CN101084406A - 用于在冷冻干燥期间控制脱水的设备和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种在连接到真空线(18)的腔室(10)中实现的用于在冷冻干燥处理期间监视脱水操作的设备。该设备包括用于分析包含在腔室(10)中的气体的装置，该装置包括：用于电离气体的系统(1)，该系统包括与气体接触的等离子源(3)，其与用于产生等离子的产生器相结合；以及用于分析电离气体的系统，该系统包括位于等离子产生区域附近的辐射传感器(20)，该传感器20与用于分析等离子所发射的辐射谱的演变的装置(22)相连。该等离子源优选地通过由电感耦合而产生，并且用于分析辐射谱的装置是光发射光谱仪。

Description

用于在冷冻干燥期间控制脱水的设备和方法

技术领域

本发明涉及在真空干燥处理期间监视和控制产品的脱水，并且尤其涉及检测经历冷冻干燥的产品中所含水份升华的结束。

背景技术

冷冻干燥是一种通过升华而消除产品中所含大部分水份的一种低温处理。与该处理最相关的行业是食品业、制药业(疫苗、血清、药物)以及生物工业(酵母)，该处理保证了要以接近腔室温的温度被存储的产品中的活性成分(生物和/或药物的活性)的长期保存。

在冷冻干燥期间监视脱水动力学对于控制制造成本以及额外地对于获得较高质量的冷冻干燥产品而言是十分重要的。在这些条件下存储的产品的稳定性对其包含的剩余水份量的微小变化特别敏感。尽管可以降低成本，然而太短的周期会导致太潮湿的产品。然后可以观察到产品质量的快速恶化。相反，过长的操作周期会使产品由于过热而恶化，同时带来无益的额外成本。在处理中太早增加温度会导致产品的熔化或部分熔化，这导致有缺陷的外观。这个制造事故通常伴随有最终产品中所需要的一些使用属性(纯度、再水化的适宜性)的严重或甚至不可接受的降级。因此这种产品的可靠的脱水监视是十分重要的。

冷冻干燥处理包括两个连续的操作：冷冻和脱水。脱水操作包括对应于两个不同物理现象的两个步骤：冷冻期间形成的冰晶的升华，通常称左“主干燥”，以及未结冰的水份的最后吸附，通常称作“次干燥”。升华通常是通过输入热量和降低总压力(真空冷冻干燥)来实现的。问题是尽可能准确地确定从一个步骤到另一个步骤的过渡以及操作的结束。

冷冻操作通常在大气压下操作。脱水操作必须把水蒸汽压力降低到三相点以下，之后从水到蒸汽的状态的过渡是通过降低压力来促进的。贯穿升华步骤，并且只要产品中包含冰，产品的温度将保持在其结冰的温度。当产品中不再包含冰时，即主干燥结束时，产品的温度升高。

广泛应用在工业环境中的监视冷冻干燥的方法测量产品温度在处理期间是如何演变的。尤其地，这使得主干燥的结束能够被确定。在冷冻前将温度探测器放置在产品的中心，并且然后在冷冻干燥期间记录温度信号的演变。只要探测器保持在产品的冷冻中心，所测量的温度演变就会非常慢。另一方面，一旦探测器不再与冰接触，所测量的温度变化就非常快，这反映了干燥层中热量的积聚。当在处理机壳中不同位置的所有温度探测器指示相同的值时，冷冻干燥停止(或者设定点被改变为开始次干燥步骤)。置于同一外壳中的产品可以呈现不同的干燥速率，并且可以在多种不同探测器之间观察到到达参考温度的几个小时的时间差。在停止所述周期前对于所有温度值达到相同值而等待几个小时的安全测量会增加额外的有时较高的处理成本，并降低效率。而且，所用探测器的数量通常较少(对于150 000个要冷冻干燥的产品需要4或5个探测器)，这会导致一批产品的废品率达到10％。

已经设想了其他测量系统，用于例如通过在处理期间测量产品的电阻抗或介电常数来监视真空冷冻干燥动力学。放置在产品中的电极上的前部通道改变了这些值。此外，液态水的介电常数比冰大很多，可以检测融化现象。

上述间接方法的主要缺点是它们的局部特征以及缺乏灵敏度。例如，温度曲线不够准确并且不能准确确定主干燥的结束。

因此，设想了一种考虑整个系统的控制方法。尤其地，建议使用一种基于加热板和冷冻干燥器的冰阱的热平衡来监视处理动力学的方法。监视冷阱中液态氮的消耗量能够逼近热平衡。在理论上该方法给出了所有时刻的热传递的强度，以及因此产生的水蒸气的量。然而，热平衡的质量相反地受到温度探测器的准确性和难以量化的热损耗的影响。

