CN101087788A - 喹啉衍生物、其应用、制备以及包含该化合物的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式A的喹啉衍生物、该通式A的化合物在治疗不同疾病中的应用以及制备该通式A的化合物的方法，其中R1、R2、R3、X、Y、Z和A具有如权利要求中所述的定义。

Description

喹啉衍生物、其应用、制备以及包含该化合物的药物
技术领域
本发明涉及某些喹啉衍生物、其制备以及作为蛋白激酶抑制剂、特别是Eph(erythropoetin-producing hepatoma amplified sequence，形成红细胞生成素的肝肿瘤细胞扩增序列)受体抑制剂在治疗各种疾病中的应用。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶催化不同蛋白中的特定酪氨酸残基的磷酸化。该磷酸化反应在多种细胞过程中发挥作用，其中涉及细胞的生长和分化的调节。蛋白酪氨酸激酶划分为受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶。受体酪氨酸激酶(RTK)家族包括58种激酶(Manning G.等，2002，Science 298，1912-1934)。RTK具有胞外配体结合域、跨膜域以及通常具有酪氨酸激酶活性的胞内域。RTK通过胞外刺激物如生长因子介导信号传导。配体结合导致RTK的二聚化以及其胞内域的相互自动磷酸化。因此取决于细胞类型，特异性胞内结合蛋白被征用(如非受体酪氨酸激酶)，通过它们进行细胞内的信号处理(Schlessinger J.2000，Cell 103，211-225)。诸如EGF(表皮生长因子)、VEGF(血管内皮生长因子)、FGF(成纤维细胞生长因子)、PDGF(血小板衍生的生长因子)和NGF(神经生长因子)的生长因子的受体家族，以及胰岛素受体和Ephrin受体的大家族也算在内。
RTK中最大的家族是Ephrin(Eph)受体。它们根据其序列的同源性和配体特异性可划分为EphA受体(9个成员)和EphB受体(6个成员)(Kullander K.和Klein R.2002，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.3，475-486；Cheng N.等，2002，Cyt.and growth factorRev.13，75-85)。Eph受体是通过EphrinA亚族或EphrinB亚族的位于膜上的配体被活化的。EphrinA是通过糖脂(GPI)而锚定在细胞膜上的，而EphrinB具有跨膜区和胞内域。Ephrin和Eph受体之间的相互作用在表达ephrin的细胞和携带Eph受体的细胞中导致双向信号传导。Ephrin和Eph受体在胚胎发育以及成熟机体的多种形态发生过程中发挥作用。它们涉及胚胎母体形成(Musterbildung)、血管系统的发育(Gerety S.S等，1999，Mol.Cell 4，403-414)以及神经元保护(Verschaltungen)的建立(Flanagan，J.G.和Vanderhaeghen，P.，1998，Annu.Rev.Neurosci.21，306-354)。在成熟的机体中，它们例如在肿瘤发生和子宫内膜异位以及肠表皮形态发生中参与新血管形成过程(Batlle E等，2002，Cell 111：251-63.)。在细胞水平上，它们介导转移、粘附和juxtacrine细胞接触。在不同的肿瘤组织如乳房肿瘤和肠肿瘤中观察到Eph受体如EphB2和EphB4的表达增加(Nakamoto M.和Bergemann A.D.2002，Mic.Res.Tech.59，58-67)。用EphB2、EphB3和EphB4处理的小鼠在血管系统的形成中出现缺陷。处于胚胎期d14的EphB4-/-小鼠的胚胎死亡率表明了EphB4在该过程中的特殊作用(Gerety S.S等，1999，Mol. Cell 4，403-414)。为此，例如通过抑制其激酶活性来调节该受体可例如导致以下结果：肿瘤生长和/或肿瘤转移可通过直接的抗肿瘤作用或者间接的抗血管生成作用而被阻止。
非受体酪氨酸激酶在细胞内以溶解的形式存在，而且参与细胞内的胞外信号(如细胞生长因子、细胞因子、抗体、粘附分子)的处理。例如，src激酶(肉瘤)、Tec激酶(肝细胞瘤中表达的酪氨酸激酶)、Abl(Abelson)激酶和Brk激酶(乳腺肿瘤激酶)家族、以及粘着斑激酶(FAK)也算在其中。
这些蛋白酪氨酸激酶的不同活性可在人体中导致不同的生理紊乱，例如引发炎性、神经和肿瘤疾病。
WO 01/19828 A公开了不同的激酶抑制剂。
在US 2004116388 A中公开的三嗪化合物抑制受体酪氨酸激酶。
WO 03/089434 A公开了咪唑并[1，2a]吡嗪-8-基-胺，而WO 04/00820 A公开了不同的芳香单环化合物，它们都可抑制受体酪氨酸激酶。
DE 24 27 409 A1描述了9-(取代的氨基)咪唑并[4，5f]-喹啉化合物可作为活性驱虫药。
EP 0 187 705 A2中描述的咪唑并[4，5f]-喹啉化合物在传染病中具有免疫调节作用。在US 4 716 168中也描述了具有免疫调节作用的咪唑并[4，5f]-喹啉化合物。US5,506,235 A描述了具有免疫刺激作用的咪唑并[4，5f]-喹啉化合物。
Ferlin M.G.等，2000，Bioorganic & Med.Chem 8(6)，1415-1422公开了具有细胞生长抑制作用的吡咯并喹啉化合物。
WO 04/006846 A中公开的不同的喹唑啉衍生物可抑制受体酪氨酸激酶。
受体酪氨酸激酶抑制剂尚没有被描述为Eph受体抑制剂。
本发明的目的是提供能够抑制受体酪氨酸激酶、特别是Eph受体的化合物。
发明内容
本发明的目的是通过根据权利要求1的通式A的喹啉衍生物、根据权利要求11-15的所述喹啉衍生物的应用、根据权利要求16的制备所述喹啉衍生物的方法、以及根据权利要求17的包含所述喹啉衍生物的药物来解决的。有利的实施方案描述在从属权利要求中。
本发明涉及通式A的喹啉衍生物：
Figure A20058004446000091
其中
A选自以下组中：-C6-C12-芳基、-C5-C18-杂芳基、-C3-C12-环烷基以及-C3-C12-杂环烷基，
R1和R2相同或不同，并在一个或多个位置处相互独立地选自以下组中：氢、羟基、卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C1-C4-羟基烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-环烷基、-C3-C12-杂环烷基、-C6-C12-芳基、-C5-C18-杂芳基、-C1-C6-烷氧基、-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、-(CH2)n-C6-C12-芳基、-(CH2)n-C5-C18-杂芳基、-(CH2)n-C3-C10-环烷基、-(CH2)n-C3-C12-杂环烷基、-亚苯基-(CH2)p-R6、-(CH2)pPO3(R6)2、-(CH2)p-NR5R6、-(CH2)p-NR4COR5、-(CH2)p-NR4CSR5、-(CH2)p-NR4S(O)R5、-(CH2)p-NR4S(O)2R5、-(CH2)p-NR4CONR5R6、-(CH2)p-NR4COOR5、-(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6、-(CH2)p-NR4CSNR5R6、-(CH2)p-NR4S(O)NR5R6、-(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6、-(CH2)p-COR5、-(CH2)p-CSR5、-(CH2)p-S(O)R5、-(CH2)p -S(O)(NH)R5、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-SO2OR5、-(CH2)p-CO2R5、-(CH2)p-CONR5R6、-(CH2)p-CSNR5R6、-OR5、-(CH2)p-SR5以及-CR5(OH)-R6，其中-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-环烷基、-C3-C12-杂环烷基、-C6-C12-芳基、-C5-C18-杂芳基和/或-C1-C6-烷氧基是未取代的或者相互独立地一次或多次被以下基团取代：羟基、卤素、硝基、氰基、苯基、-NR5R6、烷基和/或-OR5，其中所述-C3-C10-环烷基和-C1-C10-烷基中的碳骨架可在一个或多个位置处相互独立地包含氮、氧、硫原子和/或C＝O-基团和/或一个或多个双键，和/或R1和R2任选相互形成由3-10个亚甲基单元组成的桥，其中最多2个亚甲基单元任选被O、S和/或NR4替换；
