CN101087797A - 作为Tie2抑制剂的磺酰氨基大环 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式I的磺酰氨基大环及其盐、包括所述磺酰氨基大环的药物组合物和制备磺酰氨基大环的方法及其应用,用于制备药物组合物来治疗血管生长调节异常疾病或伴有血管生长调节异常的疾病,其中所述化合物可有效干扰血管生成素并因此影响Tie2信号。其中R1、R2、R4、A、X、Y、Z和m具有说明书和权利要求书中给出的意义。
Description
技术领域
本发明涉及磺酰氨基大环及其盐、包括所述磺酰氨基大环的药物组合物和制备所述磺酰氨基大环的方法及其应用。
背景技术
为了战胜血管生长调节异常疾病如癌症,开发了不同的策略。一种可能的策略是阻断肿瘤组织的血管发生,因为肿瘤血管发生是实体瘤生长的先决条件。
在脉管系统的发生过程中,血管发生(angiogenesis)是除了血管生成(vasculogenesis)以外的两个基本过程之一。血管生成表示在胚胎发育过程中新生成脉管系统,而血管发生描述由现有脉管系统的萌芽或分化而新生成脉管系统。已经发现内皮细胞上表达两个受体:VEGF-受体(血管内皮生长因子)和Tie-受体(也称为tek),它们对于脉管组织正常发育为血管很重要(Dumont等,(1994).内皮受体酪氨酸激酶Tie2的显性失活突变和定向无效突变揭示了其在胚胎血管生成中的关键作用。(Genes Dev,8:1897-909;Sato等:“Distinct roles of the receptor tyrosine kinases Tie-1 and Tie-2 inblood vessel formation”Nature.1995,Jul 6;376(6535):70-4.)。
不同研究者描述了Tie2信号传导机制的特征,发现其中涉及不同的血管生成素。所以可以解释为如果血管生成素-1与Tie2-受体的细胞外结构域结合,就会刺激自身磷酸化并活化细胞内激酶结构域。但是,血管生成素-1活化Tie2不会刺激有丝分裂,而是会刺激迁移。血管生成素-2能够阻断血管生成素-1介导的Tie2活化以及所致的内皮迁移。这提示血管生成素-2是Tie2活化的天然抑制剂(Maisonpierre等:“Angiopoietin-2,anatural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis”.Science.1997,Jul 4;277(5322):55-60;Witzenbichler等:“Chemotactic properties ofangiopoietin-1 and-2,ligands for the endothelial-specific receptor tyrosinekinase Tie2”.J.Biol Chem.1998,Jul 17;273(29):18514-21)。对于总结,参见由Peters等人改良的图1(Peters等:“Functional significance of Tie2signalling in the adult vasculature”.Recent Prog Horm Res.2004;59:51-71.Review.)。
受体二聚导致特异性酪氨酸残基的交叉磷酸化。受体交叉磷酸化具有双重效果:它增强受体的激酶活性,还为具有磷酸酪氨酸结合结构域(SH2和PTB结构域)的信号传导分子提供结合部位(Pawson T.:“Regulation andtargets of receptor tyrosine kinases”.Eur J Cancer. 2002,Sep,38 Suppl 5:S3-10.Review)。
对Tie2下游的最佳趋化响应需要PI3-K途径和Dok-R途径之间的信号交汇作用(cross-talk)。其它近期研究已经显示,内皮一氧化氮合酶(eNOS)活化、粘着斑激酶活化、和蛋白酶分泌都需要Tie2介导的PI3-K/Akt途径的活化,所有这些可能显著影响血管发生过程中的Tie2功能(Kim I.等:“Angiopoietin-1 regulates endothelial cell survival through thephosphatidylinositol 3′-Kinase/Akt signal transduction pathway”.Circ Res.2000,Jan 7-21;86(1):24-9;Babaei等:“Angiogenic actions of angiopoietin-1require endothelium-derived nitric oxide”.Am J Pathol.2003,Jun;162(6):1927-36)。
对于正常发育,受体和所谓配体之间的平衡相互作用是必需的。尤其是通过Tie2受体传导信号的血管生成素在血管发生中具有重要作用(Babaei等,2003)。
已经在转基因小鼠中,使用Tie2启动子驱动的报道基因证实了Tie2在成人脉管系统中的广泛表达(Schlaeger等:“Uniform vascular-endothelial-cell-specific gene expression in both embryonic and adult transgenic mice”.Proc Natl Acad Sci U S A.1997,Apr 1;94(7):3058-63;Motoike等:“UniversalGFP reporter for the study of vascular development”.Genesis.2000,Oct;28(2):75-81)。免疫组织化学分析证实了Tie2在经历血管发生的成年大鼠组织中的表达。在卵巢卵泡发生过程中,在发育中的黄体新脉管中表达Tie2。血管生成素-1和血管生成素-2还在黄体中表达,其中血管生成素-2定位在繁殖脉管的前沿,而血管生成素-1广泛定位在前沿之后(Maisonpierre等,1997)。提出血管生成素-2介导的Tie2活化抑制可用于使脉管“去稳定化”,以使它响应其它血管发生生长因子如VEGF。随后,血管生成素-1介导的Tie2活化将触发新脉管系统的稳定化。
在转基因小鼠中,破坏Tie2功能显示Tie2与新血管发生之间的关联,其导致起因于脉管异常的早期胚胎死亡(Dumont等,1994;Sato等,1995)。Tie2-/-胚胎不能发展正常脉管层次,暗示脉管不能分枝和分化。Tie2-/-胚胎具有减少数量的内皮细胞,而且内皮细胞与潜在周细胞/平滑肌细胞之间的接触也较少。这暗示其在新形成脉管系统的成熟和稳定中的作用。
在Tie2基因转基因或切除Tie2基因的小鼠体内的研究提示,Tie2在胚胎和成年脉管系统的脉管发育成熟中具有重要作用。在纯合的小鼠内皮中,Tie2对Tie2无效等位基因的条件表达部分拯救了Tie2无效表型的胚胎死亡(Jones N等:“Tie receptors:new modulators of angiogenic andlymphangiogenic responses.”Nat Rev Mol Cell Biol.2001 Apr;2(4):257-67.Review)。缺少功能性血管生成素-1表达的小鼠和过度表达血管生成素-2的小鼠两者都显示与Tie2-/-小鼠类似的表型(Suri等:“Requisite role ofangiopoietin-1,a ligand for the Tie2 receptor,during embryonic angiogenesis.”Cell.1996 Dec 27;87(7):1171-80;Maisonpierre PC等:“Angiopoietin-2,anatural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis”.Science.1997 Jul4;277(5322):55-60.)。
血管生成素-2-/-小鼠在淋巴脉管系统的生长和模式方面具有深刻缺陷,不能重塑和回归新生晶状体的玻璃状脉管系统(Gale等:“Angiopoietin2 is required for postnatal angiogenesis and lymphatic patterning,and only thelatter role is rescued by Angiopoietin-1”.Dev Cell.2002,Sep;3(3):411-23)。血管生成素-1可拯救淋巴缺陷,但不能拯救脉管重塑缺陷。所以血管生成素-2可能在血液脉管系统中作为Tie2拮抗剂,但在发育中的淋巴脉管系统中作为Tie2激动剂。
Tie2还在病理性血管发生中具有作用。显示Tie2的突变可引起遗传静脉畸形,并增强配体依赖性和非依赖性Tie2激酶的活性(Vikkula等:“Dysmorphogenesis caused by an activating mutation in the receptor tyrosinekinase Tie2”.Cell.1996,Dec 27;87(7):1181-90)。在人乳腺癌肿瘤样本中研究了Tie2表达,在正常乳房组织和乳腺瘤的脉管内皮中都发现了Tie2表达。与正常乳房组织相比,肿瘤中Tie2-阳性肿瘤微脉管的比例增加(PetersKG等:“Expression of Tie2/Tek in breast tumour vasculature provides a newmarker for evaluation of tumour angiogenesis”.Br J Cancer.1998,77(1):51-6)。
血管生成素-1在肿瘤模型中的过度表达导致肿瘤生长减少。该效果可能涉及血管生成素-1介导的肿瘤脉管系统的稳定化,从而使得脉管抵抗血管发生刺激(Hayes等:“Expression and function of angiopoietin-1 in breastcancer”.Br J Cancer.2000,Nov;83(9):1154-60;Shim等:“Inhibition ofangiopoietin-1 expression in tumour cells by an antisense RNA approachinhibited xenograft tumour growth in immunodeficient mice”.Int J Cancer.2001,Oct 1;94(1):6-15;Shim等:“Angiopoietin 1 promotes tumourangiogenesis and tumour vessel plasticity of human cervical cancer in mice”.Exp Cell Res.2002,Oct 1;279(2):299-309;Hawighorst等:“Activation of theTie2 receptor by angiopoietin-1 enhances tumour vessel maturation and impairssquamous cell carcinoma growth”.Am J Pathol.2002,Apr;160(4):1381-92.;Stoeltzing等:“Angiopoietin-1 inhibits vascular permeability,angiogenesis,andgrowth of hepatic colon cancer tumours”.Cancer Res.2003,Jun 15;63(12):3370-7.)。
