KR20070097525A - Ｔｉｅ２ 억제제로서의 술폰아미도-매크로사이클 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I에 따른 술폰아미도-매크로사이클 및 그의 염에 관한 것이고, 술폰아미도-매크로사이클을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 술폰아미도-매크로사이클의 제조 방법, 및 혈관 성장 조절 장애 질환, 또는 혈관 성장 조절 장애가 수반되는 질환의 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 그의 용도에 관한 것이며, 상기 화합물은 안지오포이에틴을 유효하게 방해하고, 이에 따라 Tie2 시그날링에 영향을 미친다.
<화학식 I>
Figure 112007052651729-PCT00052
(화학식 I에서, R1, R2, R4, A, X, Y, Z 및 m은 본 명세서 및 청구의 범위에 주어진 바와 같은 의미를 가짐).
Tie2 억제제, 술폰아미도-매크로사이클, 혈관 성장 조절 장애

Description

ＴＩＥ２ 억제제로서의 술폰아미도-매크로사이클 {SULFONAMIDO-MACROCYCLES AS TIE2 INHIBITORS}
본 발명은 술폰아미도-매크로사이클 (sulfonamido-macrocycle) 및 그의 염에 관한 것이고, 술폰아미도-매크로사이클을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 술폰아미도-매크로사이클의 제조 방법, 및 그의 용도에 관한 것이다.
혈관 성장 조절 장애, 예컨대 암을 이겨내기 위하여, 다양한 전략이 개발되었다. 한 가능한 전략은 종양 조직으로의 혈관신생 (angiogenesis)의 차단인데, 왜냐하면 종양 혈관신생은 충실성 종양의 성장을 위한 전제조건이기 때문이다.
혈관신생은 혈관계의 발생 중 2가지 기본 과정 중의 하나인 혈관생성 (vasculogenesis) 이외의 것을 나타낸다. 혈관생성은 배아 발생 중 맥관구조의 신생 (neoplasm)을 일컫는 것이며, 혈관신생은 기존 맥관구조의 분지 또는 분열에 의한 맥관구조의 신생을 나타낸다. 내피 세포 상에 발현된 2가지 수용체 (VEGF- (혈관 내피 성장 인자) 및 Tie-수용체 (tek로도 명명됨))가 혈관으로서의 혈관 조직의 정상적인 발생에 필수적이라는 것이 밝혀졌다 (Dumont et al., (1994). Dominant-negative and targeted null mutations in the endothelial receptor tyrosine kinase Tie2 reveal a critical role in vasculogenesis of the embryo. Genes Dev, 8:1897-909; Sato et al.: "Distinct roles of the receptor tyrosine kinases Tie-1 and Tie-2 in blood vessel formation" Nature. 1995, Jul 6; 376(6535):70-4.).
Tie2 시그날링의 메카니즘은 다양한 연구자에 의해 특징지어졌으며, 여기서 다양한 안지오포이에틴 (angiopoietin)이 관여한다는 것이 밝혀졌다. 그래서, 안지오포이에틴-1이 Tie2-수용체의 세포외 도메인에 결합할 경우 자가인산화를 자극하여 세포내 키나제 도메인을 활성화시킨다고 설명할 수 있다. 그러나, Tie2의 안지오포이에틴-1 활성화는 유사분열 (mitogenesis)을 자극하지 않고, 오히려 이동 (migration)을 자극한다. 안지오포이에틴-2는 안지오포이에틴-1 매개성 Tie2 활성화 및 이에 따른 내피 이동을 차단할 수 있다. 이는 안지오포이에틴-2가 Tie2 활성화의 자연 발생 억제제임을 나타낸다 (Maisonpierre et al.: "Angiopoietin-2, a natural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis". Science. 1997, Jul 4; 277(5322):55-60; Witzenbichler et al.: "Chemotactic properties of angiopoietin-1 and -2, ligands for the endothelial-specific receptor tyrosine kinase Tie2". J Biol Chem. 1998, Jul 17; 273(29):18514-21). 고찰을 위해, 피터스 (Peters) 등에 의해 변형된 도 1을 참조한다 (Peters et al.: "Functional significance of Tie2 signalling in the adult vasculature". Recent Prog Horm Res. 2004; 59:51-71. Review.).
수용체 이량체화는 특정 티로신-잔기 상의 교차-인산화를 유발한다. 수용체 교차-인산화는 이중 효과를 갖는데, 그것은 수용체의 키나제 활성을 증진시키고, 포스포티로신 결합 도메인 (SH2 및 PTB 도메인)을 갖는 시그날링 분자에 대한 결합 부위를 제공한다 (Pawson T.: "Regulation and targets of receptor tyrosine kinases". Eur J Cancer. 2002, Sep, 38 Suppl 5:S3-10. Review).
PI3-K 경로와 Dok-R 경로 간의 시그날링 누화 (cross-talk)는 Tie2 하류의 최적 화학주성 반응에 필요하다. 다른 최근 연구들은 PI3-K/Akt 경로의 Tie2-매개성 활성화가 내피 산화질소 신타제 (eNOS) 활성화, 국소 접착 키나제 활성화 및 프로테아제 분비 (이들 모두는 혈관신생 도중 Tie2 기능에 중요하게 기여할 수 있음)에 필요하다는 것을 입증하였다 (Kim I. et al.: "Angiopoietin-1 regulates endothelial cell survival through the phosphatidylinositol 3'-Kinase/Akt signal transduction pathway". Circ Res. 2000, Jan 7-21; 86(1):24-9; Babaei et al.: "Angiogenic actions of angiopoietin-1 require endothelium-derived nitric oxide". Am J Pathol. 2003, Jun; 162(6):1927-36).
정상적인 발생을 위하여, 수용체와 소위 리간드 간의 균형 잡힌 상호작용이 필수적이다. 특히, Tie2 수용체를 통해 신호를 전달하는 안지오포이에틴은 혈관신생에 있어서 중요한 역할을 한다 (Babaei et al., 2003).
성인 맥관구조에서의 Tie2의 광범위한 발현은 Tie2 프로모터에 의해 구동되는 리포터를 사용한 트렌스제닉 마우스에서 확인되었다 (Schlaeger et al.: "Uniform vascular-endothelial-cell-specific gene expression in both embryonic and adult transgenic mice". Proc Natl Acad Sci U S A. 1997, Apr 1; 94(7):3058-63; Motoike et al.: "Universal GFP reporter for the study of vascular development". Genesis. 2000, Oct; 28(2):75-81). 혈관신생이 일어나는 성체 래트 조직에서 Tie2의 발현이 면역조직화학적 분석으로 입증되었다. 난소의 난포형성 동안에, Tie2는 발생중인 황체의 신-혈관에서 발현되었다. 또한, 안지오포이에틴-1 및 안지오포이에틴-2는 황체에서 발현되는데, 안지오포이에틴-2는 증식하는 혈관의 선단부 (leading edge)에 위치하고, 안지오포이에틴-1은 선단부 뒤에 확산되어 위치한다 (Maisonpierre et al., 1997). Tie2 활성화의 안지오포이에틴-2-매개성 억제는 혈관을 "불안정화"시켜 여타 혈관신생 성장 인자, 예컨대 VEGF에 반응하도록 하는 작용을 한다는 것이 시사된 바 있다. 후속적으로, Tie2의 안지오포이에틴-1-매개성 활성화는 신생 맥관구조의 안정화를 촉발할 것이다.
Tie2 기능의 붕괴는 혈관 이상 (abnormality)의 결과로서 초기 배아의 치사를 유발하여 트렌스제닉 마우스에서 신혈관신생에 대한 Tie2의 관련성을 보여준다 (Dumont et al., 1994; Sato et al., 1995). Tie2-/- 배아는 정상적인 혈관계를 발생시키는데 실패하였고, 이는 혈관 분지 및 분화의 실패를 시사한다. Tie2-/- 배아는 감소된 수의 내피 세포를 갖고, 또한 내피 세포와 기저 혈관주위세포 (pericyte)/평활근 세포 간의 접촉 빈도가 낮다. 이는 새롭게 형성된 맥관구조의 성숙 및 안정화에 있어서의 역할을 암시한다.
트랜스제닉 Tie2 유전자를 갖거나 Tie2 유전자가 제거된 마우스에서의 연구는 배아 및 성체 맥관구조에서 혈관 발생의 성숙에 있어서 Tie2가 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. Tie2 무효 대립유전자 (null allele)에 대해 동종접합 (homozygous)인 마우스의 내피 세포에서의 Tie2의 조건부 발현은, Tie2 무효 표현 형 (null phenotype)의 배아 치사율을 부분적으로 구제하였다 (Jones N et al.: "Tie receptors: new modulators of angiogenic and lymphangiogenic responses." Nat Rev Mol Cell Biol. 2001 Apr; 2(4):257-67. Review). 기능적 안지오포이에틴-1 발현이 부족한 마우스 및 안지오포이에틴-2를 과다-발현하는 마우스 모두 Tie2-/- 마우스와 유사한 표현형을 나타내었다 (Suri et al.: "Requisite role of angiopoietin-1, a ligand for the Tie2 receptor, during embryonic angiogenesis." Cell. 1996 Dec 27; 87(7): 1171-80; Maisonpierre PC et al.: "Angiopoietin-2, a natural antagonist for Tie2 that disrupts in vivo angiogenesis. Science. 1997 Jul 4; 277(5322):55-60.).
안지오포이에틴-2 -/- 마우스는 림프 맥관구조의 성장 및 패턴화에 있어서 심각한 결점들을 갖고, 신생아 수정체의 유리체 맥관구조를 리모델링하여 복구시키는데 실패하였다 (Gale et al.: "Angiopoietin 2 is required for postnatal angiogenesis and lymphatic patterning, and only the latter role is rescued by Angiopoietin-1". Dev Cell. 2002, Sep; 3(3):411-23). 안지오포이에틴-1은 림프의 결점을 구제하지만, 혈관 리모델링 결점을 구제하지 못했다. 그래서, 안지오포이에틴-2는 혈액 맥관구조에서 Tie2 길항제로서 기능하지만, 림프 맥관구조의 발생에서는 Tie2 효능제로서 기능할 수 있다.
또한, Tie2는 병리적 혈관신생에 있어서 소정의 역할을 수행한다. Tie2 내 돌연변이가 유전적 정맥 기형을 유발하고, 리간드 의존성 및 독립성 Tie2 키나제 활성을 증진시킨다는 것이 밝혀졌다 (Vikkula et al.: "Dysmorphogenesis caused by an activating mutation in the receptor tyrosine kinase Tie2". Cell. 1996, Dec 27; 87(7):1181-90). Tie2 발현은 인간 유방암 종양 표본에서 연구되었고, Tie2 발현은 정상적인 유방 조직 및 유방 종양 모두의 혈관 내피에서 발견되었다. Tie2-양성 종양 미세혈관의 비율이 정상적인 유방 조직에 비해 종양에서 증가되었다 (Peters KG et al.: "Expression of Tie2/Tek in breast tumour vasculature provides a new marker for evaluation of tumour angiogenesis. Br J Cancer. 1998, 77(1):51-6).