X、Y、Z相同或不同，并相互独立地选自以下组中：-CR3＝、-CR3R4-、-C(O)-、-N＝、-S-、-O-、-NR3-、-S(O)2-、-S(O)-和-S(O)NH-，而且在X、Y和Z之间存在单键或双键，
R3代表氢、-C1-C10-烷基或-C1-C10-烷酰基，
R4代表氢或-C1-C10-烷基，
R5和R6相同或不同，并相互独立地选自以下组中：氢、-C1-C10-烷基、-C2-C10-烯基、-C2-C10-炔基、-C1-C6-烷氧基、-C3-C10-环烷基、-C3-C12-杂环烷基、-C6-C12-芳基和-C5-C18-杂芳基，其中-C1-C10-烷基、-C2-C10-烯基、-C2-C10-炔基、-C1-C6-烷氧基、-C3-C10-环烷基、-C3-C12-杂环烷基、-C6-C12-芳基和/或-C5-C18-杂芳基是未取代的或者相互独立地一次或多次被以下基团取代：羟基、卤素、氰基、硝基、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7和/或-C1-C6-烷基，其中-C1-C6-烷基是未取代的或者相互独立地一次或多次被以下基团取代：卤素、羟基、氰基、-NR7R8、-OR7和/或苯基；和/或R5和R6任选相互形成由3-10个亚甲基单元组成的桥，其中最多2个亚甲基单元任选被O、S和/或NR4替换；
R7、R8相同或不同，并相互独立地选自以下组中：氢、-C1-C4-烷基、-C6-C12-芳基和-C5-C18-杂芳基，其中所述烷基、芳基、杂芳基是未取代的或者相互独立地一次或多次被卤素和/或烷氧基取代，或者R7和R8任选相互形成由3-10个亚甲基单元组成的桥，其中最多2个亚甲基单元任选被O、S和/或NR4替换；
m’、m”相互独立地等于0-4，
n等于1-6，
p等于0-6，以及
及其N-氧化物、溶剂化物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。
如果X、Y、Z相互独立地代表一、二或三个N，则条件是：
1.基团X-Y-Z的骨架不是N-CH-N、CH-N-N或N-N-N，以及
2.如果Y和Z同时分别是CH，则X不是NH。
根据本发明的化合物能够抑制受体酪氨酸激酶、特别是Eph受体。
在上一段条目1中描述的基团CH-N-N和N-N-N已被描述在上述US 5,506,235A中。根据US 5,506,235 A，具有该基团的物质具有免疫刺激作用。在上一段条目1中描述的基团N-CH-N已被描述在DE 24 27 409 A1、EP 0 187 705 A2或US 4716 168中。具有该基团的物质根据DE 24 27 409 A1具有驱虫剂作用，而根据EP0 187 705 A2和US 4 716 168具有免疫刺激作用。落在上一段条目2中描述的范围内的具有细胞生长抑制性质的化合物已描述在以下文献中：Ferlin M.G.等，2000，Bioorganic&Med.Chem 8(6)，1415-1422。
这些段落中描述的所有文献都没有公开Eph受体抑制剂。
术语烷基是指直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
术语烷氧基是指直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基和癸氧基。
烯基取代基是指直链或支链的，例如包括以下基团：乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、2-甲基-丙-2-烯-1-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-烯-1-基、烯丙基。
炔基是指包含2-7个、优选2-4个碳原子的直链或支链炔基，其例如包括以下基团：乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-3-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-4-基、丁-2-炔-1-基、丁-1-炔-3-基。
环烷基可包含一个或多个如硫、氮或氧的杂原子，其例如是：环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、二噁烷基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、奎宁环基。
术语环烷基可以是单环烷基环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，而且还可以是二环或三环环系的，例如金刚烷基。环烷基环可以是未取代的或者被一次或多次取代。根据本发明，环烷基包含C3-C12烃原子，优选是具有C3-C10烃原子的环烷基，并且特别优选是具有C3-C6烃原子的环烷基。
芳基具有6-12个碳原子，该基团可以是单环或双环的，例如是萘基、联苯基、以及尤其是苯基。
杂芳基包括芳香环系，并包含5-18个环原子，优选5-10个环原子，并特别优选5-7个环原子，而且除碳原子外还包含一个或多个相同或不同的选自氧、氮或硫的杂原子。该基团可以是单、二或三环的，而且另外可以是稠合的。这当然仅包括本领域技术人员认为合理的、特别是基于环应力为合理的这些基团的组合。
杂芳基环可以是未取代的或者一次或多次被取代。该基团例如是：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基以及这些基团的苯并衍生物，如1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、Oxepinyl、吖因辛基、中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、占吨基等。
卤素是指氟、氯、溴或碘。
C3-C12-杂环烷基代表具有3-12个碳原子、优选3-10个碳原子、特别优选3-6个碳原子的烷基环，其在环中可插入至少一个氮、氧和/或硫原子，并且可任选相同或不同地在环中插入一个或多个-(CO)-、-SO-或-SO2-基团，并在环中任选包含一个或多个双键。这当然仅包括本领域技术人员认为合理的、特别是基于环应力为合理的这些基团的组合。根据本发明，C3-C12-杂环烷基是单环、二环或三环的。单环杂环基例如可以是环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、吖丙啶基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、吡唑烷基、二噁烷基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、三噻烷基、奎宁环基等。
在本发明中，例如与“C1-C10-烷基”定义有关的“C1-C10”是指包括端值的具有1-10个碳原子的烷基，即包括1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。定义“C1-C10”还可解释为每个尽可能的部分范围，例如C1-C10、C2-C9、C3-C8、C4-C7、C5-C6、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6、C1-C7、C1-C8、C1-C9、C1-C10，优选C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；在该定义中优选C1-C4。
与此类似的是，例如与“C2-C10-烯基”和“C2-C10-炔基”定义有关的“ C2-C10”是指包括端值的具有2-10个碳原子的烯基或炔基，即包括2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。定义“C2-C10”还可解释为每个尽可能的部分范围，例如C2-C10、C3-C9、C4-C8、C5-C7、C2-C3、C2-C4、C2-C5、C2-C6、C2-C7、C2-C8、C2-C9，在该定义中优选C2-C4。
例如与“C1-C6-烷氧基”定义有关的“C1-C6”是指包括端值的具有1-6个碳原子的烷氧基，即包括1、2、3、4、5或6个碳原子。定义“C1-C6”还可解释为每个尽可能的部分范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6，在该定义中优选C1-C4。
本申请中所有在此未明确说明的范围也类似于如上所述的“C1-C10”、“C2-C10”和“C1-C6”的范围进行定义。
