CN101084009A - Gh促分泌素及其用途 - Google Patents
Gh促分泌素及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101084009A CN101084009A CNA200580043640XA CN200580043640A CN101084009A CN 101084009 A CN101084009 A CN 101084009A CN A200580043640X A CNA200580043640X A CN A200580043640XA CN 200580043640 A CN200580043640 A CN 200580043640A CN 101084009 A CN101084009 A CN 101084009A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- experimenter
- sercretogogue
- compositions
- trans
- cis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 title abstract 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 193
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims abstract description 25
- 230000036737 immune function Effects 0.000 claims abstract description 16
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 223
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 223
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 221
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 102
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 87
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 84
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 69
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 57
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 56
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 55
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 51
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 47
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 claims description 46
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 claims description 46
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 35
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 34
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 28
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 28
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 27
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 25
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims description 24
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 19
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 18
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 18
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 18
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 15
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 claims description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 14
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 13
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 13
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 13
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 12
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 12
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 12
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 11
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 11
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 10
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 10
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims description 10
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 10
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 claims description 9
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 8
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims description 8
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 8
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 8
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 claims description 8
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 7
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 7
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 6
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 claims description 6
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WAOQOSHNKJFOTO-BMGKTWPMSA-N hex-hgrf Chemical compound C([C@H](NC(=O)C/C=C/CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WAOQOSHNKJFOTO-BMGKTWPMSA-N 0.000 claims description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims 7
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims 4
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 10
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 abstract description 4
- 230000011164 ossification Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 83
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 83
- 238000011160 research Methods 0.000 description 61
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 58