종양 모델에서의 안지오포이에틴-1 과다발현은 종양 성장을 감소시켰다. 상기 효과는 종양 맥관구조의 안지오포이에틴-1 매개성 안정화 (혈관이 혈관신생 자극에 저항성을 갖도록 함)와 아마도 관련되어 있을 것이다 (Hayes et al.: "Expression and function of angiopoietin-1 in breast cancer". Br J Cancer. 2000, Nov; 83(9):1154-60; Shim et al.: "Inhibition of angiopoietin-1 expression in tumour cells by an antisense RNA approach inhibited xenograft tumour growth in immunodeficient mice", Int J Cancer. 2001, Oct 1; 94(1):6-15; Shim et al.: "Angiopoietin 1 promotes tumour angiogenesis and tumour vessel plasticity of human cervical cancer in mice". Exp Cell Res. 2002, Oct 1; 279(2):299-309; Hawighorst et al.: "Activation of the Tie2 receptor by angiopoietin-1 enhances tumour vessel maturation and impairs squamous cell carcinoma growth". Am J Pathol. 2002, Apr;160(4):1381-92.; Stoeltzing et al.: "Angiopoietin-1 inhibits vascular permeability, angiogenesis, and growth of hepatic colon cancer tumours". Cancer Res. 2003, Jun 15; 63(12):3370-7.).
종양 세포 조건화 배지에 의해 유도되는 각막 혈관신생은 VEGF의 존재에도 불구하고 재조합 sTie에 의해 억제되었다. 유방 종양 성장은 피부 챔버 종양 모델에서 재조합 sTie2에 의해 유의하게 억제되었다 (Lin et al. : "Inhibition of tumour angiogenesis using a soluble receptor establishes a role for Tie2 in pathologic vascular growth". J Clin Invest. 1997, Oct 15;100(8):2072-8; Lin et al.: "Antiangiogenic gene therapy targeting the endothelium-specific receptor tyrosine kinase Tie2". Proc Natl Acad Sci U S A. 1998, Jul 21; 95(15):8829-34). 유사한 sTie 구조물은 상이한 종양 모델에서 그에 필적하는 효과를 보여주었다 (Siemeister et al.: "Two independent mechanisms essential for tumour angiogenesis: inhibition of human melanoma xenograft growth by interfering with either the vascular endothelial growth factor receptor pathway or the Tie-2 pathway". Cancer Res. 1999, Jul 1; 59(13):3185-91; Stratmann et al.: "Differential inhibition of tumour angiogenesis by Tie2 and vascular endothelial growth factor receptor-2 dominant-negative receptor mutants". Int J Cancer. 2001, Feb 1; 91(3):273-82; Tanaka et al.: "Tie2 vascular endothelial receptor expression and function in hepatocellular carcinoma". Hepatology. 2002, Apr; 35(4):861-7).
안지오포이에틴-2와 그의 수용체와의 상호작용이 중화 항-안지오포이에틴-2 모노클로날 항체의 적용에 의해 차단될 경우, 실험적 종양의 성장이 효율적으로 차 단될 수 있으며, 이는 종양 혈관신생 및 성장에 있어서 Tie2의 중요한 역할을 다시 한번 알려준다 (Oliner et al.: "Suppression of angiogenesis and tumour growth by selective inhibition of angiopoietin-2". Cancer Cell. 2004, Nov; 6(5):507-16.) 그래서, Tie2 경로를 억제하는 것은 병리적 혈관신생을 억제할 것이다.
수용체와 리간드 간의 상호작용에 영향을 주기 위하여, 혈관신생이 차단제, 예컨대 내피 세포로의 VEGF 신호 전달을 방해하는 아바스틴 (Avastin)으로 차단될 수 있다는 것이 보여질 수 있다.
아바스틴은 VEGFR 매개성 혈관신생 시그날링의 차단에 의해 종양 성장 억제제로서 기능하는 임상적으로 유효한 항체이다. 따라서, VEGF 시그날링을 방해하는 것은 입증된 임상적 원리이다. VEGF-C는 VEGFR 3를 통하여 림프 혈관신생을 유도하는 분자이다. 이러한 신호 경로의 차단은 림프부종 및 관련 질환과 같은 림프 혈관신생과 관련된 질환을 억제한다 (Saharinen et al.: "Lymphatic vasculature: development, molecular regulation and role in tumour metastasis and inflammation." Trends Immunol. 2004, Jul:25(7): 387-95. Review).
피리미딘 및 그의 유도체는 다양한 질환을 위한 치료제로서 종종 기술되었다. 최근에 공개된 일련의 특허 출원 (예를 들어, WO 2003/032994 A, WO 2003/063794 A 및 WO 2002/096888 A)은 다양한 단백질 키나제의 억제제로서의 그들의 용도를 기재한다. 보다 구체적으로, 특정 피리미딘 유도체는 혈관신생에 관여하는 단백질 키나제 (예컨대, VEGF 또는 Tie2)의 억제제로서 개시되었으며, 그 예로는 벤즈이미다졸 치환된 2,4-디아미노피리미딘 (WO 2003/074515 A) 또는 (비스) 아닐리노-피리미딘 (WO 2003/066601 A)이 있다. 매우 최근에는, 피리미딘이 매크로시클릭 고리계의 일부를 구성하는 피리미딘 유도체가 CDK 및/또는 VEGF의 억제제 (WO 2004/026881 A)이거나, 또는 CDK2 및/또는 CDK5의 억제제 (각각 WO 2004/078682 A)라고 보고되었다.
공지된 그러한 물질을 억제제 또는 차단제로서 사용하는데 있어서의 특정 문제점은, 그들의 동시 사용이 정상적인 발생 및 증식 조직에 대해 원하지 않는 세포독성 부작용을 종종 수반한다는 것이다. 이는 선택성이 낮고 동시에 용량 허용성 문제가 있는 물질로부터 유래한다.
이에 따라, 본 발명의 목적은 혈관 성장 조절 장애 질환, 또는 혈관 성장 조절 장애가 수반되는 질환의 치료에 유용한 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 종래 기술의 문제점을 예방해야 하는데, 특히 정상적인 증식 조직에 대해 낮은 독성 부작용을 보이나, 적은 농도에서 내피 세포 이동을 유효하게 억제하는 화합물이 제공되어야 한다. 이것은 원하지 않는 부작용을 추가로 감소시킬 것이다.
상기 문제점들에 대한 해결책은 일군의 술폰아미도-매크로사이클 및 그들의 염으로부터 유래된 화합물, 술폰아미도-매크로사이클의 제조 방법, 상기 술폰아미드-매크로사이클을 함유하는 제약 조성물, 의약으로서의 상기 화합물의 용도, 및 상기 화합물을 사용한 질환의 치료 방법을 제공함으로써 달성되며, 이들 모두는 본 명세서에 따르고 본 출원의 청구의 범위에 정의된 바와 같다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, N-산화물, 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염에 관한 것이다.
Figure 112007052651729-PCT00001
식 중,
A는 페닐렌 또는 C6-헤테로아릴렌이고;
Z는 O, S, NR3 및 CHR3를 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 및 -C1-C10-알킬 (여기서, -C1-C10-알킬은 치환되지 않거나, 히드록시로 단일 또는 다중 치환됨)을 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, -C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, -NH-C1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-NHCOR5, -(CH2)p-NH-CO-NR5R6, -(CH2)p-NHS(O)2R5, -(CH2)p-CO-NR5R6 및 -O-(CH2)p-COR5를 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 결합 또는 메틸렌이고;
Y는 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, -페닐렌-D-NH-COR5, -페닐렌-D-NH-CONR5R6, -페닐렌-D-NH-S(O)2R5, -페닐렌-D-O-(CH2)p-COR5, -페닐렌-D-O-(CH2)p-R7, -N-(R5-G)-피페라진-N'-일메틸, -N-(R7-SO2-)-피페라진-N'-일, -옥시-C6-C18-아릴, -옥시-C5-C18-헤테로아릴, -옥시-(CH2)n-NH-COR5, -옥시-(CH2)n-NH-CONR5R6, -옥시-(CH2)n-NH-S(O)2R5, -NH-(CH2)n-NH-COR5, -NH-(CH2)n-NH-CONR5R6, -NH-(CH2)n-NH-S(O)2R5 및 -페닐렌-NH-E-CONR5R6 (여기서, 페닐렌은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, -C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, -NH-C1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -C1-C6-할로겐알킬, -C1-C6-할로겐알콕시, -C1-C6-알킬티오 및/또는 -C1-C6-알킬카르보닐로 단일 또는 다중 치환되고; -옥시-C6-C18-아릴 및 -옥시-C5-C18-헤테로아릴은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, -C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, NH-C1-C6-알킬, N(C1-C6-알킬)2, -C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬 카르보닐, -NH-S(O)2-R5, -NH-COR5, -NHCONR5R6, -O-(CH2)p-COR5 및/또는 -O-(CH2)p-R5로 단일 또는 다중 치환됨)을 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
D는 결합, 메틸렌 또는 에틸렌이고;
E는 -CR8R9- (여기서, R8 및 R9는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 및 메틸을 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R8 및 R9는 함께 3- 내지 10-원 메틸렌 테더 (tether)를 형성하고, 이 중 2개 이하의 메틸렌기는 O, S 및/또는 NR1에 의해 임의로 대체됨)이고;
G는 -S(O)2-, -CONH- 또는 -C=O이고;
R5는 수소, 및 -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -C3-C8-시클로알킬, -(CH2)p-C6-C11-아릴 및 -(CH2)p-C5-C10-헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택된 잔기 (여기서, 상기 잔기는 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, -C1-C6-알킬, -C1-C6-알케닐, -C1-C6-알키닐, -C1-C6-알콕시, -NH-C1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -C1-C6-할로겐알킬, -C1-C6-할로겐알콕시, -C1-C6-알킬티오, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬카르보닐, 페닐, 페녹시 및/또는 피리딜로 단일 또는 다중 치환되고; -C3-C8-시클로알킬의 C-백본의 C 원자는 개재되지 않거나, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 및/또는 하나 이상의 C=O 잔기가 단일 또는 다중 개재되고/거나, 하나 이상의 이중 결합이 C-백본에 함유될 수 있음)를 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 함께 3- 내지 10-원 메틸렌 테더를 형성하고, 이 중 2개 이하의 메틸렌기는 O, S 및/또는 -NR1에 의해 대체될 수 있고;
R6은 수소 또는 -C1-C1O-알킬이거나, 또는 R5 및 R6은 함께 3- 내지 10-원 메틸렌 테더를 형성하고, 이 중 2개 이하의 메틸렌기는 O, S 및/또는 NR1에 의해 대체될 수 있고;
R7은 -C6-C11-아릴 또는 -C5-C10-헤테로아릴 (여기서, -C6-C11-아릴 또는 -C5-C10-헤테로아릴은 치환되지 않거나, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, -C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, -NH-C1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-할로알콕시, -C1-C6-알킬티오, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬카르보닐, 페닐, 페녹시 및/또는 피리딜로 단일 또는 다중 치환됨)이고;
m은 3 내지 6이고;
n은 2 또는 3이고;
p는 0 내지 2이다.