术语异构体是指具有相同的总式但化学结构不同的化学化合物。组成异构体和立体异构体通常是有区别的。组成异构体具有相同的总式，但区别在于其原子或原子团的连接方式。它们包括官能异构体、位置异构体、互变异构体或原子价异构体。立体异构体基本上具有相同的结构(组成)，并因此具有相同的总式，但区别在于原子的空间排列。通常情况下，构型异构体和构象异构体是有区别的。构型异构体是仅可以通过键断开而相互转换的立体异构体，其包括对映异构体、非对映异构体以及E/Z(顺/反)异构体。对映异构体是相互之间如同像与镜像一样的但不具有对称平面的立体异构体。所有不是对映异构体的立体异构体都称作非对映异构体。特殊的情况是双键上的E/Z(顺/反)异构体。构象异构体是通过单键的旋转即可相互转换的立体异构体。为相互之间区别不同类型的异构体，可参见IUPAC规则，部分E(Pure Appl.Chem.45，11-30，1976)。
根据本发明之通式A的喹啉衍生物还包括可能的互变异构体形式，并包括E-或Z-异构体，或者如果存在手性中心，还包括外消旋体和对映体。在此还存在双键异构体。
根据本发明的喹啉衍生物也可以溶剂化物、特别是水合物的形式存在，其中根据本发明的化合物因此包含极性溶剂、特别是水作为本发明化合物之晶格的结构元素。极性溶剂、特别是水的比例可以是化学计量或非化学计量比的。对于化学计量比的溶剂化物、水合物，我们可称为半、一、倍半、二、三、四、五溶剂化物或水合物等。
N-氧化物是指根据本发明的通式A的化合物中至少一个氮能够被氧化。
如果包括酸基团，则有机和无机碱的生理学相容的盐合适作为盐，例如易溶性碱金属盐和碱土金属盐以及N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、赖氨酸、1，6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三-羟基-甲基-氨基-甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱和1-氨基-2，3，4-丁三醇。
如果包括碱基团，则有机和无机酸的生理学可相容的盐是合适的，例如盐酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸等。
官能团可任选在反应步骤中用保护基进行保护。所述保护基例如是酯、酰胺、酮缩醇/缩醛、硝基、氨基甲酸酯、烷基醚、烯丙基醚、苄基醚或甲硅烷基醚。作为甲硅烷基醚例如可以是以下化合物：三基甲硅烷基(TMS)、叔丁基-二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基-二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三乙基甲硅烷基(TES)等。它们的制备将在实验部分中描述。
优选的前述通式A的喹啉衍生物是具有以下条件者：当X、Y、Z相互独立地代表一、二或三个N，则
1、基团X-Y-Z的骨架不是N-N-CH、N-CH-N，CH-N-N或N-N-N，以及
2、如果Y和Z同时分别是CH，则X不是NH。
优选的前述通式A的喹啉衍生物是：
R1和R2相同或不同，并且在一个或多个位置处独立选自以下组中：氢、羟基、卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C1-C4-羟基烷基、-C6-C12-芳基、-C1-C6-烷氧基、-NR5R6、-NR4COR5、-NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5、-NR4CONR5R6、-NR4S(O)NR5R6、-NR4S(O)2NR5R6、-COR5、COOR5、-S(O)R5、-S(O)(NH)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-CO2R5、-CONR5R6、-OR5和-CR5(OH)-R6，以及
m’，m”相互独立地等于0-3。
通式A中R3优选为氢。
通式A中A优选为苯基。
特别优选的通式A的化合物是，环A是苯基，而R1和R2相同或不同，并且在一个或多个位置处独立选自以下组中：氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、-C1-C6-烷基、-C1-C4-羟基烷基、-C1-C6-烷氧基、-NH-C(O)-NH-芳基、-C1-C4-烷基-CO-NH-、-COOR5以及优选-COORN、-CR5(OH)-R6和-CONH2，其中RN代表H、烷基、烯基、环烷基或芳基，以及m’、m”相互独立地为0-3。
特别优选的化合物是以下者，其中R1和R2相同或不同，并且在一个或多个位置处独立选自以下组中：氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、-CH3、-C2H5、CH3O-、C2H5O-、HOCH2-、CH3CONH-、-NH-C(O)-NH-苯基、-COOH和-CONH2。
还优选以下的通式A的喹啉衍生物，其中X、Y和Z独立地选自以下组中：-CR4＝、-CR4R5-、-C(O)-、-N＝、-S-、-O-、-NR4-、-S(O)2-、-S(O)-和-S(O)NH-，其中环中不存在多个N、S或O。在此情况下，优选环A为苯基，而m’和m”等于0-2。
还优选的通式A的化合物是，其中X、Y和Z代表-S(O)2-、-S-、-NH-、-CH＝、-C(CH3)＝和/或-CH2-。
在通式A的喹啉衍生物中，基团X-Y-Z的骨架特别优选选自：-S-CH＝CH-、-S-C(C1-C6-烷基)＝N-以及优选-S-C(C1-C3-烷基)＝N-，而且还优选-S-C(CH3)＝N-、-S(O)2-CH2-CH2-和-CH＝CH-S-。
最优选的是以下化合物：
1)4-甲基-3-(噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚
2)4-甲基-3-(2-甲基-噻唑并[4，5-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚
3)4-甲基-3-(噻吩并[2，3-f]喹啉-9-基-氨基)-苯酚
4)3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-4-甲基-苯酚
5)3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚
6)4-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-3-甲基-苯酚
7)2-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚
8)4-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚
9)[3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)苯基]-甲醇
10)3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯甲酸
11)3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯甲酰胺
12)(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基)-(3-甲氧基苯基)胺
13)N-[3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯基]-乙酰胺
14)3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-5-甲氧基苯酚
15)5-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-2-甲基苯酚
16)3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-2-甲基苯酚
17)3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-5-甲基-苯酚
18)4-氯-3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-5-甲基-苯酚
19)2-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-4-甲氧基-苯酚
20)(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]-喹啉-9-基)-(2-甲基-5-硝基-苯基)-胺