测量大量容纳产品的盘或者冷凝器是处理期间监视失水量动力学的一种方法。盘支撑系统或固定到框架上的冷阱装配有应变仪，应变仪的变形与从产品中提取的和以冰的形式获得的水份量有关。不幸的是，该明显可靠的方法不能容易地适用于已经建好的多数冷冻干燥设备，并且其成本较高。从机壳发出的水蒸气的物料平衡还可以通过利用水蒸气压力传感器进行直接测量而获得。所有这些方法都存在处理结束时测量的准确性问题。

如果冷凝器位于冷冻干燥机壳外部，则可以在关闭连接机壳到阱的阀后监视冷冻干燥机壳内总压力的演变(这称为气压方法)。忽略空气泄漏，压力的任何快速升高指示了升华的较高速率并反映了剩余冰的存在。该方法的分辨率(发生在冷冻干燥动力学上的压力的影响)和其在周期结束时的准确性(当发出少量水蒸气时)限定了其限制。

最近，基于质谱议(mass spectrometer)测量的方法已经设想为分析整个冷冻干燥机壳内的物料平衡。该方法产生了最准确和最均衡的测量，这带来正确的脱水监视。不幸的是，在一些无菌处理工业中，例如制药工业，要求测量设备的杀菌。质谱议不能经受住杀菌强度并且因此不能被杀菌。为了解决这个问题，装配有过滤器的阀被插入在质谱议和机壳之间。然而，该方法具有特定的限制，特别是由于过滤器堵塞。存在冷冻干燥机壳的污染物通过过滤器的风险。此外，由于需要使用副泵以及例如灯丝的消耗部件的经常更新，使用质谱议成本较高。

与使用质谱议的方法相同，如果杀菌是必须的，则所提出的其他方法也出现了问题。

发明内容

因此，本发明的一个目的是提出一种设备和方法用于在冷冻干燥期间控制脱水，其不具有上述现有技术方法的缺点。尤其地，本发明提出一种设备和方法用于准确确定主干燥步骤的结束。本发明还提出一种与无菌条件方面的严格需求相符的设备和方法，并且尤其避免了对杀菌的依赖。

本发明提供了一种设备，用于在连接到真空管线的机壳内在冷冻干燥期间控制脱水，该设备包括分析器用于分析容纳在所述机壳内的气体，并且该气体分析器包括：

-用于电离气体的系统，包括与气体接触的等离子源，其与用于从气体中产生等离子的产生器相结合，以及

-用于分析电离气体的系统，包括位于等离子产生区域附近的辐射传感器，其连接到用于分析等离子发出的辐射谱的演变的装置。

本发明的设备可以通过分析由受激态物质组成的等离子所发射的光的光谱，来监视脱水期间存在于冷冻干燥机壳内的物质的演变。

等离子是由可通过电离气体产生的带电粒子和中性粒子构成的统计系统。为此，为了把气体粒子分裂成电子需要输入能量并且从而获得离子、电子和原子的系统。这是可以在所有方向中随机移动的一组大体上中性的粒子。受激态分子返回到其初始状态会引起电磁辐射的发射。非热等离子，也称为冷等离子，出现在降低的压力：由于其杀菌属性，冷等离子是最广泛使用的等离子。已经通过参考例如大肠杆菌、细小杆状菌、假丝酵母白体、链球菌等的微生物，对等离子的杀菌和杀病毒属性进行了研究。

等离子源被置于与处理机壳相通的激励腔室内。机壳内的气体在激励腔室中与包含待脱水产品的冷冻干燥机壳的内部接触。电离气体以形成等离子并且分析通过腔室壁而发出的光。

可以通过在通常包含部分真空的受限机壳内产生放电而将能量转移至等离子产生气体：

-或者通过包括电极的系统(在低压条件下的发光类型或大气压下的电晕类型的电场中放电)，

-或者通过没有电极的系统(在可变射频或者微波频率电磁场中放电)。

由于系统的合适设计以及用于产生等离子的气体和蒸汽的合适选择，甚至可以在高电抗环境中达到相对较低的环境温度。而且，仅仅当系统被供电时，快速生成能破坏微生物的活性物质，并且在输入功率切断后立即消失。因此，一旦处理终止就不存在对环境的危害。

在本发明的一个实施例中，腔室的壁是由石英、光学玻璃(特别是BK7玻璃)或者氧化铝(特别是兰宝石)构成的。

该设备与现有技术设备的不同之处在于其具有完全适合于杀菌需求的优点。由于该设备可以在不移动物质的情况下量化它，因此其不需要物质的转移。为此，仅仅该设备的激励腔室的内部与冷冻干燥机壳的内部环境接触。该腔室通常为管状，通常由石英构成，但是也可以由例如BK7玻璃的光学玻璃或者例如兰宝石的氧化铝或者是能使电磁波通过它同时提供对光的入口的其他材料构成。其可以没有困难地被杀菌。