본원에 사용된, 이하 및 청구의 범위에 언급된 용어들은 바람직하게는 하기의 의미를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 바람직하게는 분지쇄형 및 비-분지쇄형 알킬의 의미, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실, 및 그들의 이성질체의 의미로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 바람직하게는 분지쇄형 및 비-분지쇄형 알콕시의 의미, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소-프로필옥시, 부틸옥시, 이소-부틸옥시, tert-부틸옥시, sec-부틸옥시, 펜틸옥시, 이소-펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시, 노닐옥시, 데실옥시, 운데실옥시 및 도데실옥시, 및 그들의 이성질체의 의미로서 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 시클로알킬의 의미, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸의 의미로서 이해되어야 한다. 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자가 단일 또는 다중 개재된 시클로알킬 잔기는, 예를 들어 옥시라닐, 옥세타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 트리티아닐 및 치누클리디닐을 가리킨다. 시클로알킬 잔기 (여기서, C-백본은 C-백본에 하나 이상의 이중 결합을 함유함)는, 예를 들어 시클로알케닐, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵테닐 (여기서, 결합은 이중 또는 단일 결합에 제공될 수 있음)을 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드로서 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 바람직하게는 분지쇄형 및 비-분지쇄형 알케닐의 의미, 예를 들어 비닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 부트-1-엔-1-일, 부트-1-엔-2-일, 부트-2-엔-1-일, 부트-2-엔-2-일, 부트-1-엔-3-일, 2-메틸-프로프-2-엔-1-일 및 2-메틸-프로프-1-엔-1-일의 의미로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 바람직하게는 분지쇄형 및 비-분지쇄형 알키닐, 예를 들어 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 부트-1-인-1-일, 부트-2-인-1-일 및 부트-3-인-1-일의 의미로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 각 경우에 3 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 것으로 정의되고, 예를 들어 시클로프로페닐, 시클로펜타디에닐, 페닐, 트로필, 시클로옥타디에닐, 인데닐, 나프틸, 아줄레닐, 비페닐, 플루오레닐, 안트라세닐 등이 있고, 페닐이 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "아릴렌"은 시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 기, 예를 들어 페닐렌, 나프틸렌 및 비페닐렌을 가리킨다. 보다 구체적으로, 용어 "페닐렌"은 오르토-, 메타- 또는 파라-페닐렌의 의미로서 이해되어야 한다. 메타-페닐렌이 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 3 내지 16개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 9 또는 10개의 고리 원자를 포함하고; 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 헤테로원자 (예컨대, 산소, 질소 또는 황)를 함유하고; 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고; 또한, 각 경우에 있어서 벤조축합될 수 있는, 방향족 고리계의 의미로서 이해된다. 바람직하게는, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 등, 및 그들의 벤조 유도체, 예를 들어 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 그들의 벤조 유도체, 예를 들어 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 푸리닐 등, 및 그들의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프트피리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐, 또는 옥세피닐 등으로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴렌"은 바람직하게는 시클릭 또는 폴리시클릭 방향족 기의 의미, 예를 들어 5-원 헤테로방향족 기, 예컨대 티오페닐렌, 푸라닐렌, 옥사졸릴렌, 티아졸릴렌, 이미다졸릴렌, 피라졸릴렌, 트리아졸릴렌, 티아-4H-피라졸릴렌 및 그들의 벤조-유도체, 또는 6-원 헤테로방향족 기, 예컨대 피리디닐렌, 피리미디닐렌, 트리아지닐렌 및 그들의 벤조-유도체, 예를 들어 퀴놀리닐렌, 이소퀴놀리닐렌의 의미로 이해된다.
본원에 사용된 용어 "할로겐알킬" 또는 "할로겐알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 각각의 양의 할로겐 원자 (용어 "할로겐"은 상기 정의됨)에 의해 대체된 "알킬" 또는 "알콕시"기 (상기 정의된 바와 같음)의 의미로 이해되어야 한다.
본원에 사용된, 예를 들어 "C1-C10-알킬"의 정의에서와 같이 본문 전반에 사용된 용어 "C1-C10"은, 1 내지 10개의 유한수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 알킬기의 의미로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C1-C10"는 그 안에 포함되는 임의의 하위-범위, 예를 들어 C1-C10, C2-C9, C3-C8, C4-C7, C5-C6, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6, C1-C7, C1-C8, C1-C9; 바람직하게는 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 보다 바람직하게는 C1-C3의 범위로 해석되어야 한다는 것을 추가로 이해해야 한다.
유사하게, 본원에 사용된, 예를 들어 "C1-C6-알킬", "C1-C6-알콕시", "C1-C6-알킬티오", "C1-C6-히드록시알킬", "C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬", "-NH-C1-C6-알킬", "-N(C1-C6-알킬)2", "-S(O)2(C1-C6-알킬)" 및 "-C1-C6-알카노일"의 정의에서와 같이 본문 전반에 사용된 용어 "C1-C6"은, 1 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기의 의미로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C1-C6"은 그 안에 포함되는 임의의 하위-범위, 예를 들어 C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 바람직하게는 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; 보다 바람직하게는 C1-C3의 범위로 해석되어야 한다는 것을 추가로 이해해야 한다.
유사하게, 본원에 사용된, 예를 들어 "C2-C6-알케닐" 및 "C2-C6-알키닐"의 정 의에서와 같이 본문 전반에 사용된 용어 "C2-C6"은, 2 내지 6개의 유한수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기 또는 알키닐기의 의미로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C2-C6"은 그 안에 포함되는 임의의 하위-범위, 예를 들어 C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; 바람직하게는 C2-C3의 범위로 해석되어야 한다는 것을 추가로 이해해야 한다.
추가로, 본원에 사용된, 예를 들어 "C3-C8-시클로알킬"의 정의에서와 같이 본문 전반에 사용된 용어 "C3-C8"은, 3 내지 8개의 유한수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기의 의미로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C3-C8"은 그 안에 포함되는 임의의 하위-범위, 예를 들어 C3-C8, C4-C7, C5-C6, C3-C4, C3-C5, C3-C6, C3-C7; 바람직하게는 C5-C6의 범위로 해석되어야 한다는 것을 추가로 이해해야 한다.
더욱 추가로, 본원에 사용된, 예를 들어 "C6-C11-아릴"의 정의에서와 같이 본문 전반에 사용된 용어 "C6-C11"은, 6 내지 11개의 유한수의 탄소 원자, 즉 6, 7, 8, 9, 10 또는 11개의 탄소 원자, 바람직하게는 5, 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴기의 의미로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C6-C11"은 그 안에 포함되는 임의의 하위-범위, 예를 들어 C6-C11, C7-C10, C8-C9, C9-C10; 바람직하게는 C5-C6 또는 C9-C10의 범위로 해석되어야 한다는 것을 추가로 이해해야 한다. 유사하게, 본원에 사용된, "C5-C10-헤테로아릴"의 정의에서와 같이 본문 전반에 사용된 용어 "C5-C10"은, 5 내지 10개의 유한수의 탄소 원자, 즉 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 5, 6 또는 10개의 탄소 원자 (1개 이상의 탄소 원자가 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자에 의해 대체됨)를 갖는 헤테로아릴기의 의미로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C5-C10"은 그 안에 포함되는 임의의 하위-범위, 예를 들어 C5-C1O, C6-C9, C7-C8; 바람직하게는 C5-C6 또는 C9-C10의 범위로 해석되어야 한다는 것을 추가로 이해해야 한다.
화학식 I에 따른 화합물 (술폰아미도-매크로사이클)은 일반적인 화학식 I의 화합물의 하나 이상의 질소가 산화될 수 있다는 점에서 정의된 N-산화물로서 존재할 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물 (술폰아미도-매크로사이클)은 용매화물, 특히 수화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 화학식 I에 따른 화합물은 화합물의 결정 격자의 구조적인 요소로서 극성 용매, 특히 물을 함유할 수 있다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비율로 존재할 것이다. 화학량론적 용매화물의 경우, 예를 들어 수화물의 경우, 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 각각 가능하다.
본원에 사용된 용어 "이성질체"는 또다른 화학 종과 동일한 수 및 유형의 원자를 갖는 화합물을 가리킨다. 2개의 주요 이성질체 군, 즉 구조이성질체 및 입체 이성질체가 있다.
본원에 사용된 용어 "구조 (constitutional)" 이성질체는 동일한 수 및 유형의 원자를 갖지만, 상이한 순서로 연결된 화합물을 가리킨다. 기능적 이성질체, 구조적 이성질체, 호변이성질체 또는 원자가 이성질체가 있다.
입체이성질체에서, 두 이성질체 분자들에 대한 축합된 화학식이 동일하도록, 원자들은 동일한 방식으로 순차적으로 연결되어 있다. 그러나, 이성질체는 원자가 공간에서 배열되어 있는 방식이 다르다. 2개의 주요 입체이성질체 하위-군, 즉 형태 이성질체 (단일 결합 주위로 회전하면서 상호전환됨) 및 배위 이성질체 (쉽게 상호전환될 수 없음)가 있다.
배위 이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질체는 거울 상으로서 서로 연관되어 있는 입체이성질체이다. 거울상이성질체는 각 중심이 다른 분자에서 상응하는 중심의 정확한 거울 상이라면, 임의 수의 입체 중심 (stereogenic center)을 함유할 수 있다. 하나 이상의 이들 중심이 배위적으로 다르다면, 두 분자들은 더이상 거울 상이 아니다. 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체는 부분입체이성질체라고 부른다. 여전히 상이한 구성을 갖는 부분입체이성질체는 또다른 하위-군의 부분입체이성질체인데, 가장 잘 공지된 것은 간단한 시스-트랜스 이성질체이다.
서로로부터 상이한 유형의 이성질체를 제한하기 위하여, IUPAC 규칙 섹션 E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)를 참조한다.
본원에 사용된 용어 "생체내 가수분해가능한 에스테르"는 카르복시 또는 히 드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르, 예를 들어 제약상 허용되는 에스테르 (인간 또는 동물 신체내에서 가수분해되어 모산 또는 알콜을 생성함)의 의미로서 이해된다. 카르복시에 대한 적합한 제약상 허용되는 에스테르로는, 예를 들어 알킬, 시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐알킬, 특히 벤질 에스테르, C1-C6 알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C1-C6 알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-C8 시클로알콕시-카르보닐옥시-C1-C6-알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸; 및 C1-C6-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸이 있고, 본 발명의 화합물의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다. 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해가능한 에스테르로는 무기 에스테르 (예컨대, 포스페이트 에스테르) 및 [알파]-아실옥시알킬 에테르 및 관련 화합물 (에스테르 분해의 생체내 가수분해의 결과로 모 히드록시기를 제공함)이 있다. [알파]-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시가 있다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해가능한 에스테르 형성기로 선택할 수 있는 것으로는 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 있다.
화학식 I에 따른 화합물 (술폰아미도-매크로사이클)은 유리 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 술폰아미도-매크로사이클의 제약상 허용되는 적합한 염은, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 술폰아미도-매크로사이클의 산-부가염이고, 예를 들어 무기 또는 유기산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산)과의 산-부가염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 술폰아미도-매크로사이클의 제약상 허용되는 적합한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기 (예를 들어, N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소박-염기 (sovak-base), 1-아미노-2,3,4-부탄트리올)와의 염이다.
이롭게는, A가 페닐렌이고; R1, R2 및 R3이 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 및 -C1-C10-알킬 (여기서, -C1-C1O-알킬은 치환되지 않거나, 히드록시로 단일 또는 다중 치환됨)을 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되고; Z가 -NR3이고; m이 3인 화합물이 바람직하다.
이롭게는, A가 페닐렌이고, R1 및 R2가 수소 원자이고, Z가 NH이고, m이 3이고, R4가 수소 원자인 화합물이 보다 바람직하다.
또한, A가 피리디닐렌인 화합물이 바람직하다.