21)[3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-4-甲氧基-苯基]-甲醇
22)1-[3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯基]3-苯基-脲
23)1-[4-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯基]-3-苯基-脲
24)(3，5-二甲氧基-苯基)-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基)-胺
25)(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]-喹啉-9-基)-(3，4，5-tri甲氧基-苯基)-胺
26)N3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基)-4-甲基-苯基-1，3-二胺
27)1-[3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-苯基-脲。
根据本发明的通式A的喹啉衍生物抑制受体酪氨酸激酶、特别是Eph激酶，由此其可例如用于治疗其中血管生成、淋巴生成或血管发生发挥作用的疾病，血管疾病，由于体细胞增殖引发的疾病，或者慢性或急性神经变性疾病。通式A的喹啉衍生物因此可用作药物。
治疗优选在人中进行，但也可用于哺乳动物，如狗和猫。
血管发育被抑制(抗血管生成)或被促进(促血管生成，proangiogen)，由此可治疗血管生成和/或血管发生疾病。抗血管生成应用可在肿瘤血管生成、子宫内膜异位、糖尿病相关的或者其他视网膜病、或者与年龄血管的斑疹变性中实现。促血管生成应用可在例如心肌梗塞或者由脑缺血或神经创伤导致的急性神经变性疾病中实现。
血管疾病是指狭窄、动脉硬化、再狭窄或诸如风湿性关节炎的炎症性疾病。
增殖性疾病是指实体瘤、非实体瘤或皮肤中的非致癌性细胞增殖，其中实体瘤是指例如乳腺肿瘤、结肠肿瘤、肾肿瘤、肺肿瘤和/或脑肿瘤。非实体瘤是指例如白血病，而皮肤中的非致癌性细胞增殖是指例如牛皮癣、湿疹、硬皮病或者前列腺的良性肥大。
慢性神经变性疾病是指例如亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化、帕金森病、AIDS诱发的痴呆或阿尔茨海黙病。
通式A的喹啉衍生物可用于体外或体内诊断目的，用于通过放射自显影和/或PET来鉴别组织中的受体。
这些物质还特别可进行放射标记以用于诊断目的。
为了作为药物应用根据本发明的喹啉衍生物，将药物制备为药物制剂的形式，除用于肠道或非胃肠道给药的活性成分外，所述药物制剂还含有合适的药物学、有机或无机惰性载体材料，例如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、聚亚烷基二醇等。所述药物制剂可以为固体形式，例如片剂、包衣片、栓剂、胶囊或液体形式，例如溶液、混悬剂或乳剂。而且它们还可含有辅助剂(adjuvant)，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、或乳化剂，用于改变渗透压的盐或缓冲剂。
该药物制剂因此也是本发明的主题。
对于非胃肠道给药，特别是注射溶液或混悬液，特别是溶于多羟基乙氧基化的蓖麻油中的活性化合物水溶液特别合适。
作为载体系统，不仅可采用表面活性剂例如胆酸盐或动物或植物磷脂，还可采用它们的混合物以及它们的脂质体或成分。
对于口服给药，特别是含有滑石和/或烃类赋形剂或粘合剂例如乳糖、玉米淀粉或马铃薯淀粉的片剂、包衣片剂或胶囊是适宜的。也可以液体形式给药，例如汁液，可向其中任选地加入甜味剂。
该肠道、非胃肠道和口服给药也是本发明的主题。
活性成分的剂量可根据给药方法、患者年龄和体重、要治疗的疾病的种类和严重性以及类似的因素而变化。每日剂量为0.5-1000mg，其中该剂量可单次给药，或被分成2次或多次每日剂量给药。
本发明的主题还包括用于治疗上述疾病的药物，其包含至少一种通式A的喹啉衍生物，其中该药物任选包含合适的制剂物质和载体材料。
如果起始物的制备未予以描述，则其对于本领域技术人员而言是已知的，或者可类似于已知的化合物或在此描述的方法来制备。还可以在平行的反应器中或者通过组合的操作步骤进行所有在此描述的反应。
根据常规使用的方法，例如结晶、色谱或成盐法，异构体化合物可被分离为对映异构体或E/Z异构体。
按照常规的方法，将通式A的化合物的溶液与等量或过量的任选为溶液形式的碱或酸混合，然后分离沉淀物或者按常规方式处理溶液，由此可制得盐。
本发明的主题还在于制备根据本发明的喹啉衍生物的方法。
在制备根据本发明之通式A的喹啉衍生物时优选使用的中间体是以下通式I-VI的化合物。
本发明化合物的制备
方法实施方案1
Figure A20058004446000181
合成路线1
根据本发明的通式A的喹啉衍生物可例如通过合成路线1中所示的方法来合成，其中基团K例如可以是卤素或-OS(O)2CnF2n+1，其中n＝1-3，而基团R为甲基或乙基，并且基团X、Y和Z具有如通式A中所述的定义。所需的起始物可商购得到或者可按照文献中已知的方法或者类似于文献中已知的方法来制备。
将通式I的化合物加成在二烷基烷氧基亚甲基丙二酸酯、如二乙基乙氧基亚甲基丙二酸酯上，由此形成通式II的化合物。该化合物优选在热条件下环化为通式III的化合物。在该环化反应中，还可使用酸或Lewis酸。所述酯进行皂化，由此得到通式IV的化合物，其接着优选在热条件下脱羧基，并由此得到通式V的化合物。或者，通式III的烷基酯也可直接进行脱羧基。除了上述的热条件外，还可由通式III的化合物以及由通式IV的化合物起始使用文献中已知的其他脱羧基法。接着与亚硫酰氯(对于K＝CI)或全氟烷基磺酸酐(对于K＝全氟烷基磺酰基)反应，得到通式VI的化合物。在通式VI的化合物上加成胺((R1)m′，(R2)m″ArNR3H)，得到通式A的化合物，其中基团X、Y和Z可任选进行改变。任选包含在中间体中的官能团如羰基、羟基或氨基，可同时根据已知的方法用保护基加以保护。
以下给出了相应于通式A的根据本发明的环系的例子：
Figure A20058004446000191
Figure A20058004446000211
相应于通式A，替代上述例子中的-N＝和-NH-，在5元杂环化合物中也可存在-NR4-，其中R4例如是C1-C10-烷基或C1-C10-烷酰基。对于-N＝，源自N的双键则不是必要的。
如果5元环中的X、Y和/或Z是碳，则它们可被一次或多次取代，例如它们可具有烷基作为取代基。
如果X、Y、Z相互独立地是一、二或三个N，则条件是：
1、基团X-Y-Z的骨架不是N-CH-N、CH-N-N或N-N-N，以及
2、如果Y和Z同时分别是CH，则X不是NH。
优选的条件是，如果X、Y、Z相互独立地是一、二或三个N，则
1、基团X-Y-Z的骨架不是N-N-CH、N-CH-N或CH-N-N，以及
2、如果Y和Z同时分别是CH，则X不是NH。
实施例1：制备4-甲基-3-(噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚
实施例1a)制备2-(苯并[b]噻吩-5-基氨基亚甲基)-丙二酸二乙基酯
Figure A20058004446000221
540mg苯并[b]噻吩-5-基胺在5ml二乙基乙氧基亚甲基丙二酸酯中的溶液在130℃下搅拌1.5小时。反应混合物接着用乙酸乙酯稀释。用饱和氯化钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并真空浓缩。粗产物在硅胶上进行柱色谱纯制，其中使用己烷/乙酸乙酯的化合物洗脱。得到1.88g产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.30-1.45(6H)；4,20-4,38(4H)；7.16(1H)；7.30(1H)；7.51(1H)；7.58(1H)；7.86(1H)；8.60(1H)11.12(1H)ppm.
实施例1b)制备9-氧代-6，9-二氢-噻吩并[3，2-f]喹啉-8-甲酸-乙酯
Figure A20058004446000222
315mg在1a中描述的化合物在2ml二苯基醚中的溶液在240℃下搅拌35分钟。冷却后，与环己烷混合，并在23℃下再搅拌1小时。沉淀出的产物抽滤，然后在二氯甲烷和甲醇(95∶5)的混合物中重结晶，得到159mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.30(3H)；4,23(2H)；7.61(1 H)；8.02(1H)；8.34(1H)；8.56(1H)；8.94(1H)；12.50(1H)ppm.