此外，等离子自身的杀菌属性是已知的。其第一强项是来自可杀菌的等离子中的紫外线发射。然后，OH和O混合物是应用在制药领域的等离子杀菌的重要混合物。在冷冻干燥应用中会遇到这些混合物，这是因为水分子被“分解”并且因此产生OH和O混合物。等离子处理是新兴的技术，其潜能在包括杀菌的若干行业中特别有前景，其中等离子技术的功效已经被证明并应用于若干敏感医药设备。

而且，由于可以观察一批产品中所有产品的升华而不仅是一批中少部分采样的升华，因此，该设备可以保证总的测量。

等离子源优选地通过电感耦合而产生，在这种情况下，产生器是射频产生器。等离子源也可以是使用表面波或共振腔型的传播原理的微波源，在这种情况下，产生器是微波产生器。

在第一变型中，产生器借助于绕在腔室外部的感应线圈而感应地产生等离子。

在另一变型中，产生器借助于放置在腔室内的激励天线而感应地产生等离子。这样，天线预先被无菌绝缘地覆盖。该天线有利地是潘宁(Penning)压力计。该压力计量的原理在于在两个电极之间施加高电压以形成等离子。放电电流与压力成比例。这种类型的广泛应用于测量压力的计量在这里有了新的应用。

用于分析辐射谱的演变的设备优选地是光发射光谱仪。尽管分辨率并不是很好，然而也可以替代光谱仪而特别地使用用于选择蒸气的谱线特性的亮度传感器。一个光过滤器或者多个光过滤器的组合也可以有利地被使用，这可以在监视下选择波长。可以设想选择多条线，以例如利用H₂O/N₂线的配给量来获得与压力无关的信息。该实施例与包括光学光谱仪的设备相比具有降低设备成本的优点。

本发明的设备可以容易地应用于工业冷冻干燥设施。它不需要对冷冻干燥机壳进行大的修改，并且与质谱议不同的是它不需要任何附加的泵送，因为设备运转所需要的真空与冷冻干燥处理所需要的真空相同。

本发明还在于借助于依照根据本发明的设备在机壳内在冷冻干燥期间控制脱水的方法。脱水操作的主干燥步骤的结束是通过借助于连接到用于分析等离子所发射的辐射谱的演变的装置的等离子源来分析机壳中的气体而被确定的。该装置优选地是光发射光谱仪(optical emission spectrometer)。等离子源优选地通过电感耦合而产生。

本发明具有在工业冷冻干燥期间提供准确、统一且无菌地监视脱水的方法这一优点，尤其是可以确定主干燥步骤的结束。该方法改进了生产率同时降低了周期结束确认的难度。

本方法避免了冷冻干燥处理的可变性。根据待冷冻干燥产品的量和特性，各种处理步骤可以具有不同的持续时间。该方法还节约了大量的时间：当前在工业处理中凭经验确定的次干燥步骤的开始可以借助于本发明的设备而被自动确定。这意味着节省了用于调节压力的氮。该设备根据待冷冻干燥产品的量和特性而自然地考虑可在脱水期间操作的处理的参数变化。该方法还可以从一批到另一批产品重复所述处理。如果对于相同数量的产品和相同处理参数的信号是不同的，则这指示了冷冻干燥器中的问题，例如泄漏。

附图说明

通过阅读下面对附图中显示的作为说明性但非限制性实例的本发明实施例的描述，本发明的其他特征和优点将变得明显。

图1显示了本发明设备的一个特定实施例的离子化系统；

图2显示了用于利用本发明冷冻干燥产品的设备；

图3显示了按照以秒为单位的时间t变化的氢和氮线的发光强度I(以任意单位)的变化。

具体实施方式

图1示出了本发明设备的离子化系统1的一个特定实施例。石英管2具有与其中进行冷冻干燥的机壳相通的开口端2a，以及以能有效收集光的非球面透镜形式的关闭端2b。在管2中的感应线圈4处形成等离子源3。线圈4或者激励天线环绕在形成等离子的区域或激励腔室2c周围的管2的外部。

接合5(依照ISO-KF标准参考DN 16)是316不锈钢。接头6提供管2和接合5之间的密封。该接头6由例如“Viton^”的氟橡胶构成，并且因此能抵抗高温。

上述装置适合于在冷冻干燥(蒸汽温度150℃以及蒸汽压力2巴)领域中所存在的杀菌需求：与气体媒质接触的仅有部分是其中形成等离子的管，密封接头和接合DN 16。等离子由外部天线产生，这就避免了任何污染物或沉淀物处于冷冻干燥机壳内。等离子源相对小型(例如86mm×50mm×115mm)并且因此可以比较容易地放置在冷冻干燥机壳上。