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 28
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 27
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 27
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 23
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 23
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 20
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 17
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 16
- 101000825742 Homo sapiens Somatoliberin Proteins 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 11
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 10
- -1 GRF chemical compound Chemical class 0.000 description 9
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 9
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 9
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 8
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 8
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 7
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 5
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 5
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 5
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 5
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004374 Insulin-like growth factor binding protein 3 Human genes 0.000 description 4
- 108090000965 Insulin-like growth factor binding protein 3 Proteins 0.000 description 4
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 4
- 238000011225 antiretroviral therapy Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 4
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 3
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 3
- 238000011056 performance test Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 2
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 2
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 102000008934 Muscle Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010074084 Muscle Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 241000845082 Panama Species 0.000 description 2
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 210000000579 abdominal fat Anatomy 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 2
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000009607 mammography Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 2
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100315624 Caenorhabditis elegans tyr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241001269238 Data Species 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 description 1
- 102400000442 Ghrelin-28 Human genes 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000005968 HIV-Associated Lipodystrophy Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 241000274177 Juniperus sabina Species 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027590 Middle insomnia Diseases 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 238000001358 Pearson's chi-squared test Methods 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 101710084578 Short neurotoxin 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010040799 Skin atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009795 derivation Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002481 ethanol extraction Methods 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 150000002304 glucoses Chemical class 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 1
- 230000035931 haemagglutination Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 208000029498 hypoalphalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 208000032666 primary 1 hypoalphalipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- WGWPRVFKDLAUQJ-MITYVQBRSA-N sermorelin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WGWPRVFKDLAUQJ-MITYVQBRSA-N 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 229930193551 sterin Natural products 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF] (Somatoliberin)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/06—Anabolic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/60—Growth-hormone releasing factors (GH-RF) (Somatoliberin)
Abstract
本发明涉及GH促分泌素(例如,GRF或者其类似物)用于(1)改变受试者中的脂类参数;(2)改变受试者中的身体组成参数;(3)治疗受试者中特征是不足或者减少的骨形成的状况;(4)提高受试者中白天警觉和/或认知功能;(5)改善受试者中的代谢状况;(6)改善受试者中分解代谢状况中的合成代谢;和/或(7)改善和/或重构受试者中的免疫功能的用途。
Description
发明领域
本发明涉及生长激素(GH)促分泌素,如GH释放因子(GFR)和其类似物,和其用途。
发明背景
与脂肪积累相关的综合征
生理系统包括许多脂类化合物/分子,如甘油三酯和固醇(例如,胆固醇),和相关的载体/复合体,如HDL、LDL,等等。此类分子的不利水平或者代谢与相关的状况如脂肪积累,和相关的疾病有关。
