CN101084980A - 用于癌症辅助治疗的药物组合物冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于癌症辅助治疗的药物的冻干粉针剂，其外观质量好、复溶性好；本发明还提供了一种上述冻干粉针剂的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于癌症辅助治疗的药物组合物的冻干粉针剂及其制备方法，特别涉及一种以中草药为原料的癌症辅助治疗药物组合物的冻干粉针剂制剂及其制备方法。
背景技术
黄芪来源豆科植物蒙古黄芪A.membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus Bge.Hsiao干燥根，为传统的补气药，具有补气固表，利尿排脓，敛疮生肌的功效。传统用于提高人体免疫力等功效，同时也被用来补气，比如疲劳，缺乏精力等症状。黄芪的化学成分研究报道很多，从中分离出多糖、皂苷、黄酮、氨基酸、微量元素等。近代药理研究证明，黄芪多糖(polysaccharides)和黄芪皂苷(total Astragloside)为其中的主要成分。其中，黄芪多糖(Astragaluspolysaccharids，APS)具有促进免疫功能、提高巨噬细胞活性、抑制EAS、双向调节血糖等作用。党参为桔梗科植物党参Codonopsis pilosula(Franch.)Nannf.的干燥根，具有补中益气，健脾生津的功效。党参含有多糖、皂苷、挥发油等。
以党参和黄芪为原料制备的参芪扶正注射液是目前临床应用较广的中药制剂，它由等量的党参和黄芪组方而成，临床上对气虚型的晚期肿瘤患者有良好的疗效，具有扶正固本、益气补虚的功效，能帮助癌症患者顺利完成放疗、化疗，减少化疗药物的毒副作用，保护机体的造血功能，能使患者血象升高，改善免疫功能及消化道症状等，提高患者的生存质量，并可治疗心、脑血管等疾病。参芪扶正注射液为水剂，存在运输不便，质量稳定性差等问题，因此有研究者改进其工艺，将其制备成冻干粉针制剂。中国专利申请CN1546152A、CN1541699A、CN1546151A公开的冻干粉针剂，都是在党参和黄芪的提取物中，加入赋形剂和等渗调节剂。然而发明人发现，这种配方的冻干粉针剂，复溶时间比较长，临床需要复溶迅速的冻干粉针剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于癌症辅助治疗的药物的冻干粉针剂，其外观质量好、复溶性好；
本发明的目的还在于提供一种上述冻干粉针剂的制备方法。
本发明提供了用于癌症辅助治疗的药物的冻干粉针剂，含有党参和黄芪提取物、赋形剂和助溶剂，其重量比为：
党参和黄芪提取物 10份
赋形剂 20-40份
助溶剂 1-6份
根据需要，本发明的冻干粉针剂，根据需要还可以包括一些其他成分如等渗调节剂例如葡萄糖、氯化钠等，pH调节剂如氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等碱性溶液。
本发明的冻干粉针剂，优选含下述重量比的成分：
党参和黄芪提取物 10份
赋形剂 23-30份
助溶剂 1.2-1.6份
所述的党参和黄芪提取物，可以是按照本领域常规的或者已知的方法，例如水提醇沉、醇提水沉、浸渍法、渗漉法等从党参和黄芪药材中提取出来的，可以单独提取后混合，也可以将党参和黄芪混合后共同提取，还可以包括纯化步骤；上述的党参提取物和黄芪提取物，优选党参和黄芪中的总皂苷提取物和总多糖提取物，党参和黄芪中的总皂苷提取物和总多糖提取物的重量比是1～6∶1，优选的比例是3∶1，可以是按照本领域常规的或者已知的方法，从党参和黄芪药材中提取出来的，可以单独提取后混合，也可以将党参和黄芪混合后共同提取，如按照中国专利申请CN1546152A、CN1541699A或CN1546151A中的方法提取。也可以按照包括如下步骤的方法制得：
(1)取等量的党参和黄芪饮片，加低元醇回流提取，得提取液和药渣，提取液经弱极性大孔吸附树脂柱纯化，收集洗脱液并浓缩干燥得党参、黄芪总皂苷提取物；