图2显示了本发明设备的一个特定实施例。离子化系统1通过其接合6以及带有阀11的管2与冷冻干燥机壳10相连。包含待脱水产品12的冷冻干燥机壳10通常包括三个组件：热源13、水蒸汽回收阱14以及主真空泵15。阱14通过包括阀17的导管16连接到机壳10。真空泵通过包括阀19的导管18连接到机壳10。一旦可以在冷冻干燥机壳10内部或外部执行的冷冻完成，真空泵15就被启动。借助于泵15进行泵送的目的是降低机壳10内的总压力并且在整个脱水过程中保持压力值与升华条件相符合。升华是借助于热源13、通过传导或辐射相对于产品热度来执行的，通过保持温度低于三相点来防止熔化。阱4回收形成的水蒸气。

当脱水开始时，机壳10内的压力下降并且在管2内在激励腔室2c处形成等离子。等离子发出的光在管2的关闭端2b被诸如光纤的传感器20检测到。该光然后例如通过光纤21被传导到光发射光谱仪22用于在其中分析。所发射的光的特征由存在于等离子中并且因而存在于冷冻干燥机壳10中的混合物来表征。对于该应用，氢(例如656nm)和氮(例如337nm)的线条特性在脱水过程中被监视。可以借助于连至计算机24的线路23对信息进行记录和处理。

在主干燥步骤过程中，冷冻干燥机壳10内的压力是借助于氮气供给管26上的调节阀25来保持稳定的。当由于升华速率降低而压力下降时，阀25被打开从而注入更多氮气。当水的升华速率较高时，较少氮气被注入。

脱水是在通常为0.005到0.5毫巴的真空中进行的。在这一点，通过电感耦合等离子体(ICP，inductive coupled plasma)类型的电感耦合而产生的等离子源是非常合适的，因为其操作压力范围是从-0.005到10毫巴。因此不需要次泵送，例如质谱议需要的那样。

图3显示了通过分析光谱获得的曲线30、31。曲线30、31表示在脱水操作期间代表水蒸气的波长为656nm(曲线30)的氢线随时间的演变以及波长为337nm(曲线31)的氮线随时间的演变。在主干燥步骤期间，由冰的升华带来的大量水被检测到(A部分)。这个水蒸汽量在整个升华阶段演变较小。当升华完成时，氢信号快速下降而氮信号上升。在该过渡阶段，水蒸汽被注入到冷冻干燥器中的氮气所替代(B部分)。最后，两条曲线的稳定(C部分)标志着升华的结束以及因此标志着主干燥的结束。图3中的处理曲线30，31显示了与至次脱水步骤的转移相对应的设定点改变在点D被触发。利用温度传感器的主干燥结束的已知测量此前被指出，然而步骤还没有完全完成。

当然，这里描述的检测主干燥步骤结束的方法可以以相同的方式应用于对次干燥步骤结束的检测。

本发明并不限于明确描述的实施例，而是包括对本领域技术人员很明显的变型和概括。

Claims (12)

1.一种用于在连接到真空线的机壳中在冷冻干燥期间控制脱水的设备，所述设备包括用于分析包含在所述机壳中的气体的分析器，其特征在于，所述气体分析器包括：

-用于电离所述气体的系统，包括与所述气体接触的等离子源，其与用于从所述气体中产生等离子的产生器相结合，以及

-用于分析电离气体的系统，包括位于产生等离子的区域附近的辐射传感器，其连接到用于分析所述等离子所发射的辐射谱的演变的装置。

2.如权利要求1所述的设备，其中，所述等离子源是在与所述机壳相通的激励腔室中。

3.如权利要求1或2所述的设备，其中，所述等离子源是通过电感耦合而产生的。

4.如权利要求3所述的设备，其中，所述产生器是射频产生器。

5.如权利要求4所述的设备，其中，所述产生器借助于环绕在所述腔室外部的传感线圈而感应地产生所述等离子。

6.如权利要求4所述的设备，其中，所述产生器借助于位于所述腔室内的激励天线而感应地产生所述等离子。

7.如权利要求6所述的设备，其中，所述天线是潘宁压力计。

8.如前述任一权利要求所述的设备，其中，用于分析所述辐射谱的演变的所述分析器是光发射光谱仪。

9.如权利要求2至8中任一项所述的设备，其中，所述腔室的壁是由石英、光学玻璃或氧化铝构成的。

10.一种借助于依照前述任一权利要求的设备在机壳内在冷冻干燥期间控制脱水的方法，所述方法的特征在于，通过借助于连接到用于分析所述等离子所发射的辐射谱的演变的装置的等离子源来分析所述机壳内的气体，检测脱水操作的主干燥步骤的结束。

11.如权利要求10所述的设备，其中，用于分析辐射谱的演变的所述分析 器是光发射光谱仪。

12.如权利要求10或11所述的方法，其中，所述等离子源是通过电感耦合而产生的。

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