由肿瘤细胞条件培养基诱导的角膜血管发生受到重组sTie的抑制,尽管存在VEGF。在皮肤室(skin chamber)肿瘤模型中,乳腺肿瘤生长受到重组sTie2的显著抑制(Lin等:“Inhibition of tumour angiogenesis using asoluble receptor establishes a role for Tie2 in pathologic vascular growth”.JClin Invest.1997,Oct 15;100(8):2072-8;Lin等:“Antiangiogenic gene therapytargeting the endothelium-specific receptor tyrosine kinase Tie2”.Proc NatlAcad Sci U S A.1998,Jul 21;95(15):8829-34)。类似的sTie构建体已经在不同肿瘤模型中显示出相当的效果(Siemeister等:“Two independentmechanisms essential for tumour angiogenesis:inhibition of human melanomaxenograft growth by interfering with either the vascular endothelial growthfactor receptor pathway or the Tie-2 pathway”.Cancer Res.1 999,Jul 1;59(13):3185-91;Stratmann等:“Differential inhibition of tumour angiogenesisby Tie2 and vascular endothelial growth factor receptor-2 dominant-negativereceptor mutants”.Int J Cancer.2001,Feb 1;91(3):273-82;Tanaka等:“Tie2vascular endothelial receptor expression and function in hepatocellularcarcinoma”.Hepatology.2002,Apr;35(4):861-7)。
当通过应用中和抗血管生成素-2单克隆抗体阻断血管生成素-2与其受体的相互作用时,可有效阻断实验肿瘤的生长,从而再次指明Tie2在肿瘤血管发生和生长中的重要作用(Oliner等:“Suppression of angiogenesis andtumour growth by selective inhibition of angiopoietin-2”.Cancer Cell.2004,Nov;6(5):507-16.)。所以,抑制Tie2途径将抑制病理性血管发生。
要影响受体与配体之间的相互作用,可证明可以用干扰VEGF信号转导至内皮细胞的阻断剂如阿瓦斯汀(Avastin)阻断血管发生。
阿瓦斯汀是临床有效的抗体,它通过阻断VEGFR介导的血管发生信号传导而作为肿瘤生长抑制剂。因此干扰VEGF信号是被证实的临床原理。VEGF-C是通过VEGFR 3诱导淋巴血管发生的分子。阻断该信号途径可抑制与淋巴血管发生相关的疾病如淋巴水肿以及相关疾病(Saharinen等:“Lymphatic vasculature:development,molecular regulation and role intumour metastasis and inflammation.”Trends Immunol.2004,Jul:25(7):387-95.Review)。
已经常常将嘧啶及其衍生物描述为各种疾病的治疗剂。一系列近期公开的专利申请记载了它们作为各种蛋白激酶抑制剂的应用,例如:WO2003/032994A、WO2003/063794A、和WO2002/096888A。更具体地,已经公开某些嘧啶衍生物可作为参与血管发生的蛋白激酶如VEGF或Tie2的抑制剂,例如苯并咪唑取代的2,4-二氨基嘧啶(WO2003/074515A)或(二)苯胺基嘧啶(WO2003/066601A)。最近,已经分别报道其中嘧啶组成大环体系一部分的嘧啶衍生物可作为CDKs和/或VEGF(WO2004/026881A)、或CDK2和/或CDK5(WO2004/078682A)的抑制剂。
使用这些已知物质作为抑制剂或阻断剂的具体问题在于,它们的使用经常同时伴有对正常发育和增殖的组织的不希望有的细胞毒性副作用。这源自所述物质的选择性较小以及剂量耐受性问题。
因此,本发明的目的是提供如下化合物,其可用于治疗血管生长调节异常疾病或伴有血管生长调节异常的疾病。而且将预防现有领域的问题,尤其是将提供如下化合物,其对正常增殖的组织具有低毒副作用,却可以在小浓度下有效抑制内皮细胞迁移。这将进一步减少不希望有的副作用。
发明内容
通过提供源自一类磺酰氨基大环及其盐的化合物、制备磺酰氨基大环的方法、包含所述磺酰氨基大环的药物组合物、所述化合物作为药物的应用、以及使用所述化合物治疗疾病的方法,可解决上述问题,所有这些全部依照本说明书、并如本申请的权利要求书所定义。
本申请涉及通式I的化合物及其溶剂化物、水合物、N-氧化物、异构体、非对映异构体、对映异构体和盐:
其中
A为亚苯基或C6-亚杂芳基;
Z优选选自O、S、NR3和CHR3;
R1、R2和R3相同或不同,优选分别独立地选自氢和-C1-C10-烷基,其中-C1-C10-烷基是未取代或被羟基单取代或多取代;
R4优选选自氢、卤素、硝基、氨基、氰基、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基、-NH-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、-(CH2)p-COR5、-(CH2)p-NHCOR5、-(CH2)p-NH-CO-NR5R6、-(CH2)p-NHS(O)2R5、-(CH2)p-CO-NR5R6和-O-(CH2)p-COR5;
X为键或亚甲基;
Y优选选自:亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、-亚苯基-D-NH-COR5、-亚苯基-D-NH-CONR5R6、-亚苯基-D-NH-S(O)2R5、-亚苯基-D-O-(CH2)p-COR5、-亚苯基-D-O-(CH2)p-R7、-N-(R5-G)-哌嗪-N’-基甲基、-N-(R7-SO2-)-哌嗪-N’-基、-氧-C6-C18-芳基、-氧-C5-C18-杂芳基、-氧-(CH2)n-NH-COR5、-氧-(CH2)n-NH-CONR5R6、-氧-(CH2)n-NH-S(O)2R5、-NH-(CH2)n-NH-COR5、-NH-(CH2)n-NH-CONR5R6、-NH-(CH2)n-NH-S(O)2R5和-亚苯基-NH-E-CONR5R6,其中亚苯基是未取代的或分别独立地被羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基、-NH-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-卤代烷氧基、-C1-C6-烷硫基和/或-C1-C6-烷基羰基单取代或多取代;
并且其中-氧-C6-C18-芳基和-氧-C5-C18-杂芳基是未取代的或分别独立地被羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基、NH-C1-C6-烷基、N(C1-C6-烷基)2、-C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基羰基、-NH-S(O)2-R5、-NH-COR5、-NHCONR5R6、-O-(CH2)p-COR5和/或-O-(CH2)p-R5单取代或多取代;
D为键、亚甲基或亚乙基;
E为-CR8R9-,其中R8和R9相同或不同,优选分别独立地选自氢和甲基;或者R8和R9一起形成3-至10-元亚甲基链(tether),其中至多两个亚甲基任选地被O、S和/或NR1代替;
G为-S(O)2-、-CONH-、或-C=O;
R5优选选自氢和选自-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C8-环烷基、-(CH2)p-C6-C11-芳基和-(CH2)p-C5-C10-杂芳基的残基,其中所述残基是未取代的或者分别独立地被羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烯基、-C1-C6-炔基、-C1-C6-烷氧基、-NH-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-卤代烷氧基、-C1-C6-烷硫基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基羰基、苯基、苯氧基和/或吡啶基单取代或多取代,其中-C3-C8-环烷基的C-骨架的C原子是未中断的或者被氮原子、氧原子、硫原子和/或一个或多个C=O部分单次或多次中断,和/或其中一个或多个双键可以包含在所述C-骨架中;或者R5和R6一起形成3-至10-元亚甲基链,其中至多两个亚甲基可以被O、S和/或-NR1代替;
R6为氢或-C1-C10-烷基,或者R5和R6一起形成3-至10-元亚甲基链,其中至多两个亚甲基可以被O、S和/或-NR1代替;
R7为-C6-C11-芳基或-C5-C10-杂芳基,其中-C6-C11-芳基或-C5-C10-杂芳基是未取代的或者被羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基、-NH-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-卤代烷氧基、-C1-C6-烷硫基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基羰基、苯基、苯氧基和/或吡啶基单取代或多取代;
m为3至6;
n为2或3;
p为0至2。
具体实施方式
在用于本文时,下文和权利要求书中所述的术语优选具有下列意义:
在用于本文时,术语“烷基”理解为优选指支链或直链的烷基,是指例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基及其异构体。
在用于本文时,术语“烷氧基”理解为优选指支链或直链的烷氧基,是指例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基和十二烷氧基及其异构体。