추가로,
X가 결합이고, Y가 메틸렌디옥시페닐 또는 에틸렌디옥시페닐이거나;
X가 결합이고, Y가 -페닐렌-D-NH-COR5이거나;
X가 결합이고, Y가 -페닐렌-D-NH-CONR5R6이거나;
X가 결합이고, Y가 -페닐렌-D-NH-S(O)2R5이거나;
X가 결합이고, Y가 -페닐렌-D-O-(CH2)p-COR5 (여기서, D는 결합 또는 메틸렌임)이거나;
X가 결합이고, Y가 -페닐렌-NH-E-CONR5R6이거나;
X가 결합이고, Y가 -옥시-C6-C18-아릴 (여기서, -옥시-C6-C18-아릴은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, -C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, -NH-C1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-할로알콕시, -C1-C6-알킬티오, -C1-C6-알킬카르보닐, -NH-S(O)2-R5, -NH-COR5, -NHCONR5R6, -O-(CH2)p-COR5 및/또는 -O-(CH2)p-R5로 단일 또는 다중 치환되고, 바람직하게는 -C6-C18-아릴은 -NH-COR5 또는 -NH-CONHR5로 치환될 수 있는 페닐임)이거 나;
X가 결합 또는 메틸렌이고, Y가 -N-(R5-G)-피페라진-N'-일메틸이거나;
X가 결합 또는 메틸렌이고, Y가 -N-(R5-S(O)2)-피페라진-N'-일이거나;
X가 결합이고, Y가 -옥시-(CH2)n-NH-COR5이거나;
X가 결합이고, Y가 -옥시-(CH2)n-NH-CONR5R6이거나;
X가 결합이고, Y가 -옥시-(CH2)n-NH-S(O)2R5이거나;
X가 결합이고, Y가 -NH-(CH2)p-NH-COR5이거나;
X가 결합이고, Y가 -NH-(CH2)p-NH-CONR5R6이거나;
X가 결합이고, Y가 -NH-(CH2)n-NH-S(O)2R5인 (추가로, 이들 화합물은 바람직하게는 A = 페닐렌이고, Z = -NR3이고, m = 3임) 화합물이 보다 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 혈관 성장 조절 장애 질환, 또는 혈관 성장 조절 장애가 수반되는 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 특히, 상기 화합물은 안지오포이에틴을 유효하게 방해하고, 이에 따라 Tie2 시그날링에 영향을 미친다. 놀랍게도, 상기 화합물은 Tie2 시그날링을 차단하고, 여기서 Tie2 키나제 활성은 낮은 농도의 화합물에서 내피 세포 이외의 세포들에 대한 세포 독성을 전혀 나타내지 않거나, 매우 낮게 나타내면서 차단되고, 이는 종래 기술의 물질에 비해 중요한 이점이다. 이에 따라, 이러한 효과는 지속적 혈관신생이 병리적 역할을 수행하는 경우, 높은 허용성 및 높은 항-혈관신생 효능을 제공하는 화합물을 사용한 환자의 장기 치료를 가능하게 할 수 있다.
이에 따라, 본 발명의 화합물은 신혈관신생을 수반하는 질환의 치료에 적용될 수 있다. 상기 질환으로는 모든 충실성 종양, 예를 들어 유방, 대장, 신장, 폐 및/또는 뇌 종양을 주로 포함하고, 병리적 혈관신생이 지속되는 광범위한 질환으로 확장될 수 있다. 상기 화합물은 염증과 관련된 질환, 다양한 형태의 부종을 수반하는 질환, 및 기질 증식 및 병리적 기질 반응과 광범위하게 관련된 질환에 적용될 수 있다. 병리적 특성을 갖는 혈관신생성, 염증성 및 기질성 과정의 억제가 억제될 수 있는 부인과 질환의 치료에 특히 적합하다. 동시에, 정상적으로 증식하는 조직에 대한 독성 부작용은 낮다. 이에 따라, 상기 치료는 신혈관신생과 관련된 질환을 치료하기 위한 기존의 치료법에 부가되는 것이다.
본 발명의 화합물은 특히 종양의 성장 및 전이의 치료 및 예방에 사용될 수 있고, 특히 종양 성장에 지속적 혈관신생이 수반되는 경우, 사전-치료를 하거나 하지 않은 모든 징후 및 단계의 충실성 종양에 사용될 수 있다. 그러나, 그것은 종양 치료에만 한정되지 않고, 혈관 성장 조절 장애를 갖는 여타 질환의 치료에도 매우 가치가 있다. 이러한 질환으로는 망막병증 및 안구의 여타 혈관신생 의존성 질환 (예를 들어, 각막 이식 거부, 노화-관련 황반 변성), 류마티스성 관절염, 및 혈 관신생과 관련된 여타 염증성 질환, 예컨대 건선, 지연형 과민증, 접촉성 피부염, 천식, 다발성 경화증, 재협착, 폐 고혈압, 뇌졸중 및 염증성 장 질환, 예컨대 크론 질환 (Crohn's disease)이 있다. 관상 및 말초 동맥 질환도 포함된다. 상기 화합물은 복수, 부종, 예컨대 뇌종양 관련 부종, 고소성 외상, 저산소증 유도성 뇌 부종, 폐 부종 및 황반 부종, 또는 화상 및 외상 후 부종과 같은 질환 상태에 적용될 수 있다. 또한, 그것은 만성 폐 질환, 성인 호흡곤란 증후군에 유용하다. 또한, 골 재흡수 및 양성 증식성 질환, 예컨대 근종, 양성 전립선 비대증, 및 흉터 형성의 감소를 위한 상처 치유에도 유용하다. 상기 화합물은 섬유소 또는 세포외 매트릭스의 침착이 나타나고, 기질 증식이 가속화되는 질환 (예를 들어, 섬유증, 간경화, 손목굴 증후군 등)의 치료에 치료적으로 가치가 있다. 또한, 그것은 손상된 신경의 재생 도중의 흉터 형성의 감소에 사용되어, 축색 돌기의 재연결을 가능하게 할 수 있다. 자궁내막증, 전-자간증, 폐경 후 출혈 및 난소 과다자극에 추가로 사용될 수 있다.
본 발명의 제2 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이들의 이성질체 또는 이성질체 혼합물을 1종 이상의 적합한 부형제와의 혼합물로 함유하는 제약 조성물이다. 이 조성물은 상기 설명한 바와 같이 혈관 성장 조절 장애 질환, 또는 혈관 성장 조절 장애가 수반되는 질환의 치료에 특히 적합하다.
본 발명의 화합물이 제약품으로서 사용되기 위하여, 상기 화합물 또는 그들의 혼합물은 제약 조성물로 제공될 수 있으며, 상기 조성물은 소화관내, 경구 또는 비경구 투여를 위한 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 제약상 허용되는 적합한 유기 또는 무기 불활성 기재 물질, 예를 들어 정제수, 젤라틴, 아라비아 검, 락테이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌글리콜 등을 함유한다.
제약 조성물은 고체 형태 (예를 들어, 정제, 당의정, 좌약, 캡슐로서) 또는 액체 형태 (예를 들어, 용액제, 현탁액 또는 에멀션으로서)로 제공될 수 있다. 제약 조성물은 보조 물질, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 염 (삼투압 조정용) 또는 완충액를 추가로 함유할 수 있다.
비경구 투여 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함)를 위하여, 멸균 주사액 또는 현탁액이 바람직하고, 특히 폴리히드록시에톡시 함유 피마자 오일 중 상기 화합물의 수용액이 바람직하다.
본 발명의 제약 조성물은 표면 활성제, 예를 들어 갈렌산의 염, 동물성 또는 식물성 인지질, 그들의 혼합물 및 리포좀 및 그의 일부를 추가로 함유할 수 있다.
경구 투여를 위하여, 활석 및/또는 탄화수소-함유 담체 및 결합제, 예를 들어 락토스, 옥수수 및 감자 전분을 사용한 정제, 당의정 또는 캡슐이 바람직하다. 액체 형태로의 추가적인 투여, 예를 들어 쥬스 (필요하다면, 감미료를 함유할 수 있음)로서의 투여가 가능하다.
투여량은 투여 경로, 연령, 환자의 체중, 치료되는 질환의 종류 및 중증도, 및 유사한 인자들에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 일일 용량은 0.5 내지 1,500 mg의 범위에 있다. 용량은 단위 용량 또는 그의 부분으로 투여될 수 있고, 하루에 걸쳐 분배될 수 있다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정 환자를 치료하는 담당 의사에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 방법이다.
하기 표에는 본 단락과 실시예 섹션에서 사용된 약어들이 수록되어 있다. NMR 피크 형태는 그들이 스펙트럼에서 보이는 바와 같이 기술되고, 가능한 높은 차수의 효과는 고려되지 않았다.
Figure 112007052651729-PCT00002
Figure 112007052651729-PCT00003
하기 반응식 및 일반적인 절차는 본 발명의 일반적인 화학식 I의 화합물에 대한 일반적인 합성 경로를 예시하지만, 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다. 특정 실시예가 후속 단락에 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 금속-촉매 커플링 반응, 예컨대 스즈키 (Suzuki), 헤크 (Heck) 또는 소노가시라 (Sonogashira) 커플링, 특히 전이 금속, 예를 들어 Cu, Pd에 의해 촉매되거나, 당업자에게 잘 알려진 아민화 방법에 의해 촉매되는 커플링 반응에 의해, 할로겐화된 매크로사이클 (A)로부터 시작하여 제조될 수 있다.
첫째로, 일반적인 반응식이 하기에 요약되어 있다.
Figure 112007052651729-PCT00004
(반응식 1: 매크로사이클 A의 커플링, 예를 들어 스즈키 또는 울만 (Ullmann) 커플링; 식 중, 매크로사이클 A에서의 A는 바람직하게는 페닐렌이고, Z 는 -NR3이고, m=3이고, 화학식 I에서의 X는 결합이고, Y는, 예를 들어 상기 의미를 갖는 -페닐렌-D-NH-COR5, -페닐렌-D-NH-CONR5R6, -페닐렌-D-NH-S(O)2R5, -페닐렌-D-O-(CH2)p-COR5, -옥시-C6-C11-아릴 또는 -옥시-C5-C10-헤테로아릴임)
둘째로, 특정 반응식이 하기에 요약되어 있다.
Figure 112007052651729-PCT00005
(반응식 2: 매크로사이클 A의 아민화; 식 중, 매크로사이클 A에서의 A는 바람직하게는 페닐렌이고, Z는 -NR3이고, m=3이고, X-Y를 갖는 화학식 I에서의 X는 결합이고, Y는, 예를 들어 상기 의미를 갖는 -NH-(CH2)n-COR5-, -NH-(CH2)n-CONR5R6 또는 -NH-(CH2)n-S(O)2R5임)
할로겐화된 매크로사이클 A의 합성은 WO 2004/026881 A에 기재되어 있고, 본원에서는 특히 브롬화된 매크로사이클 A에 관하여 제조예 A로서 예시되어 있고, 요 오드화된 매크로사이클 A에 관하여 제조예 B로서 예시되어 있다.
제조예 A : 1 5 - 브로모 -4- 티아 -2,5,9- 트리아자 -1(2,4)- 피리미디나 -3(1,3)- 벤제 나시클로노나판-4,4- 디옥시드의 제법
Figure 112007052651729-PCT00006
방법 A
아세토니트릴/물/2-부탄올 (9.0 ml/1.0 ml/0.3 ml) 중 3-아미노-N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-벤젠술폰아미드 200 mg (0.48 mmol)의 용액을 시린지 펌프를 통해 2.5시간 내에 아세토니트릴/물/디옥산 중 4 M 염산 용액 (45 ml/5 ml/0.6 ml)의 환류 혼합물에 첨가하였다. 추가 3시간 동안 환류시킨 후에, 오일조의 전원을 끄고, 반응 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후에, 진공에서 건조시켰다. 생성물 112 mg (0.31 mmol)을 얻었다. 여액을 회전식 증발기에서 증발에 의해 농축시켰다. 형성된 침전물을 물로 세척하고, 여과하였다. 건조시킨 후에, 추가의 생성물 45 mg (0.12 mmol)을 얻었다. 따라서, 생성물의 총 수율은 157 mg (0.41 mmol, 이론치의 85％에 해당함)이었다.
방법 B
에탄올 9.5 ml 중 N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]- 3-니트로-벤젠술폰아미드 450 mg (1.00 mmol)의 용액을 염화주석 (II) 960 mg과 혼합하고, 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 얼음물에 조심스럽게 첨가하고, 1 N NaOH 용액으로 염기성이 되게 하였다. 상기 물질을 에틸 아세테이트 (3×)로 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 남은 잔류물을 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 4:1)로 정제하였다. 조 생성물 72 mg을 얻었다. 상기 물질을 1 N HCl과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 무색 고체가 수성상으로부터 침전되었다. 고체를 여과하고, 건조시켰다. 생성물 20 mg (0.05 mmol, 이론치의 5％에 해당함)을 얻었다.