实施例1c)制备9-氧代-6，9-二氢-噻吩并[3，2-f]喹啉-8-甲酸
Figure A20058004446000231
向1g在实施例1b中描述的化合物在15ml乙醇中的溶液添加500mg氢氧化钠在水中的溶液。回流2小时。冷却后，用2N盐酸进行酸化。在23℃下再搅拌1小时，然后抽滤，得到902mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝7.80(1H)；8.18(1H)；8.53(1H)；8.84(1H)；8.96(1H)；13.67(1H)；15.93(1H)ppm.
实施例1d)制备6H-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-酮
Figure A20058004446000232
100mg在实施例1c中描述的化合物在3ml二苯基醚中的溶液在270℃下搅拌1小时。冷却后，用环己烷稀释，并在23℃下继续搅拌8小时，然后过滤，得到74mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝6.19(1H)；7.55(1H)；7.90-8.03(2H)；8.26(1H)；8.94(1H)；11.99(1H)ppm.
实施例1e)制备9-氯噻吩并[3，2-f]喹啉
Figure A20058004446000233
150mg在实施例1d中描述的化合物于1.5ml亚硫酰氯内的溶液与1滴的N，N-二甲基甲酰胺混合，然后在100℃下搅拌1小时。反应混合物接着真空蒸发浓缩。将其溶解在甲苯中3次，并真空蒸发浓缩。产物与2N氢氧化钠溶液一起搅拌20分钟，抽滤，残留物用水洗涤，然后在50℃下真空干燥，得到138mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝7.85(1H)；8.00(1H)；8.12(1H)；8.46(1H)；8.76-8.92(2H)ppm.
实施例1f)制备4-甲基-3-(噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚
Figure A20058004446000234
将130mg在实施例1e中描述的化合物以及85mg 3-羟基-6-甲基苯胺在3ml乙腈中的溶液于密封管内加热至160℃。在该温度下放置24小时，接着冷却，然后该反应混合物真空蒸发浓缩。其在硅胶上用己烷/乙酸乙酯的混合物进行色谱纯制，得到54mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.08(3H)；6.47(1H)；6.50-6.61(2H)；7.10(1H)；7.85(1H)；7.96(1H)；8.10(1H)；8.29(1H)；8.40(1H)；8.54(1H)；9.20(1H)ppm.
实施例2：制备4-甲基-3-(2-甲基-噻唑并[4，5-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚
实施例2a)制备2-[(2-甲基苯并噻唑-5-基氨基)-亚甲基]-丙二酸-二乙基酯
Figure A20058004446000241
类似于实施例1a，由1g 5-氨基-2-甲基苯并噻唑在二乙基乙氧基亚甲基丙二酸酯中制得1.31g产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.30-1.45(6H)；2.84(3H)；4,20-4,38(4H)；7.15(1H)；7.71(1H)；7.78(1H)；8.60(1H)；11.13(1H)ppm.
实施例2b)制备2-甲基-9-氧代-6，9-二氢噻唑并[4，5-f]喹啉-8-甲酸乙酯
类似于实施例1b，由1.31g在2a中描述的化合物在二苯基醚中制得1.09g产物。
1H-NMR(CDCl3)：δ＝1.46(3H)；3.00(3H)；4,50(2H)；8.01(1H)；8.13(1H)；9.28(1H)；13.11(1H)ppm.
实施例2c)制备2-甲基-9-氧代-6，9-二氢-噻唑并[4，5-f]喹啉-8-甲酸
Figure A20058004446000243
类似于实施例1c，由1.05g在实施例2b中描述的化合物制得788mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.92(3H)；7.80(1H)；8.53(1H)；8.91(1H)；13.55(1H)ppm.
实施例2d)制备2-甲基-6H-噻唑并[4，5-f]喹啉-9-酮
类似于实施例1d，由150mg在实施例2c)中描述的化合物在二苯基醚中制得55mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.92(3H)；6.17(1H)；7.61(1H)；7.90(1H)；8.28(1H)；11.81(1H)ppm.
实施例2e)制备9-氯-2-甲基-噻唑并[4，5-f]喹啉
Figure A20058004446000252
类似于实施例1e，由160mg在实施例2d中描述的化合物在亚硫酰氯中制得128mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.96(3H)；7.92(1H)；8.11(1H)；8.56(1H)；8.91(1H)ppm.
实施例2f)制备4-甲基-3-(2-甲基-噻唑并[4，5-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚
Figure A20058004446000253
类似于实施例1f，由50mg在实施例2e中描述的化合物以及32mg 3-羟基-6-甲基苯胺在乙腈中制得41mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.24(3H)；3.00(3H)；6.60(3H)；6.92(1H)；6.99(1H)；7.19(1H)；7.88(1H)；8.32(1H)；8.51(1H)；9.40(1H)；10.95(1H)ppm.
实施例3：制备4-甲基-3-(噻吩并[2，3-f]喹啉-9-基氨基)苯酚
实施例3a)制备2-(苯并[b]噻吩-6-基氨基亚甲基)丙二酸-二乙基酯
Figure A20058004446000254
类似于实施例1a，由1g 5-氨基-2-甲基苯并噻唑在二乙基乙氧基亚甲基丙二酸酯中制得1.31g产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.20-1.35(6H)；4,08-4,30(4H)；7.43(2H)；7.70(1H)；7.89(1H)；8.10(1H)；8.50(1H)；10.86(1H)ppm.
实施例3b)制备9-氧代-6，9-二氢-噻吩并[2，3-f]喹啉-8-甲酸乙酯
Figure A20058004446000261
类似于实施例1b，由1.31g在3a中描述的化合物在二苯基醚中制得1.09g产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.33(3H)；4,38(2H)；7.62(1H)；7.89(1H)；8.24(1H)；8.67(1H)；12.76(1H)ppm.
实施例3c)制备9-氧代-6，9-二氢-噻吩并[2，3-f]]喹啉-8-甲酸
Figure A20058004446000262
类似于实施例2c，由1.05g在实施例3b中描述的化合物制得788mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝7.72(1H)；7.84(1H)；8.04(1H)；8.41(1H)；8.98(1H)；13.78(1H)ppm.
实施例3d)制备6H-噻吩并[2，3-f]喹啉-9-酮
Figure A20058004446000263
类似于实施例1d，由640mg在实施例3c中描述的化合物在二苯基醚中制得483mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝6.30(1H)；7.55-7.66(2H)；7.80(1H)；8.03(1H)；8.18(1H)；12.23(1H)ppm.
实施例3e)制备三氟甲磺酸-噻吩并[2，3-f]喹啉-9-基酯
Figure A20058004446000264
在0℃下向100mg在实施例3d中描述的物质在2ml吡啶中的溶液内添加250μ三氟甲磺酸酐。使其达到21℃，并在该温度下搅拌45分钟。接着将反应化合物倾倒在氯化钠饱和水溶液中。继续搅拌2小时，然后抽滤。残留物在硅胶上用己烷/乙酸乙酯的化合物进行柱色谱纯制，得到106mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝6.68(1H)；7.68(1H)；7.75(1H)；7.94(1H)；8.28-8.40(1H)ppm.