在用于本文时,术语“环烷基”理解为优选指环烷基,例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。被氮原子、氧原子和/或硫原子单次或多次中断的环烷基部分指例如氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基和chinuclidinyl。其中所述C-骨架包含一个或多个双键的环烷基部分指例如环烯基,例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基,其中可向双键或单键提供所述联接。
在用于本文时,术语“卤素”理解为优选指氟、氯、溴或碘。
在用于本文时,术语“烯基”理解为优选指支链或直链的烯基,例如乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1-烯-3-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基和2-甲基-丙-1-烯-1-基。
在用于本文时,术语“炔基”理解为优选指支链或直链的炔基,例如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-2-炔-1-基和丁-3-炔-1-基。
在用于本文时,术语“芳基”在每种情况下被定义为具有3-12个碳原子,优选6-12个碳原子,例如环丙烯基、丙戊二烯基、苯基、托品基、环辛二烯基、茚基、萘基、甘菊环基、联苯基、芴基、蒽基等,苯基是优选的。
在用于本文时,术语“亚芳基”指环状或多环芳族基团,例如亚苯基、亚萘基和联亚苯基。更具体地,术语“亚苯基”理解为指邻亚苯基、间亚苯基、或对亚苯基。优选地,它为间亚苯基。
在用于本文时,术语“杂芳基”理解为指如下芳族环体系:其中包括3-16个环原子,优选5、6、9或10个原子,其中包含相同或不同的至少一个杂原子,所述杂原子为例如氧、氮或硫,该杂芳环可能是单环、双环、或三环,而且在每种情况下可能是苯并缩合的。优选地,杂芳基选自:噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫-4H-吡唑基(thia-4H-pyrazolyl)等、及其苯并衍生物,例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等;或者吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等、及其苯并衍生物,例如喹啉基、异喹啉基等;或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等、及其苯并衍生物;或噌啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘吡啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基、或氧杂环庚烯(oxepinyl)等。
在用于本文时,术语“亚杂芳基”理解为优选指环状或多环芳族基团,例如指五元杂芳族基团,例如硫代亚苯基、亚呋喃基、亚噁唑基、亚噻唑基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、硫-4H-亚吡唑基及其苯并衍生物,或指六元杂芳族基团,例如亚吡啶基、亚嘧啶基、亚三嗪基及其苯并衍生物,例如亚喹啉基、亚异喹啉基。
在用于本文时,术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”理解为指如上面所定义的“烷基”或“烷氧基”,其中一个或多个氢原子被各自数量的卤素原子代替,术语“卤素”如上面所定义。
在用于本文时,当用于本发明全文如在定义“C1-C10-烷基”的语境中,术语“C1-C10”理解为指具有限定数量的1至10个碳原子,即1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个碳原子的烷基。进一步理解为所述术语“C1-C10”被解释为其中包括任何子范围,例如C1-C10、C2-C9、C3-C8、C4-C7、C5-C6、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6、C1-C7、C1-C8、C1-C9;优选C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6;更优选C1-C3。
类似地,在用于本文时,当用于本发明全文如在定义“C1-C6-烷基”、“C1-C6-烷氧基”、“C1-C6-烷硫基”、“C1-C6-羟基烷基”、“C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基”、“-NH-C1-C6-烷基”、“-N(C1-C6-烷基)2”、“-S(O)2(C1-C6-烷基)”和“-C1-C6-烷酰基”的语境中,术语“C1-C6”理解为指具有限定数目的1至6个碳原子,即1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷基。进一步理解为所述术语“C1-C6”被解释为其中包括任何子范围,例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6;优选C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6;更优选C1-C3。
类似地,在用于本文时,当用于本发明全文如在定义“C2-C6-烯基”和“C2-C6-炔基”的语境中,术语“C2-C6”理解为指具有限定数目的2至6个碳原子,即2、3、4、5、或6个碳原子的烯基或炔基。进一步理解为所述术语“C2-C6”被解释为其中包括任何子范围,例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5;优选C2-C3。
而且,在用于本文时,当用于本发明全文如在定义“C3-C8-环烷基”的语境中,术语“C3-C8”理解为指具有限定数目的3至8个碳原子,即3、4、5、6、7或8个碳原子,优选5或6个碳原子的环烷基。进一步理解为所述术语“C3-C8”被解释为其中包括任何子范围,例如C3-C8、C4-C7、C5-C6、C3-C4、C3-C5、C3-C6、C3-C7;优选C5-C6。
另外,在用于本文时,当用于本发明全文如在定义“C6-C11-芳基”的语境中,术语“C6-C11”理解为指具有限定数目的6至11个碳原子,即6、7、8、9、10、或11个碳原子,优选5、6或10个碳原子的芳基。进一步理解为所述术语“C6-C11”被解释为其中包括任何子范围,例如C6-C11、C7-C10、C8-C9、C9-C10;优选C5-C6或C9-C10。类似地,在用于本文时,当用于本发明全文如在定义“C5-C10-杂芳基”的语境中,术语“C5-C10”理解为指具有限定数目的5至10个碳原子,即5、6、7、8、9、或10个碳原子,优选5、6或10个碳原子的杂芳基,其中至少一个碳原子被杂原子代替,所述杂原子为前面所定义。进一步理解为所述术语“C5-C10”被解释为其中包括任何子范围,例如C5-C10、C6-C9、C7-C8;优选C5-C6或C9-C10。
式I的化合物(磺酰氨基大环)能够作为N-氧化物存在,其定义为通式I化合物的至少一个氮可以被氧化。
式I的化合物(磺酰氨基大环)能够作为溶剂化物、尤其是水合物存在,其中式I的化合物可以包含极性溶剂、尤其是水作为化合物晶格的结构部件。极性溶剂、尤其是水的数量可以以化学计量比或非化学计量比存在。在化学计量溶剂如水合物的情况下,可能分别是半溶剂化物或水合物、(半个溶剂化物或水合物)、一溶剂化物或水合物、一个半溶剂化物或水合物、二溶剂化物或水合物、三溶剂化物或水合物、四溶剂化物或水合物、五溶剂化物或水合物等。
在用于本文时,术语“异构体”指化学化合物与另一个化学物种具有相同数量和类型的原子。存在两个主要的异构体类型:构成异构体(constitutional isomer)和立体异构体。
在用于本文时,术语“构成”异构体指化学化合物具有相同数目和类型的原子,但它们以不同的顺序连接。存在官能异构体、结构异构体、互变异构体或价异构体。
在立体异构体中,原子按照相同的方式按顺序连接,从而两种异构体分子的缩写式是相同的。然而,异构体在原子空间排列方式上是不同的。存在两个主要的立体异构体子类:通过围绕单键旋转而互变的构象异构体、和不易互变的构型异构体。
然后,构型异构体包括对映异构体和非对映异构体。对映异构体是互为镜像关系的立体异构体。对映异构体可能包含任意数量的立体异构中心,只要每个中心是另一个分子中相应中心的准确镜像。如果这些中心中一个或多个的构型不同,则两个分子不再是镜像。不是对映异构体的立体异构体被称为非对映异构体。还具有不同构成的非对映异构体是非对映异构体的另一个子类,其中最有名的是简单的顺-反异构体。
为了限定不同类型的异构体,参考IUPAC Rules Section E(Pure ApplChem 45,11-30,1976)。
在用于本文时,术语“体内可水解的酯”理解为指其中包含羧基或羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯,例如药物学可接受的酯,其在人或动物体内被水解以产生母体酸或醇。羧基的合适的药物学可接受酯包括例如烷基、环烷基和任选取代的苯基烷基、尤其是苄基酯、C1-C6烷氧基甲基酯,例如甲氧基甲基酯、C1-C6烷酰氧基甲基酯,例如新戊酰氧基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-C8环烷氧基-羰基氧基-C1-C6-烷基酯,例如1-环己基羰基氧基乙基酯;1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯,例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯;和C1-C6-烷氧基羰基氧基乙基酯,例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯,且可以在本发明化合物的任何羧基上形成。包含羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚以及相关的化合物,它们作为酯体内水解的结果分解以产生母体羟基。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧甲氧基。与羟基形成体内可水解的酯的基团的选择包括烷酰基、苄酰基、苯乙酰基以及取代的苄酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(以得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