Figure 112007052651729-PCT00007
중간체 생성물의 제법
3-아미노-N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-벤젠술폰아미드의 제법
Figure 112007052651729-PCT00008
테트라히드로푸란 100 ml 중 N-[3-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-3-니트로-벤젠술폰아미드 1.35 g (2.99 mmol)의 용액을 실온에서 아르 곤 하에 약 10％ 염산 중 Ti(III)Cl3의 15％ 용액 15 ml와 혼합하였다. 17시간 후에, 반응 용액을 Ti(III)Cl3 용액 1 ml와 다시 혼합하고, 추가 3시간 동안 교반하였다. 배치를 1 N NaOH 용액으로 염기성이 되게 한 후에, 여과시켰다. 여과 케이크를 각 경우에 에틸 아세테이트/MeOH (30 ml/20 ml) 100 ml로 2회 재세척하였다. 여액을 회전식 증발기에서 증발에 의해 농축시킨 후에, 에틸 아세테이트 (2×)로 추출하였다. 합한 유기상을 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 증발에 의해 농축시켰다. 남은 잔류물을 크로마토그래피 (디클로로메탄/MeOH 95:5, 플래시마스터 II (Flashmaster II))로 정제하였다. 생성물 624 mg (1.48 mmol, 이론치의 49％에 해당함)을 얻었다.
Figure 112007052651729-PCT00009
제조예 B : 1 5 - 요오도 -4- 티아 -2,5,9- 트리아자 -1(2,4)- 피리미디나 -3(1,3)- 벤제나시클로노나판 -4,4- 디옥시드의 제법
Figure 112007052651729-PCT00010
아세토니트릴/물/2-부탄올 (94 mL/10.4 mL/3.1 mL) 중 3-아미노-N-[3-(5-요오도-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-벤젠술폰아미드 2.34 g (5.00 mmol) 의 용액을 시린지 펌프를 통해 3시간 내에 아세토니트릴/물/디옥산 중 4 M 염산 용액 (470 mL/52 mL/6.2 mL)의 환류 혼합물에 첨가하였다. 추가 3시간 동안 환류시킨 후에, 각 오일조의 가열 스위치를 끄고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척한 후에, 진공에서 건조시켜 원하는 생성물 1.71 g (79％ 수율)을 얻었다.
Figure 112007052651729-PCT00011
중간체 생성물의 제법
3-아미노-N-[3-(5-요오도-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-벤젠술폰아미드의 제법
Figure 112007052651729-PCT00012
테트라히드로푸란 660 mL 중 N-[3-(5-요오도-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-프로필]-3-니트로-벤젠술폰아미드 9.95 g (20.0 mmol)의 용액을 실온에서 아르곤 하에 약 10％ 염산 중 Ti(III)Cl3의 15％ 용액 100 mL와 혼합하였다. 2시간 후에, 반응 용액을 Ti(III)Cl3 용액 7 mL와 다시 혼합하고, 1시간 동안 추가적으로 교반하였다. 상기 혼합물을 1 N NaOH 용액을 첨가하여 염기성 (pH 14)이 되도록 한 후에, 셀라이트 (Celite)를 통해 여과시켰다. 여액을 에틸 아세테이트 (3 × 400 mL)로 추출한 후에, 합한 유기층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트/MeOH (3:2) 500 ml로 4회 재세척한 후에, 생성된 세척 분획물을 증발시켰다. 생성된 잔류물을 합치고, 실리카를 통한 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/에틸 아세테이트)로 정제하여 표적 화합물 5.42 g (58 ％ 수율)을 얻었다.
Figure 112007052651729-PCT00013
적절한 커플링 파트너는 시중에서 구입할 수 있거나, 당업자에게 잘 알려진 반응식 3에서 보여진 바와 같은 간단한 표준 관능화 절차에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007052651729-PCT00014
실시예 1 내지 32는 스즈키 커플링에 대한 하기의 일반적인 절차를 이용하여 제조되었다.
일반적인 절차 1 ( GP1 ): 스즈키 커플링
(통상의 스케일: 0.25 mmol)
DMF 중 각 매크로시클릭 할라이드의 용액 (할라이드 1 mmol 당 DMF 8 mL)을 실온에서 각 유기붕소 화합물 (1.25 eq.), K2CO3 (2.5 eq., 고체 또는 2 M 수용액으로서) 및 POPd (2.5 내지 5 mol-％)로 처리하였다. 생성된 교반 혼합물을 100℃로 예열된 오일조에 넣었다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 2시간 후에 매크로시클릭 할라이드의 전환이 불완전한 경우, 추가량의 POPd 및 유기붕소 화합물을 첨가한 후, 100℃에서 추가적으로 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고, 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하였다. 조 생성물을 진공 여과에 의해 단리시키고, 진공에서 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후에, 임의로 메탄올로 분쇄하고/하거나 정제용 HPLC (예를 들어, YMC Pro C18RS 5μ, 150 × 20 mm, 물/아세토니트릴 중 0.2％ NH3)를 수행하여 분석적으로 순수한 생성물을 수득하였다. 별법으로, 완전히 전환된 후에는 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 켄칭하였다. 층을 분리시키고, 유기층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시킨 후에, 상기 언급된 추가적인 정제 단계를 실시하였다.
스즈키 커플링에 대한 기질로서 사용된 시중에서 구입할 수 없는 유기붕소 화합물의 제법은 하기 섹션에 기재되어 있다.
일반적인 절차 GP 2: 히드록시페닐보론산 피나콜레이트 에스테르의 알킬화
(통상의 스케일: 0.5 내지 1 mmol)
DMF 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페놀의 용액 (화합물 1 mmol 당 DMF 4 mL)을 K2CO3 (1.2 eq.)로 처리한 후에, 질소 대기 하에 각 ω-브로모아세토페논 (1.1 eq.)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피시켜 분석적으로 순수한 생성물을 얻었다.
하기의 보론산 피나콜레이트 에스테르 (중간체 1 내지 6)는 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-페놀 및 적절하게 치환된 ω-브로모아세토페논으로부터 일반적인 절차 GP 2에 따라 제조되었다.
Figure 112007052651729-PCT00015
Figure 112007052651729-PCT00016
일반적인 절차 GP3 : 우레아 형성
(통상의 스케일 0.5 내지 2 mmol)
DCM 중 각 아미노-치환된 페닐보론산 피나콜레이트 에스테르 (어떤 경우에서는, 각 히드로클로라이드를 사용함)의 용액 (보론산 에스테르 1 mmol 당 DCM 5 mL)을 실온에서 질소 대기 하에 각 이소시아네이트 (1.05 eq.)로 처리한 후에, TEA (1.1 eq.; 어떤 경우에서는 10 eq. TEA를 사용함; 표 참조)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 후에, TLC로 분석하였다. 반응이 20시간 후에도 완료되지 않았을 경우, 추가적인 시약 (이소시아네이트 0.26 eq.; 및 TEA 0.28 eq.)을 보충해주고, 반응이 TLC에 따라 완료될 때까지 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 증발시킨 후에, 플래시 컬럼 크로마토그래피시켰다.
하기의 보론산 피나콜레이트 에스테르 (중간체 7 내지 17)는 각 아미노 화합물 및 적절하게 치환된 이소시아네이트로부터 일반적인 절차 GP 3에 따라 제조되었다.
Figure 112007052651729-PCT00017
Figure 112007052651729-PCT00018
Figure 112007052651729-PCT00019
Figure 112007052651729-PCT00020
일반적인 절차 GP4 : 술폰아미드 형성
(통상의 스케일: 0.5 내지 2 mmol)
DCM 중 각 아미노-치환된 페닐보론산 피나콜레이트 에스테르 (어떤 경우에서는, 각 히드로클로라이드를 사용함)의 용액 (보론산 에스테르 1 mmol 당 DCM 5 mL)을 실온에서 질소 대기 하에 각 술포닐 클로라이드 (1.05 eq.)로 처리한 후에, 피리딘 (1.1 eq.; 어떤 경우에서는 10 eq. 피리딘을 사용함, 표 참조)으로 처리하였 다. 생성된 혼합물을 밤새 교반한 후에, 증발시키고, 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피시켜 순수한 술폰아미드를 얻었다.
하기의 보론산 피나콜레이트 에스테르 (중간체 18 내지 27)는 각 아미노 화합물 및 적절하게 치환된 술포닐 클로라이드로부터 일반적인 절차 GP 4에 따라 제조되었다.
Figure 112007052651729-PCT00021
Figure 112007052651729-PCT00022
Figure 112007052651729-PCT00023
Figure 112007052651729-PCT00024
일반적인 절차 GP5 : 아미드 형성
각 아미노-치환된 페닐보론산 피나콜레이트 에스테르 (1.0 eq.) 및 각 카르복실산 클로라이드 (1.5 eq.; 각 카르복실산을 티오닐 클로라이드로 처리한 후에, 진공에서 농축시켜 제조함)를 피리딘 (0.2 M) 중에서 실온에서 2일 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 원하는 아미드를 헥산의 첨가에 의해 결정화시켰다.
하기의 아미드 (중간체 28 내지 30)는 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-아닐린 또는 유사 벤질성 아민으로부터 적절하게 치환된 카르복실산 클로라이드와의 반응에 의해 일반적인 절차 GP5를 따라 제조되었다.
Figure 112007052651729-PCT00025
중간체 31
1-[2- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ]-3-[2-플루오로-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 우레아의 제법
중간체 31은 반응식 A에 보여진 바와 같이 제조되었다.
Figure 112007052651729-PCT00026
1-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-3-[2- 플루오로 -5-( 트리플루오로메틸 )- 페닐 ] 우 레아의 제법 (단계 31.1)
4-브로모-2-플루오로-페닐아민 950 mg (5 mmol)을 DCM 20 mL 중에 용해시키고, 0℃에서 아르곤 대기하에 1-플루오로-2-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠 0.8 mL (5.5 mmol, 1.1 eq.)로 처리하였다. 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 0℃로 10분 동안 냉각시키고, 침전물을 여과시켜 백색 고체로서의 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아 1.58 g을 수득하였다.
Figure 112007052651729-PCT00027
1-[2- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ]-3-[2-플루오로-5-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ] 우레아의 제법 (단계 31.2)
1-(4-브로모-2-플루오로페닐)-3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]우레아 853 mg (2.16 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 820 mg (3.24 mmol, 1.5 eq.), PdCl2(dppf)·CH2Cl2 복합체 176.3 mg (0.22 mmol, 0.1 eq.) 및 KOAc 640 mg (6.48 mmol, 3.0 eq.)을 불꽃-건조된 슈렌크 (Schlenk) 플라스크에 칭량하여 넣고, 아르곤 대기하에 설치하였다. DMSO 7.5 mL를 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 켄칭하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피시켜 80％ 수율의 1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아를 얻었다.
Figure 112007052651729-PCT00028
중간체 32
4-[4,4- 디옥소 -4λ 6 - 티아 -2,5,9- 트리아자 -1(2,4)- 피리미디나 -3(1,3)- 벤제나시클로노나판 -1 5 -일] 벤젠아민의 제법
Figure 112007052651729-PCT00029
중간체 32는 15-요오도-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4,4-디옥시드 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-아닐린으로부터 일반적인 절차 GP1에 따라 제조되었다 (수율 12％).
