比较，无显著性差异；迷迭香酸静脉注射75mg/kg组降低HA、LN、PcIII、HYP水平与迷迭香酸静脉注射150mg/kg组比较，无显著性差异。
              表1  迷迭香酸对大鼠肝纤维化病理形态的影响
组别    剂量mg/kg     0     I     II     III     IV     T
正常对照组模型组罗格列酮组迷迭香酸静脉注射组迷迭香酸灌胃组     ---NS82.55257515051050150300     10000000000000     0031123311332     0142232422245     0433645337532     0504110040001     -----66▲▲9581.5▲76▲71▲▲66▲▲9577▲71▲▲66▲▲66▲▲
与模型组比较，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01。
           表2迷迭香酸对肝纤维化大鼠肝组织HYP含量及血清HA、LN及PCIII含量的影响
组别   剂    量(mg/kg)   HYP(μg/L)   PCIII(μg/L)   HA(μg/L) LN(μg/L)
正常对照组模型组罗格列酮组迷迭香静脉注射组迷迭香酸灌胃组   ---NS82.55257515051050150300   760±901769±1301259±153▲▲1704±1241630±110▲1578±113▲▲1278±121▲▲1217±143▲▲1724±1211614±121▲1535±125▲▲1299±153▲▲1250±174▲▲   14.2±2.842.6±8.526.5±9.6▲▲38.2±7.834.2±7.6▲31.4±7.8▲▲26.5±9.1▲▲25.7±7.8▲▲38.0±7.533.7±7.3▲31.6±7.2▲▲27.5±9.6▲▲26.9±10.5▲▲   40.7±7.5130.4±24.188.9±20.5▲▲115.2±24.1106.3±23.4▲97.5±23.6▲▲77.9±20.7▲▲74.6±18.9▲▲113.8±24.8104.3±26.4▲97.0±24.6▲▲84.9±20.5▲▲80.7±18.6▲▲ 31.3±6.987.6±19.463.6±16.8▲▲79.6±19.068.3±17.9▲62.0±20.0▲▲57.6±16.8▲▲55.3±14.6▲▲79.1±19.469.3±16.9▲61.0±20.6▲▲59.6±16.8▲▲57.3±18.6▲▲
与模型组比较，▲P＜0.05；▲▲P＜0.01。
试验2迷迭香酸对单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化的影响
2.1材料
迷迭香酸由山东省天然药物工程技术研究中心提供，含量95％以上，批号：041205；苯那普利，北京诺华制药有限公司生产，批号：040306；羟脯氨酸(HYP)试剂盒，南京建成生物公司，批号：050906；纤维连结蛋白(FN)试剂盒购自上海生物制品所。
实验动物  普通级Wistar大鼠，雄性，体重150-200g，SD大鼠，山东绿叶天然药物研究开发公司实验动物中心提供，合格号：SYXK(鲁)20030020。
2.2试验方法与结果
大鼠130只，随机分为13组，即假手术组、模型组、苯那普利组灌胃10mg/kg组、迷迭香酸静脉注射2.5mg/kg组、迷迭香酸静脉注射5mg/kg组、迷迭香酸静脉注射25mg/kg组、迷迭香酸静脉注射75mg/kg组、迷迭香酸静脉注射150mg/kg组、迷迭香酸灌胃5mg/kg组、迷迭香酸灌胃10mg/kg组、迷迭香酸灌胃50mg/kg组、迷迭香酸灌胃150mg/kg组、迷迭香酸灌胃300mg/kg组，动物喂养1周，各大鼠以10％水合氯醛3.0mL/kg腹腔注射麻醉后，将大鼠右侧卧位固定于手术台上，剪毛后用碘酒、75％酒精消毒手术区，行左侧腹切口，逐层切开皮肤、肌肉及腹壁各层，暴露并分离左侧输尿管，假手术组仅切开腹腔并游离左侧输尿管，但不结扎和剪断，其他各组大鼠用4-0丝线结扎两道，上一道结扎点位于左肾下极水平，然后在两道结扎点间剪断输尿管，逐层缝合，术后10天10％水合氯醛麻醉后处死各组动物，取血，按纤维连结蛋白测定说明测定纤维联接蛋白(FN)。生理盐水反复灌洗后留取左侧肾脏，肾组织经4％的多聚甲醛缓冲液固定。切取适量肾组织，按羟脯氨酸试剂盒测定说明测定羟脯氨酸。
常规病理学检查①肉眼检查：假手术组肾脏颜色鲜红，表面光滑，包膜光泽，无粘连。其他各组肾脏体积增大，颜色苍白，表面呈颗粒状，类似人体大白肾，少数区域肾包膜粘连。②光镜检查：假手术组肾单位结构清晰，肾小球囊无扩张或缩小，肾小管上皮细胞无明显变性及坏死，管腔内无脱落上皮细胞或管型，间质中无血管扩张或炎细胞浸润。模型对照组大片肾小管坏死，肾间质纤维细胞增生，肾小管扩张，内有大量棕黄色折光物质或坏死脱落的上皮细胞，肾小球数目减少，部分肾小球纤维化并与包曼氏囊壁粘连，囊腔消失。给药各组病变与模型对照组类似，但均有不同程度的形态学改善，尤以迷迭香酸灌胃大剂量各组显著，与模型对照组比较有明显差异。
对各组FN、HYP进行T检验。结果见表3，迷迭香酸静脉注射5mg/kg组、迷迭香酸静脉注射25mg/kg组、迷迭香酸静脉注射75mg/kg组、迷迭香酸静脉注射150mg/kg组、迷迭香酸灌胃10mg/kg组、迷迭香酸灌胃50mg/kg组、迷迭香酸灌胃150mg/kg组、迷迭香酸灌胃300mg/kg组明显降低FN、HYPP水平(与模型对照组比较，p＜0.05或0.01)。迷迭香酸灌胃150mg/kg组降低FN、HYP水平与迷迭香酸灌胃300mg/kg组比较，无显著性差异；迷迭香酸静脉注射75mg/kg组降低FN、HYP水平与迷迭香酸静脉注射150mg/kg组比较，无显著性差异。
              表3迷迭香酸对单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化的影响
    组别 剂量(mg/kg)     羟脯氨酸(μg/g)     纤维连结蛋白(mg/L)
    假手术组模型组苯那普利组迷迭香酸静脉注射组迷迭香酸灌胃组     -----102.55257515051050150300     320±53750±157500±132699±162612±118*573±98**533±94**526±121**705±162612±118*573±98**563±94**556±121**     5.2±1325.6±5.817.0±3.6**22.7±6.019.9±6.3*17.7±6.2**16.5±4.3**16.4±4.4**22.4±6.519.8±6.2*17.5±6.3**17.2±4.3**17.2±4.4**
*，p＜0.05，**，p＜0.01，与模型组比较。

Claims (5)

1.迷迭香酸在制备治疗或预防肝纤维化的药物中的应用。
2.迷迭香酸在制备治疗或预防肾纤维化的药物中的应用。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其可以注射给药，也可以口服给药。
4.根据权利要求3所述的应用，其注射给药剂量为50-1500mg，口服给药剂量为100-3000mg。
5.根据权利要求4所述的应用，注射给药优选剂量为50-750mg，口服给药优选剂量为100-1500mg。
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