式I的化合物(磺酰氨基大环)能够作为游离形式或盐的形式存在。本发明磺酰氨基大环的合适的药物学可接受盐为例如足够碱性的本发明磺酰氨基大环的酸加成盐,例如与例如无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐。此外,足够酸性的本发明磺酰氨基大环的合适的药物学可接受盐为碱金属盐,例如钠盐或钾盐,碱土金属盐,例如钙盐或镁盐,铵盐或与提供生理学可接受的阳离子的有机碱的盐,例如与N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、1,6-己二胺、乙醇胺、葡萄糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三羟基-甲基-氨基甲烷、氨基丙二醇、sovak碱、1-氨基-2,3,4-丁三醇的盐。
有益地,优选如下化合物:其中A为亚苯基;R1、R2和R3相同或不同,优选分别独立地选自氢和C1-C10-烷基,其中C1-C10-烷基是未取代的或被羟基单取代或多取代;Z为-NR3;m为3。
有益地,更优选如下化合物:其中A为亚苯基;R1和R2为氢原子,Z为NH,m为3,R4为氢原子。
还优选其中A为亚吡啶基的化合物。
还更特别优选如下化合物,其中:
X为键,Y为亚甲二氧基苯基或亚乙二氧基苯基;或者
X为键,Y为-亚苯基-D-NH-COR5;或者
X为键,Y为-亚苯基-D-NH-CONR5R6;或者
X为键,Y为-亚苯基-D-NH-S(O)2R5;或者
X为键,Y为-亚苯基-D-O-(CH2)p-COR5,其中D为键或亚甲基;或者
X为键,Y为-亚苯基-NH-E-CONR5R6;或者
X为键,Y为-氧-C6-C18-芳基,其中-氧-C6-C18-芳基是未取代的或分别独立地被羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基、-NH-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-卤代烷氧基、-C1-C6-烷硫基、-C1-C6-烷基羰基、-NH-S(O)2-R5、-NH-COR5、-NHCONR5R6、-O-(CH2)p-COR5、和/或-O-(CH2)p-R5单取代或多取代,优选C6-C18-芳基为苯基,它可以被-NH-COR5或-NH-CONHR5取代;或者
X为键或亚甲基,Y为-N-(R5-G)-哌嗪-N’-基甲基;或者
X为键或亚甲基,Y为-N-(R5-S(O)2)-哌嗪-N’-基;或者
X为键,Y为-氧-(CH2)n-NH-COR5;或者
X为键,Y为-氧-(CH2)n-NH-CONR5R6;或者
X为键,Y为-氧-(CH2)n-NH-S(O)2R5;或者
X为键,Y为-NH-(CH2)p-NH-COR5;或者
X为键,Y为-NH-(CH2)p-NH-CONR5R6;或者
X为键,Y为-NH-(CH2)n-NH-S(O)2R5;另外这些化合物优选具有A=亚苯基;Z=-NR3;和m=3。
本发明的化合物能够用于治疗血管生长调节异常疾病或伴有血管生长调节异常的疾病。尤其是,所述化合物可有效干扰血管生成素,从而影响Tie2信号传导。令人惊讶地是,所述化合物可阻断Tie2信号传导,其中Tie2激酶活性被阻断,同时在低浓度下显示对内皮细胞以外的细胞没有细胞毒性或有极低的细胞毒性,这相对现有技术的物质是重要的优点。因此当持久血管发生具有病理学作用时,这种效果能够允许用所述化合物对患者进行延长治疗,从而提供良好的耐受性和高抗血管发生功效。
因此本发明的化合物能够用于治疗伴有新血管发生的疾病。这主要适用于所有实体瘤,例如乳腺瘤、结肠瘤、肾瘤、肺瘤和/或脑瘤,且能够扩展至其中存在持久病理学血管发生的许多疾病。该治疗可用于与炎症相关的疾病、与各种形式的水肿相关的疾病和与基质增殖以及病理性基质反应相关的许多疾病。尤其适合治疗妇科疾病,其中对具有病理学特征的血管发生、炎症和基质过程的抑制可能被抑制。同时在正常增殖组织中的毒副作用很低。因此该治疗可补充现有方法,用于治疗与新血管发生相关的疾病。
本发明的化合物特别能用于治疗和预防肿瘤生长和转移,尤其是经或未经治疗的具有所有适应症和阶段的实体瘤,只要肿瘤生长伴有持久血管发生。然而,它不仅限于肿瘤治疗,而且对具有血管生长调节异常的其它疾病的治疗也具有极大价值。这些疾病包括视网膜病和其它血管发生依赖性眼病(例如角膜移植排斥、年龄相关的黄斑变性)、类风湿性关节炎、和与血管发生相关的其它炎症疾病如银屑病、迟发型超敏反应、接触性皮炎、哮喘、多发性硬化、动脉再狭窄、肺动脉高压、中风和炎性肠病,如克罗恩病。包括冠状动脉和外周动脉疾病。它可用于疾病状态如腹水、水肿,如脑瘤相关的水肿、高原创伤、缺氧诱导的脑水肿、肺水肿和黄斑水肿或烧伤和外伤后的水肿。而且,它可用于慢性肺病、成人型呼吸窘迫综合征。而且可用于骨再吸收和良性增殖疾病如肌瘤、良性前列腺增生和用于伤口愈合以减少疤痕形成。它对于如下疾病的治疗具有治疗价值,其中纤维蛋白或细胞外基质的沉积是个问题,而且基质增殖加速(例如纤维化、硬化、腕管综合征等)。而且它可用于减少受损神经再生过程中的疤痕形成,从而允许重接轴突。其它应用是子宫内膜异位、先兆子痫、绝经后出血和卵巢过度刺激。
本发明的第二个方面是药物组合物,其中包含式I的化合物或其药物学可接受的盐、异构体或异构体的混合物,以及一种或多种合适的赋形剂。该组合物特别适合用于治疗上述血管生长调节异常疾病或伴有血管生长调节异常的疾病。
为了将本发明的化合物用作药物产品,可以在药物组合物中提供所述化合物或其混合物,该组合物以及用于肠、口服或非肠道应用的本发明化合物可适当包含药物学可接受的有机或无机惰性基质材料,例如净化水、明胶、阿拉伯树胶、乳酸盐、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。
可以固体形式提供所述药物组合物,例如作为片剂、糖锭剂、栓剂、胶囊,或者以液体形式提供所述药物组合物,例如作为溶液剂、混悬剂或乳剂。所述药物组合物可以额外地包含辅助物质,例如防腐剂、稳定性、润湿剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐或缓冲剂。
对于非肠道施用(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输液),无菌注射溶液或悬浮液是优选的,尤其是所述化合物在包含聚羟基乙氧基的蓖麻油中的水溶液。
本发明的药物组合还可以包含表面活性剂,例如没食子酸(gallenicacid)的盐、动物或植物来源的磷脂、其混合物和脂质体及其部分。
对于具有滑石和/或含烃载体以及粘合剂如乳糖的口服应用片剂、糖锭剂或胶囊,玉米淀粉和马铃薯淀粉是优选的。其它液体形式的应用是可能的,例如作为药汁,如果必需,可包含甜味剂。
将根据施用途径、患者的年龄、体重、被治疗疾病的种类和严重性以及类似的因素对剂量进行必要的改变。每日剂量范围为0.5-1,500mg。剂量可作为单位剂量或者其部分施用并且在一天中分配。因此最佳剂量将由治疗任意特定患者的医师确定。
本发明的另一方面是用于制备本发明化合物的方法。
下面的表格列出了用于本段、以及实施例部分的简写。以它们在图谱中出现的那样表述NMR峰的形式,没有考虑可能更高级别的效果。
简写 | 意义 |
Ac | 乙酰基 |
Boc | 叔丁氧羰基 |
br | 宽峰 |
c- | 环 |
CI | 化学离子化 |
d | 双峰 |
dd | 双重双峰 |
DCM | 二氯甲烷 |
DIPEA | N,N-二异丙基乙胺 |
DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
DMSO | 二甲基亚砜 |
eq. | 等当量 |
ESI | 电喷雾离子化 |
GP | 通用程序 |
m | 多重峰 |
mc | 集中化的多重峰 |
MS | 质谱 |
NMR | 核磁共振光谱:化学位移(δ)以ppm给出 |
POPd | 二氢二氯双(二叔丁基膦-κP)钯盐(2);CombiPhos Catalysts,Inc. |
q | 四重峰 |
s | 单峰 |
t | 三重峰 |
TEA | 三乙胺 |
TFA | 三氟乙酸 |
THF | 四氢呋喃 |
下列路线和通用程序说明制备本发明通式I化合物的通用合成途径,并非用于限制。具体实施例描述于随后的段落。因此,通过金属催化的偶联反应如Suzuki、Heck、或Sonogashira偶联,尤其是由过渡金属如Cu、Pd催化的偶联反应,或者通过本领域技术人员公知的胺化方法,能够从卤代大环(A)开始制备本发明的化合物。
第一种通用反应路线描绘如下:
路线1:大环A的偶联,例如Suzuki或Ullmann偶联,其中A在大环A中优选为亚苯基,Z为-NR3,m=3,其中在式I中X为键,Y为例如具有上述意义的-亚苯基-D-NH-COR5、-亚苯基-D-NH-CONR5R6、-亚苯基-D-NH-S(O)2R5、-亚苯基D-O-(CH2)p-COR5、-氧-C6-C11-芳基、或-氧-C5-C10-杂芳基。
第二种特定反应路线描绘如下:
路线2:用X-Y将大环A胺化,其中在大环A中A优选为亚苯基,Z为-NR3,m=3,其中在式I中X为键,Y为例如具有上述意义的-NH-(CH2)n-COR5-、-NH-(CH2)n-CONR5R6、或-NH-(CH2)n-S(O)2R5。
卤代大环A的合成描述于WO2004/026881A中,在本文中具体示范作为关于溴化大环A的制备例A、和关于碘化大环A的制备例B。
制备例A:15-溴-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phane-4,4-二氧化物的制备
方法A
在2.5小时内,通过注射泵将200mg(0.48mmol)3-氨基-N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-苯磺酰胺的乙腈/水/2-丁醇(9.0ml/1.0ml/0.3ml)溶液添加到乙腈/水/4摩尔盐酸的二氧六环溶液(45ml/5ml/0.6ml)的回流混合物中。在回流另外3小时后,关闭油浴,将反应溶液在室温下搅拌过夜。滤除所形成的沉淀物,用水洗涤,然后真空干燥。获得112mg(0.31mmol)产物。通过在旋转蒸发仪中蒸发来浓缩滤液。用水洗涤所形成的沉淀物并过滤。在干燥后,获得另外45mg(0.12mmol)产物。因此,产物的总收率为157mg(0.41mmol,相当于理论值的85%)。
方法B
将450mg(1.00mmol)N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3-硝基-苯磺酰胺的9.5ml乙醇溶液与960mg氯化锡(II)混合,在70℃搅拌30分钟。在冷却后,将反应混合物小心地添加到冰水中,用1N NaOH溶液使成碱性。用乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4),过滤并蒸发浓缩。通过色谱法(乙酸乙酯/己烷4∶1)纯化剩余的残留物。获得72mg粗产物。将它与1N HCl混合物,用乙酸乙酯萃取。无色的固体从水相中沉淀出来。将固体过滤并干燥。获得20mg(0.05mmol,相当于理论值的5%)产物。
1H-NMR(DMSO):10.45(s,1H),9.07(s,1H),8.35(br,1H),8.18(s,1H),7.78(t,1H),7.45(m,2H),7.32(m,1H),3.44(m,2H),3.28(m,2H),1.82(m,2H)。
MS:384(ES)。
中间产物的制备