Figure 112007052651729-PCT00030
실시예 화합물들의 제법
하기 실시예 화합물들은 15-요오도-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4,4-디옥시드 및 각 보론산 피나콜레이트 에스테르로부터 일반적인 절차 GP1에 따라 스즈키 커플링에 의해 제조되었다 (실시예 2 내지 32). 예를 들어, 화합물 1에는 시중에서 구입할 수 있는 보론산이 대신 사용되었다.
Figure 112007052651729-PCT00031
Figure 112007052651729-PCT00032
Figure 112007052651729-PCT00033
Figure 112007052651729-PCT00034
Figure 112007052651729-PCT00035
Figure 112007052651729-PCT00036
Figure 112007052651729-PCT00037
Figure 112007052651729-PCT00038
Figure 112007052651729-PCT00039
Figure 112007052651729-PCT00040
Figure 112007052651729-PCT00041
Figure 112007052651729-PCT00042
Figure 112007052651729-PCT00043
실시예 33
1-[4-(4,4- 디옥소 -4- 티아 -2,5,9- 트리아자 -1(2,4)- 피리미디나 -3(1,3)- 벤제나 시클로노나판-1 5 -일) 페닐 ]-3-(3- 에틸페닐 ) 우레아의 제법
Figure 112007052651729-PCT00044
DMF 중 4-[4,4-디옥소-4λ6-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일]벤젠아민 (중간체 32)의 용액 (화합물 1 mmol 당 DMF 4 mL)을 3-에틸페닐이소시아네이트 (1.2 eq) 및 TEA (10 eq)로 처리하고, 120℃에서 환류하에 7시간 동안 교반하였다. 시약을 반복해서 첨가하고, 반응이 TLC에 따라 완료될 때까지 120℃에서 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물로 희석시키고, 다시 증발시켰다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피시킨 후에, 메탄올 중에서 분쇄하여 표적 화합물을 얻었다 (수율 28％).
Figure 112007052651729-PCT00045
하기의 실시예 화합물들은 이전에 기재된 방법들을 사용하여 얻어지거나, 당업자에게 공지된 표준 절차에 의해 얻어질 수 있다.
Figure 112007052651729-PCT00046
Figure 112007052651729-PCT00047
Figure 112007052651729-PCT00048
생물학적 실험 1: ELISA 방법
Tie2 키나제 및 Tie2 자가인산화의 억제제로서 높은 효능 활성을 입증하기 위하여, 하기의 ELISA-방법이 확립되었고, 사용되었다.
본원에서의 CHO 세포-배양액 (선별 마커로서 DHFR 결함을 사용하여 공지된 기술에 의해 Tie2로 안정하게 형질감염됨)은 안지오포이에틴-2에 의해 자극된다. Tie2 수용체의 특정 자가인산화는 항-Tie2 항체를 포획용으로 사용하고, HRP에 커 플링된 항-포스포티로신 항체를 검출용으로 사용한 샌드위치-ELISA로 정량된다.
<재료>
96웰 조직 배양 플레이트, 멸균, 그라이너 (Greiner)
96웰 플루오로눈크 플레이트 맥시소프 서피스 씨, 눈크 (FluoroNunc Plate MaxiSorp Surface C, Nunc)
96웰 플레이트 폴리프로필렌 (DMSO 중 화합물 희석용)
CHO Tie2/DHFR (형질감염된 세포)
PBS-; PBS++, DMSO
MEM 알파 배지 (Glutamax-I 포함, 리보뉴클레오시드 및 데옥시리보뉴클레오시드 미포함) (깁코 (Gibco) #32561-029), 투석 후의 10％ FCS 및 1％ 펜스트렙 (PenStrep) 포함
용해 완충액: "완전" 프로테아제 억제제 1 정, 바나데이트 (Vanadate) 1 캡 (1 mL > 40 mg/mL; 작동 용액 2 mM) (두쉴-퍼퍼 (Duschl-Puffer)로 50 mL가 되게 함), pH 7.6
코팅 완충액 (pH 9.6)으로 425배 희석된 항-TIE-II 항체 (원액: 1.275 mg/mL > 작동 용액: 3 μg/mL)
PBST: PBS(1O×) 2 병 + 트윈 (Tween) 10 ml, VE-물로 채움
VE-물로 10배 희석된 로티블록 (RotiBlock)
3％ 톱블록 (TopBlock)으로 10000배 희석된 HRP-접합된 항-포스포티로신 (PBST 중 3％ 톱블록)
BM 화학발광 ELISA 기질 (POD) (용액 B : 용액 A = 1 : 100)
SF9 세포 배양 배지
SF9 세포 배양 배지 중 Ang2-Fc
<세포 실험>
96웰 조직 배양 플레이트 중에 5 × 104 세포/웰/98 μL로 분배하기
37℃ / 5％ CO2에서 인큐베이션하기
24시간 후에, 원하는 농도에 따라 화합물을 첨가하기
또한, DMSO 2 μL를 화합물 없이 대조군 및 자극된 양에 첨가하기
그리고, 실온에서 수 분 동안 혼합하기
대조군 (곤충 세포용 배지를 첨가함)을 제외한 모든 웰에 Ang2-Fc 100 μL 첨가하기
37℃에서 20분 동안 인큐베이션하기
PBS++로 3회 세척하기
용해 용출액 100 μl/웰을 첨가하고, 실온에서 수 분 동안 진탕시키기
ELISA용으로 이용하기 전에 20℃에서 용해물을 저장하기
<샌드위치-ELISA의 수행>
96웰 플루오로눈크 플레이트 맥시소프 서피스 씨를 코팅 완충액 (pH 9.6)으로 425배 희석된 항-Tie2 Mab 100 μL/웰로 4℃에서 밤새 코팅하기
PBST로 2회 세척하기
플레이트를 VE-물로 10배 희석된 로티블록 250 μL/웰로 블로킹하기
실온에서 2시간 동안 인큐베이션하거나, 4℃에서 밤새 진탕시키면서 인큐베이션하기
PBST에서 2회 세척하기
해동된 용해물을 웰에 첨가하고, 4℃에서 밤새 진탕시키면서 인큐베이션하기
PBST로 2회 세척하기
3％ 톱블록 (PBST 중 3％ 톱블록)으로 10000배 희석된 HRP-접합된 항-포스포티로신 100 μL/웰을 첨가하고, 밤새 진탕시키면서 인큐베이션하기
PBST로 6회 세척하기
BM 화학발광 ELISA 기질 (POD) 용액 1 및 2 (1 : 100) 100 μL/웰을 첨가하기
루미카운트 (LumiCount)로 발광을 측정하기
생물학적 실험 2: Tie -2- 키나제 HTRF -분석법
본 발명에 따른 화합물의 유효성을 입증하기 위하여, Tie-2-키나제 HTRF-분석법이 확립되었다.
Tie-2는 인공 기질인 폴리GAT (바이오티닐화된 폴리GluAlaTyr)의 티로신 잔기를 인산화시킨다. 인산화된 생성물의 검출은 인산화된 기질, 스트렙타비딘-엑스렌트 (streptavidin-XLent) (SA-XLent) (바이오틴에 결합됨) 및 유로퓸 크립테이트-표지 (Europium Cryptate-labeled) 항-포스포티로신 항체 PT66 (인산화된 티로신에 결합됨)으로 이루어진 삼량체 검출 복합체에 의해 특이적으로 달성된다. 337 nm 광에서의 유로퓸 형광의 여기는 620 nm의 영속성 광의 방출을 유발한다. 삼량체 검출 복합체가 형성된 경우, 에너지의 일부가 SA-XLent 형광단 (이후에 그 자체로 665 nm의 영속성 광이 방출됨)에 전달 (FRET: 형광 공명 에너지 전달)될 것이다. 인산화되지 않은 기질은 665 nm에서의 광 방출을 유도하기 않는데, 왜냐하면 FRET-유능 삼량체 검출 복합체가 전혀 형성되지 않기 때문이다. 측정은 팩커드 디스커버리 (Packard Discovery) 또는 비엠지 루비스타 기기 (BMG Rubystar instrument)에서 수행된다. A-카운트 (665 nm에서 방출됨)를 B-카운트 (620 nm에서 방출됨)로 나누고, 여기에 10000의 인수를 곱한다. 결과적으로 나온 수는 샘플의 "웰 비율"이라고 부른다.
재료:
효소: Tie-2-키나제, 사내품, 분취액 (12 × 10 mL)은 -80℃에서 저장됨
기질: 바이오틴 (1000 μg/mL)으로 표지된 폴리GAT; 시스 바이오 (CIS Bio); # 61 GATBLB; 분취액은 -20℃에서 저장됨
ATP: 아머샴 파마시아 바이오테크 인크. (Amersham Pharmacia Biotech Inc.) # 27-2056-01; 100 mM; -2O℃에서 저장됨
항체: PT66-Eu 크립테이트; 시스 바이오; # 61T66KLB; 30 μg/mL; 분취액은 -20℃에서 저장됨
SA-XLent; 시스 바이오; # 611SAXLB; 1000 μg/mL; 분취액은 -80℃에서 저장됨
마이크로플레이트: 384 웰 블랙, SV, 그라이너, # 784076
용액:
분석 완충액:
50 mM HEPES (pH 7.0), 25 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.5 mM Na3VO4, 0.01％ (v/v) NP40, 1× 완전 EDTA 무함유
효소 작동 용액:
Tie-2 원액을 분석 완충액으로 250배 희석한다.
기질 작동 용액:
폴리GAT (1000 μg/mL; 36.23 μM)를 90.6배 희석하여 400 nM 또는 77.3 ng/웰을 만들고, ATP (100 mM)를 5000배 희석하여 20.0 μM을 만든다. 두 희석 모두 분석 완충액으로 희석한다. 최종 분석 농도: 폴리-GAT: 200 nM 또는 5.25 μg/mL, ATP: 10 μM (각 1 × Km).
검출 용액: 50 mM HEPES (pH 7.0), BSA 0.2％, 0.6 M KF, 200 mM EDTA, PT66-유로퓸 크립테이트 2.5 ng/웰, SA-XLent 시스 바이오 90 ng/웰.
<분석 단계>
모든 단계는 20℃에서 실시한다.
1. 30 ％ (v/v) DMSO 중 화합물 용액 0.75 μL
2. 기질 작동 용액 7 μL를 첨가하기
3. 효소 작동 용액 7 μL를 첨가하기
4. 75분 동안 인큐베이션하기 (반응 부피: 14.75 μL)
5. 검출 용액 8 μL를 첨가하기
6. 180분, 또는 4℃에서 밤새 인큐베이션하기 (총 부피: 22.75 μL)
7. 팩커드 디스커버리 또는 비엠지 루비스타 기기로 HTRF를 측정하기 (지연 50 μs, 통합 시간 400 μs)
최종 농도 (반응 부피 14.75 μL 중):
효소: 미상
폴리GAT (1 × Km): 200 nM (77.3 ng)
ATP (1 × Km): 10 μM
DMSO: 1.5％ (v/v)
완충액 조건: 50 mM HEPES (pH 7.0), 25 mM MgCl2, 5 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.5 mM NaVO4, 0.01％ (v/v) NP40, 1 × 완전
대조군:
C0: 억제되지 않은 반응 (단지 DMSO)
Ci: 스타우로스포린 (Staurosporine) 20 μM을 사용한 억제된 반응
생물학적 실험 3: 증식 시험
세포 독성을 조사하기 위하여, 세포 증식 시험이 확립되었다.