(2)步骤(1)得到的药渣去除溶剂后，经用水提取，提取液浓缩后，调醇度至50-80％沉淀，沉淀加水溶解后再调醇度至30-40％沉淀，取上清，用三氯乙酸法去除蛋白，进一步调醇度至70-90％沉淀，得粗多糖，用水溶解后，采用截流分子量为3000的膜进行超滤，浓缩液进一步调醇度至70-90％沉淀，取沉淀，干燥粉碎得总多糖提取物。
步骤(1)和步骤(2)所述的低元醇是本领域通常用于提取中药材有效成分，或者是沉淀、纯化水溶液中有效成分或杂质的常规或者已知的低元醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇和/或丙二醇，优选乙醇。所述的提取、纯化、沉淀等过程可以按照本领域常规或者已知的方法进行。
所述的步骤(1)所用的弱极性大孔吸附树脂可以是任何常规的或者已知的弱极性大孔树脂，优选AB-8型大孔吸附树脂和D101型大孔吸附树脂，采用树脂的纯化过程可以按照本领域常规或者已知的方法进行。
所述的步骤(2)的去除蛋白的方法可以是本领域技术常规的或者已知的方法，如Sevage法、三氯乙酸法(TCA法)和鞣酸法(TA法)，优选三氯乙酸法，纯化过程可以按照本领域常规或者已知的方法进行。
所述的步骤(2)的超滤优选采用截流分子量为3000的膜进行，纯化过程可以按照本领域常规或者已知的方法进行。
上述的党参和黄芪总皂苷提取物和党参和黄芪总多糖提取物，优选通过包括以下步骤的方法制得：
(1)取党参和黄芪饮片，加用5-10倍量的60-80％乙醇，回流提取1-3次，每次1.5-3小时，得提取液和药渣，提取液经浓缩、离心和D101型大孔吸附树脂柱纯化，收集洗脱液并浓缩干燥得党参、黄芪总皂苷提取物；
(2)步骤(1)得到的药渣去除溶剂后，加6-12倍量的水，于50-100℃，浸提1-3次，每次1-2.5小时，调醇度至60-80％沉淀，沉淀加水溶解后再调醇度至30-40％沉淀，取上清，去除蛋白，进一步调醇度至70-90％沉淀，得粗多糖，用水溶解后超滤，浓缩液进一步调醇度至70-90％沉淀，取沉淀，干燥粉碎得党参、黄芪总多糖提取物。
本发明提供的冻干粉针剂，其中的赋形剂可以是可以选自本领域常规的或者已知的赋形剂，如氨基酸类，如甘氨酸、丙氨酸、组氨酸、精氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺等，糖类或多元醇如甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖等，以及右旋糖酐、多元醇肌醇、白蛋白、明胶、聚乙二醇等，优选糖类和/或多元醇的糖类和/或多元醇，可以单独使用，也可以联合使用，最优选甘露醇。
所述的助溶剂可以是本领域常规的或者已知的助溶剂，优选可注射用的水溶性非离子表面表面活性剂和/或可注射用的水溶性高分子材料，包括但不限于吐温、泊洛沙姆、PEG、甘油单油酸酯和K值为15-90的聚维酮，可以单独使用或者联合使用，优选K值为30的聚维酮。
本发明还提供了上述冻干粉针剂的制备法，该方法包括以下步骤：
(1)取权利要求1至8的任意冻干粉针剂的原料，溶于水，于-35℃～-45℃预冻2～5小时；
(2)在2-16小时内升温至-16℃～-25℃；
(3)当容器内水分基本升华后进行第二次升温，在3-5小时内使其温度上升至38℃～42℃，稳定后保持3～5小时；
(4)于-16℃～-25℃保温2～5小时。
本发明的药物组合物，优选以包括以下步骤的方法制备：
(1)取权利要求1至8的任意冻干粉针剂的原料，放入预先降温至-40℃的冻干机；
(2)在13小时内升温至-18℃；
(3)当容器内水分基本升华后进行第二次升温，在4小时内使其温度上升至40℃，稳定后保持3～5小时。
(4)于-16℃～-25℃保温2～5小时。
按照本发明的方法制备的冻干粉针剂，结晶粗细均匀，外观漂亮灰白色，颜色一致、海绵状成型良好，成品率在96％以上。
另外，本发明还解决了党参和黄芪复合冻干粉针剂溶解性问题，以下为该粉针剂的复溶实验：