3-氨基-N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-苯磺酰胺的制备
在氩和室温下,将1.35g(2.99mmol)N-[3-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3-硝基-苯磺酰胺的100ml四氢呋喃溶液与15ml 15%Ti(III)Cl3的约10%盐酸溶液混合。在17小时后,将反应溶液再与1ml所述Ti(III)Cl3溶液混合,另外搅拌3小时。用1N NaOH溶液使该批次成碱性,然后过滤。在每种情况下,用100ml乙酸乙酯/MeOH(30ml/20ml)将滤饼再洗涤2次。通过在旋转蒸发仪中蒸发来浓缩滤液,然后用乙酸乙酯萃取(2x)。用NaCl溶液洗涤合并的有机相,干燥(Na2SO4),过滤并蒸发浓缩。通过色谱法(二氯甲烷/MeOH 95∶5,Flashmaster II)纯化剩余的残留物。获得624mg(1.48mmol,相当于理论值的49%)产物。
1H-NMR(DMSO):8.21(s,1H),7.63(t,1H),7.38(t,1H),7.13(t,1H),6.97(m,1H),6.83(m,1H),6.71(m,1H),5.53(s,2H),3.30(m,2H),2.75(m,2H),1.65(m,2H)。
制备例B:15-碘-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phane-4,4-二氧化物的制备
在3小时内,通过注射泵将2.34g(5.00mmol)3-氨基-N-[3-(5-碘-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-苯磺酰胺的乙腈/水/2-丁醇(94mL/10.4mL/3.1mL)溶液添加到乙腈/水/4摩尔盐酸的二氧六环溶液(470mL/52mL/6.2mL)的回流混合物中。在回流另外3小时后,关闭各油浴的加热,将反应溶液在室温下搅拌过夜。滤除所形成的沉淀物,用乙腈洗涤,然后真空干燥,以得到1.71g(79%收率)所需产物。
1H-NMR(DMSO,300MHz):10.81(s,1H),9.02(s,1H),8.30-8.38(m,1H),8.27(s,1H),7.82(t,1H),7.43-7.56(m,2H),7.29-7.40(m,1H),3.38-3.52(m,2H),3.21-3.36(m,2H),1.72-1.90(m,2H)。
ESI-MS:[M+H+]=432。
中间产物的制备
3-氨基-N-[3-(5-碘-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-苯磺酰胺的制备
在氩和室温下,将9.95g(20.0mmol)N-[3-(5-碘-2-氯-嘧啶-4-基氨基)-丙基]-3-硝基-苯磺酰胺的660mL四氢呋喃溶液与100mL 15%Ti(III)Cl3的约10%盐酸溶液混合。在2小时后,将反应溶液再与7mL所述Ti(III)Cl3溶液混合,另外搅拌一小时。通过添加1N NaOH溶液使混合物成碱性(pH14),然后用硅藻土过滤。用乙酸乙酯萃取(3×400mL)滤液,然后用盐水(200mL)洗涤合并的有机层,真空浓缩。用500ml乙酸乙酯/MeOH(3∶2)将滤饼再洗涤4次,然后将所得洗涤部分蒸发。将所得残留物合并,通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化,以得到5.42g(58%收率)目标化合物。
1H-NMR(DMSO,300MHz):8.31(s,1H),7.39(t,1H),7.27(t,1H),7.16(t,1H),6.95-7.01(m,1H),6.82-6.88(m,1H),6.68-6.76(m,1H),5.53(s,2H),3.27-3.39(m,2H),2.68-2.82(m,2H),1.64(mc,2H)。
ESI-MS:[M+H+]=468(35Cl信号;还充分检测了37Cl同位素)。
适当的偶联伙伴或者是市售的,或者能够通过如路线3所示的简单标准官能化程序制备,这对本领域技术人员是公知的:
路线3:Suzuki偶联构成嵌段的合成
使用下列通用Suzuki偶联程序制备例1至32:
通用程序1(GP1):Suzuki偶联
(典型范围:0.25mmol)
在室温下,用相应的有机硼化合物(1.25eq.)、K2CO3(2.5eq.,或者作为固体或者作为2M水溶液)、和POPd(2.5-5mol-%)处理相应的大环卤化物的DMF(8mL/mmol卤化物)溶液。将被搅拌的所得混合物放置到预热至100℃的油浴中。通过TLC监测反应过程,在大环卤化物在2h后没有完全转化的情况下,添加另外部分的POPd和有机硼化合物,然后在100℃再搅拌。在冷却到室温后,添加水,将所得悬浮液搅拌30min。通过真空过滤分离粗产物,真空干燥,通过柱色谱法纯化,然后任选地用甲醇研磨和/或进行制备HPLC(例如YMC Pro C18RS 5μ,150×20mm,0.2%NH3的水/乙腈溶液),以获得分析纯的产物。或者,在完全转化后,用乙酸乙酯稀释反应混合物,用水淬灭。分离各层,用乙酸乙酯将有机层萃取两次,将合并的有机层干燥,真空浓缩,然后进行上述进一步的纯化步骤。
在下面的部分中描述了不能购买得到的用作Suzuki偶联底物的有机硼化合物的制备。
通用程序GP2:羟基苯基硼酸频哪酯(pinacolate ester)的烷基化
(典型范围:0.5至1mmol)
在氮气氛中,用K2CO3(1.2eq.)、然后用相应的ω-溴苯乙酮(1.1eq.)处理4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)-苯酚的DMF(4mL/mmol)溶液。将所得混合物在室温下搅拌3h,然后蒸发至干。在乙酸乙酯和水之间分配残留物,将有机层干燥并浓缩。对粗残留物进行闪式柱色谱法纯化,以得到分析纯的产物。
根据通用程序GP2,由4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)-苯酚和适当取代的ω-溴苯乙酮制备下列硼酸频哪酯(中间体1至6)。
通用程序GP3:脲的形成
(典型范围:0.5至2mmol)
在室温和氮气氛中,用相应的异氰酸酯(1.05eq.)、然后用TEA(1.1eq.;在一些情况下使用10eq.TEA;参见表格)处理相应的氨基取代的苯基硼酸频哪酯(在一些情况下使用相应的盐酸盐)的DCM溶液(5mL/mmol硼酸酯)。将所得混合物搅拌过夜,然后通过TLC分析。如果在20h后没有达到完全反应,则补充额外的试剂(异氰酸酯,0.26eq.;TEA,0.28eq.),继续搅拌直到TLC显示反应完全。将混合物蒸发,然后进行闪式柱色谱法纯化。
根据通用程序GP3,由相应的氨基化合物和适当取代的异氰酸酯制备下列硼酸频哪酯(中间体7至17)。
通用程序GP4:磺酰胺的形成
(典型范围:0.5至2mmol)
在室温和氮气氛中,用相应的磺酰氯(1.05eq.)、然后用吡啶(1.1eq.;在一些情况下使用10eq.吡啶,参见表格)处理相应的氨基取代的苯基硼酸频哪酯(在一些情况下使用相应的盐酸盐)的DCM溶液(5mL/mmol硼酸酯)。将所得混合物搅拌过夜,然后蒸发,然后将粗残留物进行柱色谱法纯化,以得到纯磺酰胺。
根据通用程序GP4,由相应的氨基化合物和适当取代的磺酰氯制备下列硼酸频哪酯(中间体18至27)。
通用程序GP5:酰胺的形成
在室温下,将相应的氨基取代的苯基硼酸频哪酯(1.0eq.)和相应的羧酸氯化物(1.5eq.;通过用亚硫酰氯处理相应的羧酸、然后真空浓缩制得)在吡啶(0.2M)中搅拌2天。在真空中除去挥发物,将残留物溶于二氯甲烷中,通过添加己烷结晶所需的酰胺。
根据通用程序GP5,通过与适当取代的碳环酸氯化物反应,由4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)-苯胺或类似的苄胺制备下列酰胺(中间体28至30)。
中间体31
1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备
按路线A所示制备中间体31。
路线A
1-(4-溴-2-氟苯基)-3-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲的制备(步骤31.1)
将950mg 4-溴-2-氟-苯基胺(5mmol)溶于20mL DCM中,在0℃和氩气氛中,用0.8mL 1-氟-2-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯(5.5mmol,1.1eq.)处理。在室温下继续搅拌16h。将混合物在0℃冷却10min,将沉淀物过滤,以获得1.58g 1-(4-溴-2-氟苯基)-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲,为白色固体。
1H-NMR(DMSO,300 MHz):9.28(br.s,2H);8.58(dd,1H);8.12(t,1H);7.56(dd,1H);7.47(dd,1H);7.31-7.40(m,2H)。
1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲的制备(步骤31.2)
将853mg 1-(4-溴-2-氟苯基)-3-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲(2.16mmol)、820mg双(频哪醇基)二硼(3.24mmol,1.5eq.)、176.3mgPdCl2(dppf)·CH2Cl2络合物(0.22mmol,0.1eq.)和640mg KOAc(6.48mmol,3.0eq.)称量到火焰干燥的Schlenk烧瓶中,放置在氩气氛中。添加7.5mL DMSO,将所得溶液在80℃搅拌4h。用乙酸乙酯稀释反应物,用水淬灭,用硅藻土过滤,用乙酸乙酯将水层萃取两次。将合并的有机层干燥,真空浓缩,进行闪式柱色谱法纯化,提供1-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊烷-2-基)苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲,收率为80%。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):8.60(dd,1H);8.20(t,1H);7.58(d,1H);7.48(m,2H);7.16(t,1H);1.34(s,12H)。
MS(ESI):[M+H]+=443。
中间体32
4-[4,4-二氧代-4λ6-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基]苯胺的制备