实施例3f)制备4-甲基-3-(噻吩并[2，3-f]喹啉-9-基氨基)苯酚
Figure A20058004446000271
100mg在3e中描述的化合物以及75mg 3-羟基-6-甲基苯胺在5ml乙腈中的溶液于50℃下搅拌24小时。沉淀出的反应混合物抽滤，然后在硅胶上用己烷/乙酸乙酯的混合物进行柱色谱纯制，得到75mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.06(3H)；6.60(1H)；6.78-6.90(2H)；7.26(1H)；7.91(1H)；8.08(1H)；8.21(1H)；8.52-8.65(2H)；9.38(1H)ppm.
实施例4：制备3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-4-甲基-苯酚
实施例4a)制备2-[(1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-5-基氨基)-亚甲基]丙二酸二乙基酯
类似于实施例1a，由340mg 1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ6-苯并[b]噻吩-5-基胺在二乙基乙氧基亚甲基丙二酸酯中制得613mg产物。
1H-NM R(d6-DMSO)：δ＝1.25(6H)；3.32(2H)；3.59(2H)；4,18(2H)；7.50(1H)；7.54(1H)；7.72(1H)；8.42(1H)；10.72(1H)ppm.
实施例4b)制备3，3，9-三氧代-2，3，6，9-四氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-8-甲酸乙酯
类似于实施例1b，由100mg在4a中描述的化合物在二苯基醚中制得162mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝1.28(3H)；3.62(2H)；3.96(2H)；4,22(2H)；7.72(1H)；7.96(1H)；8.56(1H)；12.60(1H)ppm.
实施例4c)制备3，3，9-三氧代-2，3，6，9-四氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-8-甲酸
Figure A20058004446000281
类似于实施例1c，由444mg在实施例4b中描述的化合物制得382mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.69(2H)；4,00(2H)；7.90(1H)；8.12(1H)；8.97(1H)；13.66(1H)；14,98(1H)ppm.
实施例4d)制备3，3-二氧代-1，2，3，6-四氢-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-酮
Figure A20058004446000282
类似于实施例1d，由380mg在实施例4c中描述的化合物在二苯基醚中制得280mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.59(2H)；3.95(2H)；6.11(1H)；7.63(1H)；7.85-8.02(2H)；12.09(1H)ppm.
实施例4e)制备9-氯-1，2-二氢-噻吩并[3，2-f]喹啉3，3-二氧化物
Figure A20058004446000283
类似于实施例1e，由500mg在实施例4d中描述的化合物在亚硫酰氯中制得512mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.77(2H)；4,16(2H)；7.90(1H)；8.06(1H)；8.21(1H)；8.95(1H)ppm.
实施例4f)制备3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-4-甲基-苯酚
Figure A20058004446000284
类似于实施例1f，由83mg在实施例4e中描述的化合物以及80mg 3-羟基-6-甲基苯胺在乙腈中制得51mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.10(3H)；3.80(2H)；4,24(2H)；6.49(1H)；6.79(1H)；6.84(1H)；7.26(1H)；8.19(1H)；8.28(1H)；8.52(1H)；9.61(1H)；9.89(1H)ppm.
实施例5：制备3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚
类似于实施例4f，由90mg在实施例4e中描述的化合物以及80mg 3-氨基苯酚在乙腈中制得73mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.76(2H)；4,22(2H)；6.82(1H)；6.90(2H)；7.02(1H)；8.18(1H)；8.28(1H)；8.58(1H)；9.80(1H)；9.98(1H)ppm.
实施例6：制备4-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-3-甲基-苯酚
类似于实施例4f，由90mg在实施例4e中描述的化合物以及90mg 4-氨基-3-甲基-苯酚在乙腈中制得37mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.78(2H)；4,26(2H)；6.34(1H)；6.80(1H)；6.88(1H)；7.12(1H)；8.15(1H)；8.28(1H)；8.48(1H)；9.43(1H)；9.84(1H)ppm.
实施例7：制备2-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚
Figure A20058004446000293
类似于实施例4f，由90mg在实施例4e中描述的化合物以及80mg 2-氨基苯酚在乙腈中制得59mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.80(2H)；4,22(2H)；6.52(1H)；6.99(1H)；7.12(1H)；7.28-7.40(2H)；8.16(1H)；8.28(1H)；8.54(1H)；9.48(1H)；10.20(1H)ppm.
实施例8：制备4-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯酚
Figure A20058004446000301
类似于实施例4f，由90mg在实施例4e中描述的化合物以及80mg 4-氨基苯酚在乙腈中制得47mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.74(2H)；4,22(2H)；6.78(1H)；6.95(2H)；7.28(2H)；8.12(1H)；8.24(1H)；8.50(1H)；9.65(1H)；9.91(1H)ppm.
实施例9：制备[3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)苯基]-甲醇
Figure A20058004446000302
类似于实施例4f，由90mg在实施例4e中描述的化合物以及90mg 3-氨基benzylalkohol在乙腈中制得88mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.76(2H)；4,25(2H)；4,58(2H)；7.00(1H)；7.35(2H)；7.46(1H)；7.53(1H)；8.18(1H)；8.39(1H)；8.59(1H)；9.99(1H)ppm.
实施例10：制备3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯甲酸
Figure A20058004446000303
类似于实施例4f，由90mg在实施例4e中描述的化合物以及100mg 3-氨基苯甲酸在乙腈中65mg制得产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.73(2H)；4,28(2H)；7.06(1H)；7.66-7.83(2H)；7.95(1H)；8.06(1H)；8.20(1H)；8.30(1H)；8.61(1H)；10.00(1H)；13.28(1H)ppm.
实施例11：制备3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯甲酰胺
Figure A20058004446000304
类似于实施例4f，由90mg在实施例4e中描述的化合物以及100mg 3-氨基苯甲酰胺在乙腈中制得54mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.78(2H)；4,28(2H)；7.03(1H)；7.52(1H)；7.67(2H)；7.90(1H)；7.99(1H)；8.12(1H)；8.21(1H)；8.29(1H)；8.60(1H)；9.98(1H)ppm.
实施例12：制备(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基)-(3-甲氧基苯基)胺
Figure A20058004446000311
类似于实施例4f，由90mg在实施例4e中描述的化合物以及100mg 3-甲氧基苯基胺在乙腈中106mg制得产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.70-3.88(5H)；4,26(2H)；6.95-7.16(4H)；7.50(1H)；8.19(1H)；8.28(1H)；8.58(1H)；9.90(1H)ppm.
实施例13：制备N-[3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-苯基]-乙酰胺
Figure A20058004446000312
类似于实施例4f，由150mg在实施例4e中描述的化合物以及180mg N-(3-氨基苯基)-乙酰胺在乙腈中制得146mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.08(3H)；3.74(2H)；4,23(2H)；7.02(1H)；7.16(1H)；7.40-7.55(2H)；7.96(1H)；8.18(1H)；8.28(1H)；8.59(1H)；9.90(1H)；10.32(1H)ppm.
实施例14：制备3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-5-甲氧基苯酚
实施例14a)制备三氟甲磺酸-3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基酯
Figure A20058004446000313
类似于实施例3e，由300mg在实施例4d中描述的化合物以及645μl三氟甲磺酸酐在吡啶中制得348mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.78(2H)；3.90(2H)；7.86(1H)；8.17(1H)；8.30(1H)；9.20(1H)ppm.