党参和黄芪的有效组分按照实施例1的方法制备，只加甘露醇作赋形剂的为对照，选择聚乙二醇4000(PEG4000)、聚乙二醇6000(PEG6000)、聚维酮K15(PVPK15)、聚维酮K30(PVPK30)、聚维酮K50(PVPK50)作为助溶剂，设定上述有效组分：赋形剂∶助溶剂的比例为1∶30∶1.5(W∶W∶W)，参照本发明的制备方法制备成粉针剂，粉针复溶的结果见下表。
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | |
| 组成 | 有效成分甘露醇 | 有效成分甘露醇PEG4000 | 有效成分甘露醇PEG6000 | 有效成分甘露醇PVPK15 | 有效成分甘露醇PVPK30 | 有效成分甘露醇PVPK60 | 有效成分甘露醇PVPK90 |
| 复溶时间 | 30分钟 | 20分钟 | 15分钟 | 9分钟 | 8分钟 | 9分钟 | 11分钟 |
从表中可见，本发明的党参和黄芪的有效组分的冻干粉针剂，因加入助溶剂后较好地解决了复溶问题。
具体实施方式
下面用实施例进一步是阐明本发明，实施例将不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1 党参和黄芪有效组分的制备方法
(1)取等量的党参、黄芪饮片，加6倍量70％乙醇，回流提取3次，每次1.5小时，得提取液和药渣，合并提取液，减压回收乙醇并浓缩，加水使溶解，静置，离心，取上清液加于已处理好的D101型大孔吸附树脂柱上，先用蒸馏水洗涤树脂柱，再用80％乙醇的洗脱皂苷类成分，收集80％的乙醇洗脱液，减压回收乙醇并浓缩至稠膏，浓缩物干燥得党参、黄芪总皂苷提取物。
(2)上述挥去溶剂后的药渣，加10倍量水，于60℃浸提2次，每次1.5小时，合并水提液，浓缩，加入乙醇，使醇浓度达到70％，静置，倾出上清液，沉淀离心，将离心所得沉淀加水溶解，再加入乙醇，使醇浓度达到35％，静置，离心，取上清液，回收尽乙醇，加入三氯乙酸溶液，静置，离心，取上清液，加乙醇至含醇量达80％，静置过夜，滤过，得粗多糖，加水溶解，用截留分子量3000超滤膜超滤，取浓缩液，减压浓缩，加乙醇至含醇量达80％，静置过夜，滤过，取沉淀，用无水乙醇洗涤，真空干燥，粉碎，得总多糖提取物。
(3)合并上述总皂苷和总多糖的提取物。
实施例2 党参和黄芪有效组分的冻干粉针剂的制备方法
党参和黄芪的有效组分(按照实施例1的方法制备)1000g、甘露醇2375g、聚维酮k30125g
分别加适量的注射用水使溶解，用10％NaOH调PH值为7.0，补加注射用水至25000ml，用0.22um的微孔滤膜滤过，分装于规格为7ml的西林瓶中，每瓶2.5ml，放入预先降温至-40℃的冻干机；抽真空；在13小时内升温至-18℃；当容器内水分基本升华后进行第二次升温，在4小时内使其温度上升至40℃，稳定后保持4小时。
实施例3 党参和黄芪有效组分的冻干粉针剂的制备方法
党参和黄芪的有效组分(按照实施例1的方法制备)1000g、甘露醇2000g、聚维酮k30600g
分别加适量的注射用水使溶解，用10％NaOH调PH值为7.0，补加注射用水至25000ml，用0.22um的微孔滤膜滤过，分装于规格为7ml的西林瓶中，每瓶2.5ml，放入预先降温至-40℃的冻干机；抽真空；在13小时内升温至-18℃；当容器内水分基本升华后进行第二次升温，在4小时内使其温度上升至40℃，稳定后保持4小时。
实施例4 党参和黄芪有效组分的冻干粉针剂的制备方法
党参和黄芪的有效组分(按照实施例1的方法制备)1000g、甘露醇4000g、聚维酮k30100g
分别加适量的注射用水使溶解，用10％NaOH调PH值为7.0，补加注射用水至25000ml，用0.22um的微孔滤膜滤过，分装于规格为7ml的西林瓶中，每瓶2.5ml，放入预先降温至-40℃的冻干机；抽真空；在13小时内升温至-18℃；当容器内水分基本升华后进行第二次升温，在4小时内使其温度上升至40℃，稳定后保持4小时。
实施例5 党参和黄芪有效组分的冻干粉针剂的制备方法
党参和黄芪的有效组分(按照实施例1的方法制备)1000g、葡萄糖2300g、聚维酮k50120g