세포 증식 시험을 사용하여, 상이한 종양 세포주 (예를 들어, Du 145)가 조사될 수 있다. 세포를 RPMI 1640 배양 배지에 분배하고, 2,000 세포/100μL 배지/웰의 세포 밀도에서 (96웰 플레이트) 10％ (v/v) 소 태아 혈청 및 1％ (v/v) 페니 실린/스트렙토마이신 용액을 공급하였다. 3시간 후에, 세포를 PBS (칼슘 및 마그네슘을 함유함)로 세척하였다. 0.1％ (v/v)의 소 태아 혈청을 함유한 상기 배양 배지 100 μl를 첨가하고, 37℃ 및 5％ CO2-대기에서 배양하였다. 다음날, 적절한 농도로 DMSO에 희석된 본 발명의 화합물을 첨가하고, 추가로 0.5％ (v/v) 소 태아 혈청을 함유한 배양 배지 100 μL를 첨가하였다. 37℃ 및 5％ CO2-대기에서 세포 배양한지 5일 후에, 세포를 PBS로 세척하였다. 글루타르알데히드 용액 (11％ (v/v)) 20 μL을 첨가하고, 세포를 실온에서 15분 동안 약간 진탕시켰다. 그 후, 세포를 3회 세척하고, 공기 중에서 건조시켰다. 크리스탈 바이올렛 (crystal violet) 용액 (0.1％, pH 3.5) 100 μL를 첨가하고, 세포를 30분 동안 진탕시켰다. 세포를 수도물로 세척하고, 공기 중에서 건조시켰다. 5분 동안 강한 진탕 하에 아세트산 (10％ (v/v)) 100 μL으로 색상을 연하게 하였다. 595 nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.
생물학적 실험은 본 출원에서 제공된 화합물이 ELISA-방법으로 측정시에 Tie2 키나제 및 Tie2 자가인산화의 억제제로서 높은 효능 활성을 갖는다는 것을 보여준다. IC50 값은 1 μM 미만이다. 동시에, 상기 화합물의 독성은 1 μM을 훨씬 초과하고 (이러한 구조 군의 여타 화합물과는 상이함), 이 경우 종양 세포주에 대한 독성은 1 μM 미만의 IC50 값이 관측되었다.
본 발명의 특정 화합물이 Tie2의 강력한 억제제로서 밝혀졌다. 보다 구체적으로는, 합성된 실시예 화합물 1, 2, 3, 8, 9, 10 및 23은, Tie2 키나제 분석, 또 는 Tie2 자가인산화 ELISA 시험에서 1 μM 이하의 IC50으로, 전반적으로 Tie2를 억제한다. Tie2 키나제 활성에 대해 높은 억제성 효능의 특징을 갖는 한편, 본 발명의 특정 화합물은 특히 약한 세포독성 또는 비-세포독성이라는 것이 밝혀졌다.
생물학적 실험 4 : 키나제의 전-활성화를 수반하지 않는 Tie -2 키나제 분석법
GST와 Tie-2의 세포내 도메인의 재조합 융합 단백질 (곤충 세포 (Hi-5)에서 발현되고, 글루타티온-세파로스 친화성 크로마토그래피로 정제됨)을 키나제로 사용하였다. 별법으로, 시중에서 구입할 수 있는 GST-Tie2-융합 단백질 (업스테이트 바이오테크놀로지 (Upstate Biotechnology; Dundee, Scotland))이 사용될 수 있다. 키나제 반응에 대한 기질로서, 바이오티닐화된 펩티드인 바이오틴-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다 (예를 들어, 바이오신탄 게엠베하 (Biosynthan GmbH; Berlin-Buch, Germany)사로부터 구입할 수 있음). Tie-2 (3.5 ng/측정점)를 분석 완충액 5 μl [50 mM Hepes/NaOH pH 7, 10 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.01％ NP40, 프로테아제 억제제 혼합물 ("완전 EDTA 무함유", 로쉬 (Roche), 1 정/2.5 ml), 1％ (v/v) 디메틸술폭시드] 중에서, 10 μM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP) 및 1 μM 기질 펩티드 (바이오틴-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2)의 존재하에 22℃에서 60분 동안 상이한 농도의 시험 화합물 (0 μM, 및 0.001 내지 20 μM 범위의 농도)과 함께 인큐베이션하였다. 반응을, EDTA (90 mM) 및 HTRF (균일 시간 분해된 형광) 검출 시약 스트렙타비딘-엑스렌트 (0.2 μM, 시스 바이오인터네셔널 (Cis Biointernational; Marcoule, France)) 및 PT66-Eu-킬레이트 (0.3 ng/μl; 유로퓸-킬레이트 표지 항-포스포-티로신 항체, 퍼킨 엘머 (Perkin Elmer))를 함유하는 수성 완충액 (25 mM Hepes/NaOH pH 7.5, 0.28％ (w/v) 소 혈청 알부민) 5 μl를 첨가함으로써 중지시켰다.
생성된 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여, 바이오티닐화된 인산화 펩티드를 스트렙타비딘-엑스렌트 및 PT66-Eu-킬레이트에 결합되도록 하였다. 후속적으로, 인산화된 기질 펩티드의 양을, PT66-Eu-킬레이트에서 스트렙타비딘-엑스렌트로의 공명 에너지 전달을 측정함으로써 평가하였다. 이에 따라, 350 nm에서의 여기 후에, 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예를 들어 루비스타 (비엠지 랩테크놀로지스 (BMG Labtechnologies; Offenburg, Germany)) 또는 뷰룩스 (Viewlux, 퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출의 비율은 인산화된 기질 펩티드의 양에 대한 측정치로서 얻었다. 데이터를 표준화시키고 (억제제가 없는 효소 반응 = 0％ 억제, 효소만 없고 나머지 모든 성분이 있는 경우 = 100％ 억제), IC50 값을 사내용 소프트웨어를 사용하여 4 파라미터 피트(fit)에 의해 계산하였다.
생물학적 실험 5 : 키나제의 전-활성화를 수반한 Tie -2 키나제 분석법
GST와 Tie-2의 세포내 도메인의 재조합 융합 단백질 (곤충 세포 (Hi-5)에서 발현되고, 글루타티온-세파로스 친화성 크로마토그래피로 정제됨)을 키나제로 사용하였다. 키나제 반응에 대한 기질로서, 바이오티닐화된 펩티드인 바이오틴-Ahx- EPKDDAYPLYSDFG (아미드 형태의 C-말단)를 사용하였다 (예를 들어, 바이오신탄 게엠베하 (Berlin-Buch, Germany)사로부터 구입할 수 있음).
활성화를 위하여, Tie-2를 분석 완충액 [50 mM Hepes/NaOH pH 7, 10 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.01％ NP40, 프로테아제 억제제 혼합물 ("완전 EDTA 무함유", 로쉬, 1 정/2.5 ml)] 중에서, 250 μM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP)의 존재하에 22℃에서 20분 동안 12.5 ng/μl의 농도로 인큐베이션하였다.
후속 키나제 반응을 위하여, 전-활성화된 Tie-2 (0.5 ng/측정점)를 분석 완충액 5 μl [50 mM Hepes/NaOH pH 7, 10 mM MgCl2, 0.5 mM MnCl2, 0.1 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 1.0 mM 디티오트레이톨, 0.01％ NP40, 프로테아제 억제제 혼합물 ("완전 EDTA 무함유", 로쉬, 1 정/2.5 ml), 1 ％ (v/v) 디메틸술폭시드] 중에서, 10 μM 아데노신-트리-포스페이트 (ATP) 및 1 μM 기질 펩티드 (바이오틴-Ahx-EPKDDAYPLYSDFG-NH2)의 존재하에 22℃에서 20분 동안 상이한 농도의 시험 화합물 (0 μM, 및 0.001 내지 20 μM 범위의 농도)과 함께 인큐베이션하였다. 반응을, EDTA (90 mM) 및 HTRF (균일 시간 분해된 형광) 검출 시약 스트렙타비딘-엑스렌트 (0.2 μM, 시스 바이오인터네셔널, Marcoule, France) 및 PT66-Eu-킬레이트 (0.3 ng/μl; 유로퓸-킬레이트 표지 항-포스포-티로신 항체, 퍼킨 엘머)를 함유하는 수성 완충액 (25 mM Hepes/NaOH pH 7.5, 0.28％ (w/v) 소 혈청 알부민) 5 μl을 첨가함으로써 중지시켰다.
생성된 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여, 바이오티닐화된 인산화 펩티드를 스트렙타비딘-엑스렌트 및 PT66-Eu-킬레이트에 결합되도록 하였다. 후속적으로, 인산화된 기질 펩티드의 양을, PT66-Eu-킬레이트에서 스트렙타비딘-엑스렌트로의 공명 에너지 전달을 측정함으로써 평가하였다. 이에 따라, 350 nm에서의 여기 후에, 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 HTRF 판독기, 예를 들어 루비스타 (비엠지 랩테크놀로지스, Offenburg, Germany) 또는 뷰룩스 (퍼킨-엘머)에서 측정하였다. 665 nm 및 622 nm에서의 방출의 비율은 인산화된 기질 펩티드의 양에 대한 측정치로서 얻었다. 데이터를 표준화시키고 (억제제가 없는 효소 반응 = 0％ 억제, 효소만 없고 나머지 모든 성분이 있는 경우 = 100％ 억제), IC50 값을 사내용 소프트웨어를 사용하여 4 파라미터 피트에 의해 계산하였다.
이에 따라, 본 발명의 화합물은 종양 세포 및 여타 증식 조직 세포에 직접적으로 영향을 미치는, 세포증식억제제 또는 세포독성제로서의 활성은 없고, 항혈관신생 억제제로서 우선적으로 활성이 있었다.