根据通用程序GP1,由15-碘-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-4,4-二氧化物和4-(4,4,5,5,四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂戊烷-2-基)-苯胺制备中间体32。收率12%。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):9.50(s,1H);9.47(s,1H);7.76(t,1H);7.70(s,1H);7.32-7.41(m,1H);7.21-7.31(m,2H);7.03(d,2H);6.73(t br,1H);6.65(d,2H);5.18(s br,2H);3.19-3.50(m,4H);1.73-1.93(m,2H)。
MS(ESI):[M-H]-=397。
实施例化合物的制备
通过Suzuki偶联,根据通用程序GP1,由15-碘-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-4,4-二氧化物和相应的硼酸频哪酯制备下列实施例(实施例2-32)。对于实施例化合物1,使用市售的硼酸代替。
实施例33
1-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苯基]-3-(3-乙基苯基)脲的制备
用3-乙基苯基异氰酸酯(1.2eq)和TEA(10eq)处理4-[4,4-二氧代-4λ6-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基]苯胺(中间体32)的DMF(4mL/mmol)溶液,在120℃回流搅拌7h。重复添加试剂,继续在120℃搅拌直到TLC显示反应完全。将混合物真空浓缩,用水稀释,再次蒸发。对粗残留物进行柱色谱法纯化,然后在甲醇中研磨,以得到目标化合物,收率28%。
1H-NMR(DMSO,400MHz):9.57(s,1H);9.46(s br,1H);8.75(s,1H);8.61(s,1H);7.72-7.80(m,2H);7.53(d,2H);7.38-7.43(m,1H);7.24-7.35(m,6H);7.18(t,1H);6.92(t br,1H);6.83(d,1H);3.21-3.50(m,4H);1.76-1.92(m,2H)。
MS(ESI):[M+H]+=544。
使用前述方法或根据本领域技术人员已知的标准程序能够获得下列实施例化合物:
生物学实验1:ELISA方法
为了证明本发明化合物作为Tie2激酶和Tie2自身磷酸化抑制剂的高效活性,建立并使用下列ELISA方法。
这里通过已知技术,使用DHFR缺陷作为选择标记,用Tie2稳定转染CHO细胞培养物,通过血管生成素-2刺激培养基。采用三明治-ELISA(sandwich-ELISA),使用抗Tie2抗体捕捉,使用偶联至HRP的抗磷酸酪氨酸抗体作为检测,从而定量Tie2受体的特异性自身磷酸化。
材料:
96孔组织培养平板,无菌,Greiner
96孔FluoroNunc平板MaxiSorp Surface C,Nunc
96孔聚丙烯平板,用于在DMSO中稀释化合物
CHO Tie2/DHFR(转染细胞)
PBS-;PBS++,DMSO
有Glutamax-I、没有核糖核苷和脱氧核糖核苷的MEMα培养基(Gibco#32561-029),在透析!后具有10%FCS、和1%PenStrep
裂解缓冲液:1片“完全”蛋白酶抑制剂
1盖(cup)钒酸盐(1mL>40mg/mL;工作溶液2mM)
添加50mL Duschl-Puffer
pH7.6
抗TIE-II抗体1:425稀释于包被缓冲液pH9.6中
贮备液:1.275mg/mL>工作溶液:3μg/mL
PBST:2瓶PBS(10x)+10ml Tween,用VE-水填满
RotiBlock 1∶10稀释于VE-水中
抗磷酸酪氨酸HRP缀合物1∶10000稀释于3%TopBlock中
3%TopBlock的PBST溶液
BM化学发光ELISA底物(POD)
溶液B1∶100稀释于溶液A
SF9细胞培养基
Ang2-Fc在SF9细胞培养基中
细胞实验:
将5×104个细胞/孔/98μL分配在96孔组织培养平板中
在37℃/5%CO2温育
在24h后,根据所需浓度添加化合物
还向不含化合物的对照和刺激值添加2μL DMSO
并且在室温下混合几分钟
向除对照外的所有孔添加100μL Ang2-Fc,对照接受昆虫培养基
在37℃温育20min。
用3×PBS++洗涤
添加100μl裂解缓冲液,在室温下摇动几分钟
在用于ELISA前,将裂解物贮存在20℃
进行三明治-ELISA
用抗Tie2 Mab 1∶425的包被缓冲液pH9.6溶液包被96孔FluoroNunc平板MaxiSorp表面C;以100μL/孔在4℃过夜
用PBST洗涤2次
用250μL/孔RotiBlock 1∶10的VE-水溶液阻断平板
在室温下温育2h或者在4℃过夜,同时摇动
用PBST洗涤2次
向孔中添加解冻的裂解物,在4℃温育过夜,同时摇动
用PBST洗涤2次
添加100μL/孔抗磷酸酪氨酸HRP缀合物1∶10000的3%TopBlock(3%TopBlock的PBST溶液)溶液,在摇动下温育过夜
用PBST洗涤6次
添加100μL/孔BM化学发光ELISA底物(POD)
溶液1和2(1∶100)
用LumiCount确定发光。
生物学实验2:Tie-2激酶HTRF测定
为了证明本发明化合物的效力,建立Tie-2激酶HTRF测定法。
Tie-2可将人造底物polyGAT(生物素化的(biotinylated)PolyGluAlaTyr)的酪氨酸残基磷酸化。通过三聚检测复合物特异性地检测磷酸化产物,所述复合物由磷酸化底物、与生物素结合的链霉抗生物素-XLent(SA-XLent)、和与磷酸化酪氨酸结合的铕穴状化合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体PT66组成。用337nm的光线激发铕荧光,导致发射620nm的长寿命(long lived)光线。在形成三聚检测复合物的情况下,部分能量将被转移到SA-XLent荧光团,然后它本身发射665nm的长寿命光线(FRET:荧光共振能量转移)。未磷酸化的底物不会在665nm发射光线,因为不能形成能够发生FRET的三聚检测复合物。在Packard Discovery或BMG Rubystar仪中进行测量。A计数(665nm的发射)除以B计数(620nm的发射),再乘以系数10000。将所得数字称为样品的“孔比”(well ratio)。
材料:
酶:Tie-2激酶,室内,贮存于-80℃的等份(12×10mL),
底物:用生物素标记的PolyGAT(1000μg/mL);CIS Bio;#61GATBLB;贮存于-20℃的等份
ATP:Amersham Pharmacia Biotech Inc.#27-2056-01;100mM;贮存于-20℃
抗体:PT66-Eu穴状化合物;CIS Bio;#61T66KLB;30μg/mL;贮存于-20℃的等份
SA-Xlent;CIS Bio;#611SAXLB;1000μg/mL;贮存于-80℃的等份
微平板:384 Well black,SV,Greiner,#784076
溶液:
测定缓冲液:
50mM HEPES(pH7.0),25mM MgCl2,5mM MnCl2,1mM DTT,0.5mM Na3VO4,0.01%(v/v)NP40,1×完全不含EDTA
酶工作溶液:
将Tie-2贮备溶液以1∶250稀释到测定缓冲液中
底物工作溶液:
将PolyGAT(1000μg/mL;36.23μM)以1∶90.6稀释成400nM或77.3ng/孔,将ATP(100mM)以1∶5000稀释成20.0μM。两种稀释均在测定缓冲液中进行。最终测定浓度:poly-GAT:200nM或5.25μg/mL,ATP:10μM(各1×Km)。
检测溶液:50mM HEPES(pH 7.0),BSA 0.2%,0.6 M KF,200mMEDTA,PT66-铕穴状化合物2.5ng/孔,SA-XLent Cis Bio 90ng/孔。
测定步骤:
所有步骤在20℃进行
1.0.75μL化合物溶液在30%(v/v)DMSO中
2.添加7μL底物工作溶液
3.添加7μL酶工作溶液
4.温育75min(反应体积:14.75μL)
5.添加8μL检测溶液
6.温育180min或在4℃过夜(总体积:22.75μL)
7.在Packard Discovery或BMG Rubystar仪中测定HTRF(延迟50μs,积分时间400μs)
最终浓度(在14.75μL反应体积中):
酶:未知
polyGAT(1×Km):200nM(77.3ng)
ATP(1×Km):10μM
DMSO:1.5%(v/v)
缓冲液条件:50mM HEPES(pH7.0),25mM MgCl2,5mM MnCl2,1mM DTT,0.5mM NaVO4,0.01%(v/v)NP40,1×完全
对照:
C0:未抑制的反应(仅DMSO)
Ci:用20μM星形孢菌素抑制反应
生物学实验3:增殖实验
为了检查细胞毒性,建立细胞增殖实验。
使用细胞增殖实验能够检查不同肿瘤细胞系(例如Du 145)。以2.000细胞/100μL培养基/孔(96孔平板)的细胞密度将细胞分配到RPMI 1640培养基中,培养基补充有10%(v/v)胎牛血清和1%(v/v)青霉素/链霉素溶液。在三小时后,用PBS(包含钙和镁)洗涤细胞。添加具有0.1%(v/v)胎牛血清的100μl上述培养基,在37℃和5%CO2气氛中培养。第二天,添加在DMSO中稀释到适当浓度的本发明化合物和具有0.5%(v/v)胎牛血清的另外100μL培养基。在5天后,用PBS洗涤在37℃和5%CO2气氛中培养的细胞。添加20μL戊二醛溶液(11%(v/v)),将细胞在室温下轻微摇动15min。然后将细胞洗涤3次,在空气中干燥。添加100μL结晶紫溶液(0.1%pH3.5),将细胞摇动30min。用自来水洗涤细胞并风干。强力摇动5min,用100μL乙酸(10%(v/v))溶解颜色。在595nm波长处测定吸收。
生物学实验显示,如用ELISA方法所测量的,本申请提出的化合物作为Tie2激酶和Tie2自身磷酸化的抑制剂具有高效活性。其IC50值低于1μM。同时,所述化合物的毒性远远高于1μM,这与该结构类别的其它化合物不同,其它化合物对肿瘤细胞系的毒性很高,以至于观察到IC50值低于1μM。
已经发现本发明的某些化合物是Tie2的有效抑制剂。更具体地,在Tie2激酶测定或在Tie2自身磷酸化ELISA测定中,所合成的实施例化合物1、2、3、8、9、10和23全部(throughout)抑制Tie2,其IC50值为1μM或更低。尽管具有对抗Tie2激酶活性的高抑制力,但已经发现本发明的某些化合物具有特别弱的细胞毒性或没有细胞毒性。
生物学实验4:未预先活化激酶的Tie-2激酶测定
使用GST的重组融合蛋白和在昆虫细胞(Hi-5)中表达并通过谷胱甘肽-琼脂糖亲和色谱纯化的Tie-2细胞内结构域作为激酶。或者,可能使用市售GST-Tie2融合蛋白(Upstate Biotechnology,Dundee,Scotland)。作为激酶反应的底物,使用生物素化的肽生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG(酰胺形式的C-末端),它可以从例如Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch,Germany)购得。