分别加适量的注射用水使溶解，用10％NaOH调PH值为7.0，补加注射用水至25000ml，用0.22um的微孔滤膜滤过，分装于规格为7ml的西林瓶中，每瓶2.5ml，放入预先降温至-45℃的冻干机；抽真空；在16小时内升温至-16℃；当容器内水分基本升华后进行第二次升温，在5小时内使其温度上升至42℃，稳定后保持5小时。
实施例6 党参和黄芪有效组分的冻干粉针剂的制备方法
党参和黄芪的有效组分(按照实施例1的方法制备)1000g、甘露醇3000g、Tween-80160g
分别加适量的注射用水使溶解，用10％NaOH调PH值为7.0，补加注射用水至25000ml，用0.22um的微孔滤膜滤过，分装于规格为7ml的西林瓶中，每瓶2.5ml，放入预先降温至-35℃的冻干机；抽真空；在10小时内升温至-18℃；当容器内水分基本升华后进行第二次升温，在4小时内使其温度上升至38℃，稳定后保持4小时。
实施例7 党参和黄芪有效组分的冻干粉针剂的制备方法
按照实施例1的步骤(1)的方法制备的总皂苷500g及总多糖500g、甘露醇2375g、聚维酮k30 125g
分别加适量的注射用水使溶解，用10％NaOH调PH值为7.0，补加注射用水至25000ml，用0.22um的微孔滤膜滤过，分装于规格为7ml的西林瓶中，每瓶2.5ml，放入预先降温至-40℃的冻干机；抽真空；在13小时内升温至-18℃；当容器内水分基本升华后进行第二次升温，在4小时内使其温度上升至40℃，稳定后保持4小时。
实施例8 党参和黄芪有效组分的冻干粉针剂的制备方法
按照实施例1的步骤(1)的方法制备的总皂苷150g及总多糖850g、甘露醇2375g、聚维酮k30 125g
分别加适量的注射用水使溶解，用10％NaOH调PH值为7.0，补加注射用水至25000ml，用0.22um的微孔滤膜滤过，分装于规格为7ml的西林瓶中，每瓶2.5ml，放入预先降温至-40℃的冻干机；抽真空；在13小时内升温至-18℃；当容器内水分基本升华后进行第二次升温，在4小时内使其温度上升至40℃，稳定后保持4小时。
Claims (10)
1.一种用于癌症辅助治疗的药物组合物的冻干粉针剂，含有党参和黄芪提取物、赋形剂，
其特征在于还含有助溶剂，其重量比为：
党参和黄芪提取物 10份
赋形剂 20-40份
助溶剂 1-6份
2.根据权利要求1的冻干粉针剂，其特征在于党参和黄芪提取物、赋形剂和助溶剂的重量比为：
党参和黄芪提取物 10份
赋形剂 23-30份
助溶剂 1.2-1.6份
3.根据权利要求1或2的冻干粉针剂，其中党参和黄芪提取物是党参和黄芪中的总皂苷提取物和总多糖提取物，党参和黄芪中的总皂苷提取物和总多糖提取物的比例重量比是1～6∶1。
4.根据权利要求3的冻干粉针剂，其中党参和黄芪中的总皂苷提取物和总多糖提取物的比例重量比是3∶1。
5.根据权利要求4的冻干粉针剂，其中的赋形剂选自糖类和/或多元醇。
6.根据权利要求5的冻干粉针剂，其中的赋形剂是甘露醇。
7.根据权利要求3的冻干粉针剂，其中的助溶剂是K值为15～90的聚维酮。
8.根据权利要求7的冻干粉针剂，其中的助溶剂是K值为30的聚维酮。
9.权利要求1至8中任意冻干粉针剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)取权利要求1至8的任意冻干粉针剂的原料，溶于水，于-35℃～-45℃预冻2～5小时；
(2)在2-16小时内升温至-16℃～-25℃；
(3)当容器内水分基本升华后进行第二次升温，在3-5小时内使其温度上升至38℃～42℃，稳定后保持3～5小时；
(4)于-16℃～-25℃保温2～5小时。
10.权利要求9的冻干粉针剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)取权利要求1至8的任意冻干粉针剂的原料，放入预先降温至-40℃的冻干机；
(2)在13小时内升温至-18℃；
(3)当容器内水分基本升华后进行第二次升温，在4小时内使其温度上升至40℃，稳定后保持3～5小时。
(4)于-16℃～-25℃保温2～5小时。
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