Claims (40)

  1. 화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물, 수화물, N-산화물, 이성질체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007052651729-PCT00049
    식 중,
    A는 페닐렌 또는 C6-헤테로아릴렌이고;
    Z는 O, S, NR3 및 CHR3를 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 및 -C1-C10-알킬 (여기서, -C1-C10-알킬은 치환되지 않거나, 히드록시로 단일 또는 다중 치환됨)을 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, -C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, -NH-C1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -(CH2)p-COR5, -(CH2)p-NHCOR5, -(CH2)p-NH-CO-NR5R6, -(CH2)p-NHS(O)2R5, -(CH2)p-CO-NR5R6 및 -O-(CH2)p-COR5를 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 결합 또는 메틸렌이고;
    Y는 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, -페닐렌-D-NH-COR5, -페닐렌-D-NH-CONR5R6, -페닐렌-D-NH-S(O)2R5, -페닐렌-D-O-(CH2)p-COR5, -페닐렌-D-O-(CH2)p-R7, -N-(R5-G)-피페라진-N'-일메틸, -N-(R7-SO2-)-피페라진-N'-일, -옥시-C6-C18-아릴, -옥시-C5-C18-헤테로아릴, -옥시-(CH2)n-NH-COR5, -옥시-(CH2)n-NH-CONR5R6, -옥시-(CH2)n-NH-S(O)2R5, -NH-(CH2)n-NH-COR5, -NH-(CH2)n-NH-CONR5R6, -NH-(CH2)n-NH-S(O)2R5 및 -페닐렌-NH-E-CONR5R6 (여기서, 페닐렌은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, -C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, -NH-C1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -C1-C6-할로겐알킬, -C1-C6-할로겐알콕시, -C1-C6-알킬티오 및/또는 -C1-C6-알킬카르보닐로 단일 또는 다중 치환되고; -옥시-C6-C18-아릴 및 -옥시-C5-C18-헤테로아릴은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 히드록시, 할 로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, -C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, NH-C1-C6-알킬, N(C1-C6-알킬)2, -C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬카르보닐, -NH-S(O)2-R5, -NH-COR5, -NHCONR5R6, -O-(CH2)p-COR5 및/또는 -O-(CH2)p-R5로 단일 또는 다중 치환됨)을 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    D는 결합, 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    E는 -CR8R9- (여기서, R8 및 R9는 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 및 메틸을 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R8 및 R9는 함께 3- 내지 10-원 메틸렌 테더 (tether)를 형성하고, 이 중 2개 이하의 메틸렌기는 O, S 및/또는 NR1에 의해 임의로 대체됨)이고;
    G는 -SO2-, -CONH- 또는 -C=O이고;
    R5는 수소, 및 -C1-C6-알킬, -C2-C6-알케닐, -C2-C6-알키닐, -C3-C8-시클로알킬, -(CH2)p-C6-C11-아릴 및 -(CH2)p-C5-C10-헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택된 잔기 (여기서, 상기 잔기는 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, -C1-C6-알킬, -C1-C6-알케닐, -C1-C6-알키닐, -C1-C6-알콕시, -NH-C1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -C1-C6-할로겐알킬, -C1-C6-할로겐 알콕시, -C1-C6-알킬티오, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬카르보닐, 페닐, 페녹시 및/또는 피리딜로 단일 또는 다중 치환되고; -C3-C8-시클로알킬의 C-백본의 C 원자는 개재되지 않거나, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 및/또는 하나 이상의 C=O 잔기가 단일 또는 다중 개재되고/거나, 하나 이상의 이중 결합이 C-백본에 함유될 수 있음)를 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R5 및 R6은 함께 3- 내지 10-원 메틸렌 테더를 형성하고, 이 중 2개 이하의 메틸렌기는 O, S 및/또는 -NR1에 의해 대체될 수 있고;
    R6은 수소 또는 -C1-C1O-알킬이거나, 또는 R5 및 R6은 함께 3- 내지 10-원 메틸렌 테더를 형성하고, 이 중 2개 이하의 메틸렌기는 O, S 및/또는 NR1에 의해 대체될 수 있고;
    R7은 -C6-C11-아릴 또는 -C5-C10-헤테로아릴 (여기서, -C6-C11-아릴 또는 -C5-C10-헤테로아릴은 치환되지 않거나, 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, -C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, -NH-C1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-할로알콕시, -C1-C6-알킬티오, -S(O)-C1-C6-알킬, -S(O)2-C1-C6-알킬, -C1-C6-알킬카르보닐, 페닐, 페녹시 및/또는 피리딜로 단일 또는 다중 치환됨)이고;
    m은 3 내지 6이고;
    n은 2 또는 3이고;
    p는 0 내지 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A가 페닐렌이고;
    R1, R2 및 R3이 동일하거나 상이하고, 서로 독립적으로 수소 및 -C1-C10-알킬 (여기서, -C1-C10-알킬은 치환되지 않거나, 히드록시로 단일 또는 다중 치환됨)을 포함하거나, 바람직하게는 상기 물질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z가 -NR3이고;
    m이 3인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A가 페닐렌이고,
    R1 및 R2가 수소 원자이고,
    Z가 NH이고,
    R4가 수소 원자인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합이고, Y가 메틸렌디옥시 페닐 또는 에틸렌디옥시페닐인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합이고, Y가 -페닐렌-D-NH-COR5인 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합이고, Y가 -페닐렌-D-NH-CONR5R6인 화합물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합이고, Y가 -페닐렌-D-NH-S(O)2R5인 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합이고, Y가 -페닐렌-D-O-(CH2)p-COR5인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, D가 결합 또는 메틸렌인 화합물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합이고, Y가 -페닐렌-NH- E-CONR5R6인 화합물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 결합이고,
    Y가 -옥시-C6-C18-아릴 (여기서, -옥시-C6-C18-아릴은 치환되지 않거나, 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 니트로, 시아노, 카르복시, 아미노, -C1-C6-알킬, -C1-C6-알콕시, -NH-C1-C6-알킬, -N(C1-C6-알킬)2, -C1-C6-할로알킬, -C1-C6-할로알콕시, -C1-C6-알킬티오, -C1-C6-알킬카르보닐, -NH-S(O)2-R5, -NH-COR5, -NHCONR5R6, -O-(CH2)p-COR5 및/또는 -O-(CH2)p-R5로 단일 또는 다중 치환됨)인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, -C6-C18-아릴이 페닐인 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 페닐이 -NH-COR5 또는 -NH-CONHR5로 치환된 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합 또는 메틸렌이고, Y가 -N-(R5-G)-피페라진-N'-일메틸인 화합물.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합 또는 메틸렌이고, Y가 -N-(R7-SO2)-피페라진-N'-일인 화합물.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합이고, Y가 -옥시-(CH2)n-NH-COR5인 화합물.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합이고, Y가 -옥시-(CH2)n-NH-CONR5R6인 화합물.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합이고, Y가 -옥시-(CH2)n-NH-S(O)2R5인 화합물.
  19. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합이고, Y가 -NH-(CH2)n-NH-COR5인 화합물.
  20. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합이고, Y가 -NH-(CH2)n-NH-CONR5R6인 화합물.
  21. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 결합이고, Y가 -NH-(CH2)n-NH-S(O)2R5인 화합물.
  22. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    15-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-4,4-디옥시드;
    2-[4-[4,4-디옥소-4λ6-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일]페녹시]-1-(4-플루오로페닐)-에타논;
    2-[4-[4,4-디옥소-4λ6-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일]페녹시]-1-페닐에타논;
    2-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)페녹시]-1-(4-메톡시페닐)-에탄-1-온;
    1-(4-클로로페닐)-2-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)페녹시]-에탄-1-온;
    2-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)페녹시]-1-(4-메틸페닐)-에탄-1-온;
    1-(2,4-디메틸페닐)-2-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)페녹시]-에탄-1-온;
    N-[4-[4,4-디옥소-4λ6-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일]페닐]-N'-페닐우레아;
    N-[4-[4,4-디옥소-4λ6-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일]페닐]-N'-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]우레아;
    N-[4-[4,4-디옥소-4λ6-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일]페닐]-N'-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]우레아;
    1-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)페닐]-3-(4-메톡시페닐)-우레아;
    1-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)-2-플루오로페닐]-3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]우 레아;
    1-[3-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)페닐]-3-페닐우레아;
    1-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)벤질]-3-페닐우레아;
    1-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)벤질]-3-(4-메톡시페닐)-우레아;
    1-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)벤질]-3-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]우레아;
    1-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)벤질]-3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐]우레아;
    1-[3-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)벤질]-3-[2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]우레아;
    1-[3-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)벤질]-3-페닐우레아;
    N-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)페닐]벤젠-술폰아미드;
    2,3-디클로로-N-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)페닐]벤젠-술폰아미드;
    2,3-디클로로-N-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)-2-플루오로페닐]-벤젠-술폰아미드;
    N-[4-[4,4-디옥소-4λ6-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일]페닐]-4-메톡시벤젠-술폰아미드;
    N-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)벤질]벤젠-술폰아미드;
    N-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)벤질]-4-메톡시벤젠-술폰아미드;
    2,3-디클로로-N-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)벤질]벤젠-술폰아미드;
    N-[3-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)벤질]벤젠-술폰아미드;
    N-[3-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)벤질]-4-메톡시벤젠-술폰아미드;
    2,3-디클로로-N-[3-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)벤질]벤젠-술폰아미드;
    N-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)페닐]-1-페닐시클로프로판카르복사미드;
    N-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)벤질]-1-페닐시클로프로판카르복사미드;
    N-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)페닐]-2-페닐-이소부티르아미드; 및
    1-[4-(4,4-디옥소-4-티아-2,5,9-트리아자-1(2,4)-피리미디나-3(1,3)-벤제나시클로노나판-15-일)페닐]-3-(3-에틸페닐)우레아
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  23. 하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
    Figure 112007052651729-PCT00050
    식 중, 매크로사이클 A에서의 R1, R2, R4, A, Z 및 m은 화학식 I에서와 동일한 의미를 갖고, 화학식 I에서, X는 결합이고, Y는 상기 의미를 갖는 페닐렌-D-NH-COR5, -페닐렌-D-NH-CONR5R6, -페닐렌-D-NH-S(O)2R5, -페닐렌-D-O-(CH2)p-COR5, -옥시-C6-C11-아릴 또는 -옥시-C5-C10-헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택된다.
  24. 하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
    식 중, 매크로사이클 A에서의 R1, R2, R4, A, Z 및 m은 화학식 I에서와 동일 한 의미를 갖고, 화학식 I에서, X는 결합이고, Y는 상기 의미를 갖는 -NH-(CH2)n-COR5-, -NH-(CH2)n-CONR5R6 또는 -NH-(CH2)n-S(O)2R5를 포함하는 군으로부터 선택된다.
  25. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  26. 혈관 성장 조절 장애 질환, 또는 혈관 성장 조절 장애가 수반되는 질환의 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  27. 제26항에 있어서, 상기 질환이 망막병증, 안구의 여타 혈관신생 (angiogenesis) 의존성 질환, 류마티스성 관절염, 및 혈관신생과 관련된 여타 염증성 질환인 용도.
  28. 제27항에 있어서, 상기 안구의 혈관신생 의존성 질환이 각막 이식 거부, 노화-관련 황반 변성인 용도.
  29. 제27항에 있어서, 상기 혈관신생과 관련된 염증성 질환이 건선, 지연형 과민 증, 접촉성 피부염, 천식, 다발성 경화증, 재협착, 폐 고혈압, 뇌졸중 및 장 질환인 용도.
  30. 제26항에 있어서, 상기 질환이 관상 및 말초 동맥 질환인 용도.
  31. 제26항에 있어서, 상기 질환이 복수, 부종, 예컨대 뇌종양 관련 부종, 고소성 외상, 저산소증 유도성 뇌 부종, 폐 부종 및 황반 부종, 또는 화상 및 외상 후 부종, 만성 폐 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 골 재흡수 및 양성 증식성 질환, 예컨대 근종, 양성 전립선 비대증, 및 흉터 형성의 감소를 위한 상처 치유, 손상된 신경의 재생 도중의 흉터 형성의 감소, 자궁내막증, 전-자간증, 폐경 후 출혈 및 난소 과다자극인 용도.
  32. 제26항에 있어서, 상기 질환이 충실성 종양 및/또는 그의 전이인 용도.
  33. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 키나제 Tie-2 억제제로서의 사용을 위한 화학식 I의 화합물.
  34. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물을 사용함으로써, 혈관 성장 조절 장애 질환, 또는 혈관 성장 조절 장애가 수반되는 질환을 치료하기 위한 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 질환이 망막병증, 안구의 여타 혈관신생 의존성 질환, 류마티스성 관절염, 및 혈관신생과 관련된 여타 염증성 질환인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 안구의 혈관신생 의존성 질환이 각막 이식 거부, 노화-관련 황반 변성인 방법.
  37. 제35항에 있어서, 상기 혈관신생과 관련된 염증성 질환이 건선, 지연형 과민증, 접촉성 피부염, 천식, 다발성 경화증, 재협착, 폐 고혈압, 뇌졸중 및 장 질환인 방법.
  38. 제34항에 있어서, 상기 질환이 관상 및 말초 동맥 질환인 방법.
  39. 제34항에 있어서, 상기 질환이 복수, 부종, 예컨대 뇌종양 관련 부종, 고소성 외상, 저산소증 유도성 뇌 부종, 폐 부종 및 황반 부종, 또는 화상 및 외상 후 부종, 만성 폐 질환, 성인 호흡곤란 증후군, 골 재흡수 및 양성 증식성 질환, 예컨대 근종, 양성 전립선 비대증, 및 흉터 형성의 감소를 위한 상처 치유, 손상된 신경의 재생 도중의 흉터 형성의 감소, 자궁내막증, 전-자간증, 폐경 후 출혈 및 난소 과다자극인 방법.
  40. 제34항에 있어서, 상기 질환이 충실성 종양 및/또는 그의 전이인 방법.
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2477505A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
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