在10μM三磷酸腺苷(ATP)和1μM底物肽(生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2)存在的情况下,用受试化合物在5μl测定缓冲液[50mM Hepes/NaOH pH7,10mM MgCl2,0.5mM MnCl2,1.0mM二硫苏糖醇,0.01%NP40,蛋白酶抑制剂混合物(来自Roche的“完全w/oEDTA”,1片/2.5ml),1%(v/v)二甲基亚砜]中的不同浓度溶液(0μM,以及在0.001-20μM范围内的浓度)将Tie-2(3.5ng/测量点)在22℃温育60min。通过添加包含EDTA(90mM)、HTRF(均相时间分辨荧光)检测试剂链霉抗生物素-XLent(0.2μM,来自Cis Biointernational,Marcoule,France)和PT66-Eu螯合物(0.3ng/μl;来自Perkin Elmer的铕螯合物标记的抗磷酸-酪氨酸抗体)的5μl水性缓冲液(25mM Hepes/NaOH pH7.5,0.28%(w/v)牛血清白蛋白)终止反应。
将所得混合物在22℃温育1h,以允许生物素化的磷酸化肽与链霉抗生物素-XLent和PT66-Eu螯合物结合。然后通过测量从PT66-Eu螯合物到链霉抗生物素-XLent的共振能量转移,评价磷酸化底物肽的量。因此,在HTRF读取器,例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中,测量以350nm激发后的620nm和665nm荧光发射。将665nm和622nm处的发射比作为磷酸化底物肽的量的测量标准。将所得数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制,除酶以外的所有其它实验组分=100%抑制),使用固有软件,通过4参数拟合计算IC50值。
生物学实验5:预先活化激酶的Tie-2激酶测定
使用GST的重组融合蛋白和在昆虫细胞(Hi-5)中表达并通过谷胱甘肽-琼脂糖亲和色谱纯化的Tie-2细胞内结构域作为激酶。作为激酶反应的底物,使用生物素化的肽生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG(酰胺形式的C-末端),它可以从例如Biosynthan GmbH公司(Berlin-Buch,Germany)购得。
对于活化,在22℃,在250μM三磷酸腺苷(ATP)存在的情况下,以12.5ng/μl的浓度将Tie-2在测定缓冲液[50mM Hepes/NaOH pH7,10mMMgCl2,0.5mM MnCl2,1.0mM二硫苏糖醇,0.01%NP40,蛋白酶抑制剂混合物(来自Roche的“完全w/o EDTA”,1片/2.5ml)]中温育20min。
对于随后的激酶反应,在10μM三磷酸腺苷(ATP)和1μM底物肽(生物素-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2)存在的情况下,用受试化合物在5μl测定缓冲液[50mM Hepes/NaOH pH7,10mM MgCl2,0.5mM MnCl2,0.1mM原钒酸钠,1.0mM二硫苏糖醇,0.01%NP40,蛋白酶抑制剂混合物(来自Roche的“完全w/o EDTA”,1块/2.5ml),1%(v/v)二甲基亚砜]中的不同浓度溶液(0μM,浓度范围为0.001-20μM)将预先活化的Tie-2(0.5ng/测量点)在22℃温育20min。通过添加包含EDTA(90mM)、HTRF(均相时间分辨荧光)检测试剂链霉抗生物素-XLent(0.2μM,来自CisBiointernational,Marcoule,France)和PT66-Eu螯合物(0.3ng/μl;来自Perkin Elmer的铕螯合物标记的抗磷酸-酪氨酸抗体)的5μl水性缓冲液(25mM Hepes/NaOH pH7.5,0.28%(w/v)牛血清白蛋白)终止反应。
将所得混合物在22℃温育1h,以允许生物素化的磷酸化肽与链霉抗生物素-XLent和PT66-Eu螯合物结合。然后通过测量从PT66-Eu螯合物到链霉抗生物素-XLent的共振能量转移,评价磷酸化底物肽的量。因此,在HTRF读取器,例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中,测量以350nm激发后的620nm和665nm荧光发射。将665nm和622nm处的发射比作为磷酸化底物肽的量的测量标准。将所得数据归一化(没有抑制剂的酶反应=0%抑制,除酶以外的所有其它实验组分=100%抑制),使用固有软件,通过4参数拟合计算IC50值。
因此本发明的化合物作为抗血管发生抑制剂具有有益的活性,而且不是可直接影响肿瘤细胞和其它增殖组织细胞的细胞抑制剂或细胞毒性剂。
Claims (40)
1.一种通式I的化合物及其溶剂化物、水合物、N-氧化物、异构体、非对映异构体、对映异构体和盐:
其中
A为亚苯基或C6-亚杂芳基;
Z优选选自O、S、NR3和CHR3;
R1、R2和R3相同或不同,优选分别独立地选自氢和-C1-C10-烷基,其中-C1-C10-烷基是未取代或被羟基单取代或多取代的;
R4优选选自氢、卤素、硝基、氨基、氰基、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基、-NH-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、-(CH2)p-COR5、-(CH2)p-NHCOR5、-(CH2)p-NH-CO-NR5R6、-(CH2)p-NHS(O)2R5、-(CH2)p-CO-NR5R6和-O-(CH2)p-COR5;
X为键或亚甲基;
Y优选选自:亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基、-亚苯基-D-NH-COR5、-亚苯基-D-NH-CONR5R6、-亚苯基-D-NH-S(O)2R5、-亚苯基-D-O-(CH2)p-COR5、-亚苯基-D-O-(CH2)p-R7、-N-(R5-G)-哌嗪-N’-基甲基、-N-(R7-SO2-)-哌嗪N’-基、-氧-C6-C18-芳基、-氧-C5-C18-杂芳基、-氧-(CH2)n-NH-COR5、-氧-(CH2)n-NH-CONR5R6、-氧-(CH2)n-NH-S(O)2R5、-NH-(CH2)n-NH-COR5、-NH-(CH2)n-NH-CONR5R6、-NH-(CH2)n-NH-S(O)2R5和-亚苯基-NH-E-CONR5R6,其中亚苯基是未取代的或分别独立地被羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基、-NH-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-卤代烷氧基、-C1-C6-烷硫基和/或-C1-C6-烷基羰基单取代或多取代;
并且其中-氧-C6-C18-芳基和-氧-C5-C18-杂芳基是未取代的或分别独立地被羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基、NH-C1-C6-烷基、N(C1-C6-烷基)2、-C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基羰基、-NH-S(O)2-R5、-NH-COR5、-NHCONR5R6、-O-(CH2)p-COR5和/或-O-(CH2)p-R5单取代或多取代;
D为键、亚甲基或亚乙基;
E为-CR8R9-,其中R8和R9相同或不同,优选分别独立地选自氢和甲基;或者R8和R9一起形成3-至10-元亚甲基链,其中至多两个亚甲基任选地被O、S和/或NR1代替;
G为-S(O)2-、-CONH-、或-C=O;
R5优选选自氢和选自-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C8-环烷基、-(CH2)p-C6-C11-芳基和-(CH2)p-C5-C10-杂芳基的残基,其中所述残基是未取代的或者分别独立地被羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烯基、-C1-C6-炔基、-C1-C6-烷氧基、-NH-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-卤代烷氧基、-C1-C6-烷硫基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基羰基、苯基、苯氧基和/或吡啶基单取代或多取代,其中-C3-C8-环烷基的C-骨架的C原子是未中断的或者被氮原子、氧原子、硫原子和/或一个或多个C=O部分单次或多次中断,和/或其中一个或多个双键可以包含在所述C-骨架中;或者R5和R6一起形成3-至10-元亚甲基链,其中至多两个亚甲基可以被O、S和/或-NR1代替;
R6为氢或-C1-C10-烷基,或者R5和R6一起形成3-至10-元亚甲基链,其中至多两个亚甲基可以被O、S和/或-NR1代替;
R7为-C6-C11-芳基或-C5-C10-杂芳基,其中-C6-C11-芳基或-C5-C10-杂芳基是未取代的或者被羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基、-NH-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-卤代烷氧基、-C1-C6-烷硫基、-S(O)-C1-C6-烷基、-S(O)2-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基羰基、苯基、苯氧基和/或吡啶基单取代或多取代;
m为3至6;
n为2或3;
p为0至2。
2.权利要求1的化合物,其中:
A为亚苯基;
R1、R2和R3相同或不同,优选分别独立地选自氢和-C1-C10-烷基,其中-C1-C10-烷基是未取代的或被羟基单取代或多取代;
Z为-NR3;和
m为3。
3.权利要求1或2的化合物,其中:
A为亚苯基,
R1和R2为氢原子,
Z为NH,和
R4为氢原子。
4.权利要求1、2或3之一的化合物,其中:
X为键,和
Y为亚甲二氧基苯基或亚乙二氧基苯基。
5.权利要求1、2或3之一的化合物,其中:
X为键,和
Y为-亚苯基-D-NH-COR5。
6.权利要求1、2或3之一的化合物,其中:
X为键,和
Y为-亚苯基-D-NH-CONR5R6。
7.权利要求1、2或3之一的化合物,其中:
X为键,和
Y为-亚苯基-D-NH-S(O)2R5。
8.权利要求1、2或3之一的化合物,其中:
X为键,和
Y为-亚苯基-D-O-(CH2)p-COR5。
9.权利要求7的化合物,其中:
D为键或亚甲基。
10.权利要求1、2或3之一的化合物,其中:
X为键,和
Y为-亚苯基-NH-E-CONR5R6。
11.权利要求1、2或3之一的化合物,其中:
X为键,和