实施例14b)制备3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-5-甲氧基苯酚
Figure A20058004446000321
类似于实施例3f，由100mg在14a中描述的化合物以及85mg 3-氨基-5-甲氧基苯酚在乙腈中制得59mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝3.60-3.75(5H)；4.07(2H)；6.06(1H)；6.28(2H)；7.35(1H)；7.89(1H)；8.00(1H)；8.27(1H)；8.66(1H)；9.50(1H)ppm.
实施例15：制备5-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-2-甲基苯酚
Figure A20058004446000322
类似于实施例14b，由120mg在中实施例14a描述的化合物以及80mg 5-氨基-2-甲基苯酚在乙腈中制得58mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.10(3H)；3.67(2H)；4.10(2H)；6.62(1H)；6.74(1H)；7.06(1H)；7.17(1H)；7.87(1H)；7.98(1H)；8.18(1H)；8.59(1H)；9.40(1H)ppm.
实施例16：制备3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-2-甲基苯酚
Figure A20058004446000323
类似于实施例14b，由120mg在实施例14a中描述的化合物以及80mg 3-氨基-2-甲基苯酚在乙腈中制得32mg产物。
1H-NMR(d6-DMSO)：δ＝2.00(3H)；3.75(2H)；4.27(2H)；6.35(1H)；6.71(1H)；7.00(1H)；7.18(1H)；8.48(1H)ppm.
按照类似于实施例14b中描述的方法，由14a中描述的化合物以及相应的苯胺衍生物制备以下表中所示的化合物。
Figure A20058004446000331
Figure A20058004446000341
如下制备为制备实施例22和23所需的苯胺化合物。
1-(3-氨基-苯基)-3-苯基-脲(用于实施例22)
将3g 3-硝基苯胺溶解在50ml二氯甲烷中，添加3.5ml苯基异氰酸酯，并在23℃下继续搅拌22小时。过滤沉淀出的反应产物。将粗产物溶解在由30ml四氢呋喃和16ml乙醇组成的混合物中，在氢气氛下添加150mg钯/炭(10％)，然后在常压下氢化1.5小时。反应混合物在Celite上过滤，真空蒸发浓缩，并且所得的粗产物由二异丙基醚中结晶，得到2.3g产物。
1-(4-氨基-苯基)-3-苯基-脲(用于实施例23)
类似于上述用于1-(3-氨基-苯基)-3-苯基-脲的方法，制备标题化合物，其中使用4-硝基苯胺作为起始物。
实施例26
制备N3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基)-4-甲基-苯基-1，3-二胺
Figure A20058004446000351
将100mg在实施例20中描述的化合物溶解在5ml四氢呋喃和3ml乙醇的混合物中。在氢气氛下添加20mg钯/炭(10％)，并在常压下氢化4.5小时。反应混合物通过Celite进行过滤，真空蒸发浓缩，而所得的粗产物在硅胶上通过柱色谱进行纯制，得到91mg产物。
(d6-DMSO，1滴DCl；400 MHz)：δ＝2.18(3H)；3.70(2H)；4.27(2H)；6.31(1H)；7.41(1H)；7.46(1H)；7.54(1H)；8.23(2H)；8.50(1H)ppm.
实施例27
制备1-[3-(3，3-二氧代-2，3-二氢-1H-3λ6-噻吩并[3，2-f]喹啉-9-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-苯基-脲
Figure A20058004446000352
将22mg在实施例26中描述的化合物溶解在2ml二氯甲烷中。添加12μl苯基异氰酸酯，并在23℃下继续搅拌16小时。接着用二异丙基醚稀释。沉淀出的反应产物过滤，然后粗产物与二异丙基醚一起搅拌。制得20mg产物。
(d6-DMSO，1滴DCl；400 MHz)：δ＝2.18(3H)；3.72(2H)；4.22(2H)；6.34(1H)；6.87(1H)；7.18(2H)；7.30(1H)；7.36(3H)；7.54(1H)；8.20(2H)；8.46(1H)ppm.
本发明化合物的生物学测试
用于EphB4的测试体系
由20ng/ml重组EphB4激酶(ProQinase GmbH，Freiburg，德国)、2.67μg/mlpolyGluAlaTyr、2μM ATP、25mM HEPES(pH 7.3)、5mM MgCl2、1mMMnCl2、2mM DTT、0.1mM NaVO4、1％(v/v)甘油、0.02％NP40、无EDTA的蛋白酶抑制剂(Complete Fa.Roche，50ml中1片)组成的混合物在20℃下温育10分钟。测试物质溶解在100％DMSO中，并在反应开始之前分为0.017倍的体积。在添加1.7倍体积的50mM Hepes pH 7.0、0.2％BSA、0.14μg/ml PT66-铕、3.84μg/ml SA-XL665、75mM EDTA的溶液后60分钟，在PerkinElmer公司的Discovery HTRF测量装置中测量上述混合物。
在测试化合物中，以下化合物抑制EphB4激酶的IC50值小于25μM：根据本发明的实施例1、2、3、4、5和15。实施例2化合物的IC50值为270nM。
这表明根据本发明的物质抑制受体酪氨酸激酶，特别是Eph受体，尤其是EphB4。

Claims (17)

1、通式A的喹啉衍生物：
Figure A2005800444600002C1
其中
A选自以下组中：-C6-C12-芳基、-C5-C18-杂芳基、-C3-C12-环烷基以及-C3-C12-杂环烷基，
R1和R2相同或不同，并且在一个或多个位置处相互独立地选自以下组中：氢、羟基、卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C1-C4-羟基烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-环烷基、-C3-C12-杂环烷基、-C6-C12-芳基、-C5-C18-杂芳基、-C1-C6-烷氧基、-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、-(CH2)n-C6-C12-芳基、-(CH2)n-C5-C18-杂芳基、-(CH2)n-C3-C10-环烷基、-(CH2)n-C3-C12-杂环烷基、-亚苯基-(CH2)p-R6、-(CH2)pPO3(R6)2、-(CH2)p-NR5R6、-(CH2)p-NR4COR5、-(CH2)p-NR4CSR5、-(CH2)p-NR4S(O)R5、-(CH2)p-NR4S(O)2R5、-(CH2)p-NR4CONR5R6、-(CH2)p-NR4COOR5、-(CH2)p-NR4C(NH)NR5R6、-(CH2)p-NR4CSNR5R6、-(CH2)p-NR4S(O)NR5R6、-(CH2)p-NR4S(O)2NR5R6、-(CH2)p-COR5、-(CH2)p-CSR5、-(CH2)p-S(O)R5、-(CH2)p-S(O)(NH)R5、-(CH2)p-S(O)2R5、-(CH2)p-S(O)2NR5R6、-(CH2)p-SO2OR5、-(CH2)p-CO2R5、-(CH2)p-CONR5R6、-(CH2)p-CSNR5R6、-OR5、-(CH2)p-SR5以及-CR5(OH)-R6，其中-C1-C6-烷基、-C2-C6-烯基、-C2-C6-炔基、-C3-C10-环烷基、-C3-C12-杂环烷基、-C6-C12-芳基、-C5-C18-杂芳基和/或-C1-C6-烷氧基是未取代的或者相互独立地一次或多次被以下基团取代：羟基、卤素、硝基、氰基、苯基、-NR5R6、烷基和/或-OR5，其中所述-C3-C10-环烷基和-C1-C10-烷基中的碳骨架可在一个或多个位置处相互独立地包含氮、氧、硫原子和/或C＝O-基团和/或一个或多个双键，和/或R1和R2任选相互形成由3-10个亚甲基单元组成的桥，其中最多2个亚甲基单元任选被O、S和/或NR4替换；