Y为-氧-C6-C18-芳基,其中-氧-C6-C18-芳基是未取代的或分别独立地被羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、氨基、-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基、-NH-C1-C6-烷基、-N(C1-C6-烷基)2、-C1-C6-卤代烷基、-C1-C6-卤代烷氧基、-C1-C6-烷硫基、-C1-C6-烷基羰基、-NH-S(O)2-R5、-NH-COR5、-NHCONR5R6、-O-(CH2)p-COR5和/或-O-(CH2)p-R5单取代或多取代。
12.权利要求1 1的化合物,其中-C6-C18-芳基为苯基。
13.权利要求11或12的化合物,其中苯基被-NH-COR5或-NH-CONHR5取代。
14.权利要求1、2或3之一的化合物,其中:
X为键或亚甲基,和
Y为-N-(R5-G)-哌嗪-N’-基甲基。
15.权利要求1、2或3之一的化合物,其中:
X为键或亚甲基,和
Y为-N-(R7-SO2)-哌嗪-N’-基。
16.权利要求1、2或3之一的化合物,其中:
X为键,和
Y为-氧-(CH2)n-NH-COR5。
17.权利要求1、2或3之一的化合物,其中:
X为键,和
Y为-氧-(CH2)n-NH-CONR5R6。
18.权利要求1、2或3之一的化合物,其中:
X为键,和
Y为-氧-(CH2)n-NH-S(O)2R5。
19.权利要求1、2或3之一的化合物,其中:
X为键,和
Y为-NH-(CH2)n-NH-COR5。
20.权利要求1、2或3之一的化合物,其中:
X为键,和
Y为-NH-(CH2)n-NH-CONR5R6。
21.权利要求1、2或3之一的化合物,其中:
X为键,和
Y为-NH-(CH2)n-NH-S(O)2R5。
22.权利要求1或2之一的化合物,选自:
15-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phane 4,4-二氧化物;
2-[4-[4,4-二氧代-4λ6-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基]苯氧基]-1-(4-氟苯基)-乙酮;
2-[4-[4,4-二氧代-4λ6-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基]苯氧基]-1-苯基乙酮;
2-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苯氧基]-1-(4-甲氧基苯基)-乙-1-酮;
1-(4-氯苯基)-2-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苯氧基]-乙-1-酮;
2-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苯氧基]-1-(4-甲基苯基)-乙-1-酮;
1-(2,4-二甲基苯基)-2-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苯氧基]-乙-1-酮;
N-[4-[4,4-二氧代-4λ6-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基]苯基]-N’-苯基脲;
N-[4-[4,4-二氧代-4λ6-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基]苯基]-N’-[3-(三氟甲基)-苯基]脲;
N-[4-[4,4-二氧代-4λ6-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基]苯基]-N’-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲;
1-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苯基]-3-(4-甲氧基苯基)-脲;
1-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)-2-氟苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲;
1-[3-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苯基]-3-苯基脲;
1-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苄基]-3-苯基脲;
1-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苄基]-3-(4-甲氧基苯基)-脲;
1-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苄基]-3-[3-(三氟甲基)-苯基]脲;
1-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苄基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)-苯基]脲;
1-[3-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苄基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲;
1-[3-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苄基]-3-苯基脲;
N-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苯基]苯磺酰胺;
2,3-二氯-N-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苯基]苯磺酰胺;
2,3-二氯-N-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)-2-氟苯基]-苯磺酰胺;
N-[4-[4,4-二氧代-4λ6-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基]苯基]-4-甲氧基苯磺酰胺;
N-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苄基]苯磺酰胺;
N-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苄基]-4-甲氧基苯磺酰胺;
2,3-二氯-N-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-密啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苄基]苯磺酰胺;
N-[3-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苄基]苯磺酰胺;
N-[3-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苄基]-4-甲氧基苯磺酰胺;
2,3-二氯-N-[3-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苄基]苯磺酰胺;
N-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苯基]-1-苯基环丙烷羧酰胺;
N-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苄基]-1-苯基环丙烷羧酰胺;
N-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苯基]-2-苯基-异丁酰胺;和
1-[4-(4,4-二氧代-4-硫杂-2,5,9-三氮杂-1(2,4)-嘧啶杂-3(1,3)-苯杂环壬phan-15-基)苯基]-3-(3-乙基苯基)脲。
22.一种用于制备权利要求1-21之一的化合物的方法,其中所述方法包括下列方法步骤:
其中大环A中的R1、R2、R4、A、Z和m具有与式I中相同的意义,其中在式I中X为键,Y选自具有上述意义的-亚苯基-D-NH-COR5、-亚苯基-D-NH-CONR5R6、-亚苯基-D-NH-S(O)2R5、-亚苯基-D-O-(CH2)p-COR5、-氧-C6-C11-芳基、或-氧-C5-C10-杂芳基。
24.一种药物组合物,其包括权利要求1至21之一的式I化合物、或其药物学可接受的盐或体内可水解的酯、以及药物学可接受的稀释剂或载体。
25.权利要求1至21之一的化合物在制备用于治疗血管生长调节异常疾病或伴有血管生长调节异常的疾病的药物组合物中的应用。
26.权利要求25的应用,其中所述疾病为视网膜病、其它血管发生依赖性眼病、类风湿性关节炎、以及与血管发生相关的其它炎症疾病。
27.权利要求26的应用,其中所述血管发生依赖性眼病为角膜移植排斥、年龄相关的黄斑变性。
28.权利要求26的应用,其中所述与血管发生相关的炎症疾病为银屑病、迟发型超敏反应、接触性皮炎、哮喘、多发性硬化、动脉再狭窄、肺动脉高压、中风、和肠病。
29.权利要求25的应用,其中所述疾病为冠状动脉和外周动脉疾病。
30.权利要求25的应用,其中所述疾病为腹水、水肿,如脑瘤相关的水肿、高原创伤、缺氧诱导的脑水肿、肺水肿和黄斑水肿或烧伤和外伤后的水肿、慢性肺病、成人型呼吸窘迫综合征、骨再吸收和良性增殖疾病如肌瘤、良性前列腺增生和用于伤口愈合以减少疤痕形成、减少受损神经再生过程中的疤痕形成、子宫内膜异位、先兆子痫、绝经后出血和卵巢过度刺激。
31.权利要求25的应用,其中所述疾病为实体瘤和/或其转移。
32.权利要求1至12之一的式(I)化合物,其用作激酶Tie-2的抑制剂。
33.一种通过使用权利要求1至21之一的化合物来治疗血管生长调节异常疾病或伴有血管生长调节异常的疾病的方法。
34.权利要求33的方法,其中所述疾病为视网膜病、其它血管发生依赖性眼病、类风湿性关节炎、以及与血管发生相关的其它炎症疾病。
35.权利要求34的方法,其中所述血管发生依赖性眼病为角膜移植排斥、年龄相关的黄斑变性。
36.权利要求34的方法,其中所述与血管发生相关的炎症疾病为银屑病、迟发型超敏反应、接触性皮炎、哮喘、多发性硬化、动脉再狭窄、肺动脉高压、中风、和肠病。
37.权利要求33的方法,其中所述疾病为冠状动脉和外周动脉疾病。
38.权利要求33的方法,其中所述疾病为腹水、水肿,如脑瘤相关的水肿、高原创伤、缺氧诱导的脑水肿、肺水肿和黄斑水肿或烧伤和外伤后的水肿、慢性肺病、成人型呼吸窘迫综合征、骨再吸收和良性增殖疾病如肌瘤、良性前列腺增生和用于伤口愈合以减少疤痕形成、减少受损神经再生过程中的疤痕形成、子宫内膜异位、先兆子痫、绝经后出血和卵巢过度刺激。
39.权利要求33的方法,其中所述疾病为实体瘤和/或其转移。
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