X、Y、Z相同或不同，并相互独立地选自以下组中：-CR3＝、-CR3R4-、-C(O)-、-N＝、-S-、-O-、-NR3-、-S(O)2-、-S(O)-和-S(O)NH-，而且在X、Y和Z之间存在单键或双键，
R3代表氢、-C1-C10-烷基或-C1-C10-烷酰基，
R4代表氢或-C1-C10-烷基，
R5和R6相同或不同，并相互独立地选自以下组中：氢、-C1-C10-烷基、-C2-C10-烯基、-C2-C10-炔基、-C1-C6-烷氧基、-C3-C10-环烷基、-C3-C12-杂环烷基、-C6-C12-芳基和-C5-C18-杂芳基，其中-C1-C10-烷基、-C2-C10-烯基、-C2-C10-炔基、-C1-C6-烷氧基、-C3-C10-环烷基、-C3-C12-杂环烷基、-C6-C12-芳基和/或-C5-C18-杂芳基是未取代的或者相互独立地一次或多次被以下基团取代：羟基、卤素、氰基、硝基、-OR7、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)OR7和/或-C1-C6-烷基，其中-C1-C6-烷基是未取代的或者相互独立地一次或多次被以下基团取代：卤素、羟基、氰基、-NR7R8、-OR7和/或苯基；和/或R5和R6任选相互形成由3-10个亚甲基单元组成的桥，其中最多2个亚甲基单元任选被O、S和/或NR4替换；
R7、R8相同或不同，并相互独立地选自以下组中：氢、-C1-C4-烷基、-C6-C12-芳基和-C5-C18-杂芳基，其中所述烷基、芳基、杂芳基是未取代的或者相互独立地一次或多次被卤素和/或烷氧基取代，或者R7和R8任选相互形成由3-10个亚甲基单元组成的桥，其中最多2个亚甲基单元任选被O、S和/或NR4替换；
m’、m”相互独立地等于0-4，
n等于1-6，
p等于0-6，以及
及其N-氧化物、溶剂化物、水合物、立体异构体、非对映异构体、对映异构体和盐。
如果X、Y、Z相互独立地代表一、二或三个N，则条件是：
1.基团X-Y-Z的骨架不是N-CH-N、CH-N-N或N-N-N，以及
2.如果Y和Z同时分别是CH，则X不是NH。
2、权利要求1的喹啉衍生物，其中如果X、Y、Z相互独立地代表一、二或三个N，则
1.基团X-Y-Z的骨架不是N-N-CH、N-CH-N、CH-N-N或N-N-N，而且
2.如果同时分别是CH，则X不是NH。
3、权利要求1和/或2的喹啉衍生物，其中A是苯基。
4、权利要求3的喹啉衍生物，其中
R1和R2相同或不同，并且在一个或多个位置处独立选自以下组中：氢、羟基、卤素、硝基、氰基、-C1-C6-烷基、-C1-C4-羟基烷基、-C6-C12-芳基、-C1-C6-烷氧基、-NR5R6、-NR4COR5、-NR4S(O)R5、-NR4S(O)2R5、-NR4CONR5R6、-NR4S(O)NR5R6、-NR4S(O)2NR5R6、-COR5、COOR5、-S(O)R5、-S(O)(NH)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-CO2R5、-CONR5R6、-OR5和-CR5(OH)-R6，以及
m’，m”相互独立地等于0-3。
5、前述权利要求之一的喹啉衍生物，其中X、Y和Z相互独立地选自-CR4＝、-CR4R5-、-C(O)-、-N＝、-S-、-O-、-NR4-、-S(O)2-、-S(O)-和-S(O)NH-，其中N、S或O不在环中出现多次。
6、前述权利要求之一的喹啉衍生物，其中X、Y和Z代表-S(O)2-、-S-、-NH-、-CH＝、-C(CH3)＝和/或-CH2-。
7、前述权利要求之一的喹啉衍生物，其中基团X-Y-Z的骨架选自以下组中：-S-CH＝CH-、-S-C(C1-C6-烷基)＝N-、-S(O)2-CH2-CH2-和-CH＝CH-S-。
8、前述权利要求之一的喹啉衍生物，其中R3是氢。
9、前述权利要求之一的喹啉衍生物，其中
A是苯基，
R1和R2相同或不同，并且在一个或多个位置处独立选自以下组中：氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、-C1-C6-烷基、-C1-C4-羟基烷基、-C1-C6-烷氧基、-C1-C4-烷基-CO-NH-、-NH-C(O)-NH-芳基、-COOR5、-CR5(OH)-R6和-CONH2，以及
m’，m”相互独立地是0-3。
10、权利要求9的喹啉衍生物，其中
R1和R2相同或不同，并在一个或多个位置处独立选自以下组中：氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、-CH3、-C2H5、CH3O-、C2 H5O-、HOCH2-、CH3CONH-、-NH-C(O)-NH-苯基、-COOH和-CONH2。
11、权利要求1-10之一的喹啉衍生物在制备药物中的应用。
12、权利要求1-10之一的喹啉衍生物在制备用于治疗其中血管生成、淋巴生成或血管发生发挥作用的疾病，血管疾病，由于体细胞增殖引发的疾病，或者慢性或急性神经变性疾病的药物中的应用。
13、权利要求1-10之一的喹啉衍生物在体外或体内诊断中的应用，其是用于通过放射自显影和/或PET来鉴别组织中的受体。
14、权利要求1-10之一的喹啉衍生物作为Eph受体激酶的抑制剂的应用。
15、权利要求1-10之一的喹啉衍生物在用于肠道、非胃肠道以及口服给药的药物制剂中的应用。
16、制备权利要求1-10之一的通式A的喹啉衍生物的方法，其包括根据以下合成路线所示的工艺步骤：
Figure A2005800444600006C1
其中
K选自于卤素和-OS(O)2CnF2n+1，其中n＝1-3，
R是甲基或乙基，而且
X、Y和Z具有通式A中所述的定义，
a)将通式I的化合物加成在二烷基氧基亚甲基丙二酸酯上，形成通式II的化合物，
b)使通式II的化合物环化，形成通式III的化合物，
c)使通式III的化合物皂化，形成通式IV的化合物，
d)使通式IV的化合物脱羧基，形成通式V的化合物，
e)使通式V的化合物与亚硫酰氯或全氟磺酸酐反应，形成通式VI的化合物，
f)将通式(R1)m’，(R2)m“ArNR3H的胺加成在通式VI的化合物上，其中R1、R2、R3、m’和m“具有如通式A中所述的定义，以形成通式A的喹啉衍生物。
17、一种药物，其包括至少一种权利要求1-10之一的喹啉衍生物以及合适的制剂物质和载体。
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