在多种状况或综合征如肥胖症、代谢综合征和最近描述的HIV相关的脂肪营养不良综合征中观察到脂肪积累。所有这些状况包括已知增加糖尿病和/或心血管疾病的危险的特征。
代谢综合征,也称作综合征X,影响具有明显肥胖症的人和具有增加量的腹部脂肪的那些人,并且特征是胰岛素耐受性、血脂异常(高甘油三酯血症、低血清HDL胆固醇水平,和增加的LDL胆固醇水平)和高血压。
用高活性抗逆转录病毒疗法(HAART)治疗的HIV感染的患者通常经历脂肪分布的改变,其包括增加的内脏和中心脂肪积累(1),以及与胰岛素耐受性和血脂异常有关的失去四肢和皮下脂肪(特别在脸部脂肪垫、四肢和臀部)(2,3)。最近的数据表明在用长期抗逆转录病毒疗法(ART)治疗的患者中增加的心血管疾病和心肌梗死的发病率(4)。在非HIV感染的患者(5)和脂肪分布改变的HIV感染的患者(6)中,增加的腰臀比(WHR)和中心脂肪积累与增加的代谢危险指数有关。
生长激素以其脂解性质闻名,并且已经活跃研究了它在逆转一些体脂肪和相关的代谢异常中的潜在作用。已经在GH缺陷个体(Gotherstrom G.等人,J Clin Endocrinol Metab 2001 86(10):4657-4665)和具有腹部肥胖的非HIV患者(Johannsson G,等人,J Clin Endocrinol Metab 1997,82(3):727-734)中证明了有益效果。最近的研究还表明GH水平在HIV感染的患者中降低,并且与过度内脏脂肪积累负相关(7,8)。使用更高剂量的药理学GH施用进行的研究已经导致该群体中减少的内脏肥胖,但是与增加的胰岛素耐受性和副作用有关(9-12)。
认知功能
在包括衰老的许多状况中认知能力受损。随着衰老观察到的有害改变尤其影响液化智力,或者涉及概念形成、规律发现、计划行为和非语言推理的能力。相反地,晶化智力,或者依赖于积累的经验和教育的能力相对地抗年龄相关的减退。已经提出随着衰老观察到的GH和IGF-1的下降促进受损的认知功能。
来自动物和人类研究的证据表明施用GRF、GH或者IGF-1对认知功能受损的状况中认知功能有显著影响。例如,这已经在GH-缺陷成人中用GH疗法(Deijen JB,等人,Psychoneuroendocrinology 1998 23(1):45-55),在健康老年人中用IGF-1或者GRF施用(Aleman A等人,J ClinEndocrinol Metab 1999 84(2):471-475;Vitiello M.V.,等人,Gerontologist2002 40(Special Issue 1):39)阐明。
免疫功能
衰老伴随着观察到的降低的循环GH和IGF-1水平以及免疫功能下降,尤其影响T细胞介导的免疫。年龄相关的T细胞免疫缺损部分规因于胸腺的进行性萎缩并且被认为涉及在老年人中观察到的获得性感染的风险和严重性提高。
已知GH和IGF-1在免疫系统的发育和功能中起综合作用,作为内分泌和/或自分泌/旁分泌因子,并且已经表明它们的施用逆转年龄相关的免疫改变。已经研究了这些因子在其他免疫缺陷状态中的免疫增强作用并且在HIV阳性患者(Napolitano LA,等人,AIDS 2002 16(8):1103-1111)和骨髓移植前放射疗法的动物模型(Sun R,等人,BMT Meetings,Feb 22-26Orlando,FL,Abstract 27 2002:68-69)中观察到鼓舞人心的结果。
分解代谢或者肌肉消瘦
不管疾病的主因,肌肉蛋白分解代谢或者肌肉消瘦伴随着许多疾病,包括所有病危。肌肉蛋白分解代谢是长期预后和住院和恢复的时间长度的重要因素,并且还可以是存活的限制性因素。尽管已经研究了许多治疗工具,包括特定营养治疗,但是仍然非常需要更有效的策略来抵抗蛋白质分解代谢。
以前的研究已经报导GH治疗增加年老患者中的肌肉质量。已经在一些患者组中研究了GH逆转或者减弱肌肉消瘦的合成作用或者能力。已经证明大胃肠手术、烧伤手术或者大烧伤后,GH提高氮平衡,其是净全身蛋白质平衡的一个指数。已经将合成作用转变成COPD患者中的临床益处(最大吸气压的提高)(Papte GS,等人,Chest 1991 99(6):1495-1500)和髋骨折后经历手术的老年患者中的临床益处(功能恢复的改善定义为恢复到独立)(Van der Lely AJ,等人,Eur J Endocrinol 2000 143(5):585-592)。最后,最近已经批准rGH用于艾滋病消瘦的控制,这是基于治疗12周后显示出体重增加、瘦体重和功能表现的结果(Schambelan M,等人,Ann InternMed 1996 125(11):873-882)。
然而,GH用于治疗如上面提到的状况在一些情况中与不利的副作用有关。
发明概述
本发明涉及GH促分泌素(例如,GRF和其类似物)和其用途。
因此,在第一方面,本发明提供了改变受试者中脂类参数的方法,所述方法包括对所述受试者施用选自:(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质。
在另一方面,本发明提供了包装,其包含选自:(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质;以及用于改变受试者的脂类参数的使用说明书。
另一方面,本发明提供了选自:(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质用于改变受试者中脂类参数的用途。
另一方面,本发明提供了生长激素(GH)促分泌素用于制备改变受试者中脂类参数的药物的用途。
另一方面,本发明提供了改变受试者的第一种身体组成参数的方法,该方法包括对所述受试者施用选自:(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质。
在另一方面,本发明提供了包装,其包含选自:(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质;以及用于改变受试者的第一种身体组成参数的使用说明书。
另一方面,本发明提供了选自:(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质用于改变受试者的第一种身体组成参数的用途。
另一方面,本发明提供了生长激素(GH)促分泌素用于制备改变受试者的第一种身体组成参数的药物的用途。
另一方面,本发明提供了治疗受试者中特征是不足或者减少的骨形成的状况的方法,所述方法包括对所述受试者施用选自:(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质。
在另一方面,本发明提供了包装,其包含选自:(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质;以及用于治疗受试者中特征是不足或者减少的骨形成的状况的使用说明书。
另一方面,本发明提供了选自:(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质用于治疗受试者中特征是不足或者减少的骨形成的状况的用途。
另一方面,本发明提供了生长激素(GH)促分泌素用于制备治疗受试者中特征是不足或者减少的骨形成的状况的药物的用途。
在其他方面,本发明涉及(1)例如在与衰老或者轻度认知功能损害的状况中刺激白天警觉和/或认知功能,(2)改善与脂肪积累和/或高胆固醇血症相关的代谢状况(例如,包括肥胖症、HIV相关的脂肪营养不良、代谢综合征或者综合征X的代谢状况),(3)改善分解代谢/消瘦状况(如在慢性肾衰竭、充血性心力衰竭、艾滋病、髋骨折后、创伤、或者大外科,尤其老年受试者中观察到的状况)中的合成代谢,和/或(4)改善免疫功能或者重构免疫缺陷状态,如与衰老、HIV或者高剂量化疗和/或放射疗法后的状态;该方法包括对受试者施用GH促分泌素(例如,GRF和其类似物)或者包含GH促分泌素和可药用载体的组合物。
在其他方面,本发明涉及GH促分泌素(例如,GRF和其类似物)或者包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的用途,用于(1)例如在与衰老或者轻度认知功能损害的状况中刺激白天警觉和/或认知功能,(2)改善与脂肪积累和/或高胆固醇血症相关的代谢状况(例如,包括肥胖症、HIV相关的脂肪营养不良、代谢综合征或者综合征X的代谢状况),(3)改善分解代谢/消瘦状况(如在慢性肾衰竭、充血性心力衰竭、艾滋病、髋骨折后、创伤、或者大外科,尤其老年受试者中观察到的状况)中的合成代谢,和/或(4)改善免疫功能或者重构免疫缺陷状态,如与衰老、HIV或者高剂量化疗和/或放射疗法后的状态。
在其他方面,本发明类似地涉及包装,其包含选自:(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质;以及关于(1)刺激白天警觉和/或认知功能,(2)改善与脂肪积累和/或高胆固醇血症相关的代谢状况,(3)改善分解代谢/消瘦状况的合成代谢,和/或(4)改善免疫功能或者重构免疫缺陷状态的使用说明书。
在其他方面,本发明类似地涉及GH促分泌素的用途,用于制备(1)刺激白天警觉和/或认知功能,(2)改善与脂肪积累和/或高胆固醇血症相关的代谢状况,(3)改善分解代谢/消瘦状况的合成代谢,和/或(4)改善免疫功能或者重构免疫缺陷状态的药物。
根据本发明,提供了组合物,其用于(1)改变受试者中的脂类参数;(2)改变受试者中的身体组成参数,(3)治疗受试者中特征是不足或者减少的骨形成的状况(4)改善受试者中白天警觉和/或认知功能,(5)改善受试者中的代谢状况,(6)改善受试者中分解代谢状况中的合成代谢,和/或(7)改善和/或重构受试者中的免疫功能,该组合物包含有效量的GH促分泌素(例如,GRF化合物或者其类似物)以及可药用载体、赋形剂或者稀释剂。
在实施方案中,代谢状况与脂肪积累和/或高胆固醇血症有关,例如,肥胖症、HIV相关的脂肪营养不良、代谢综合征和综合征X。
在实施方案中,分解代谢状况涉及选自受试者中慢性肾衰竭、艾滋病、髋骨折、创伤或者大外科的分解代谢状况。
附图简述
图1图解了连续作业测验(CPT)的平均反应时间中治疗组之间从基线到第二周的改变的差异;
图2图解了觉醒期间从基线到第9天引发的相关电位(P300)的Pz振幅的改变;
图3图解了抗原特异增殖性T细胞应答的平均AUC;
图4图解了对于B/Victoria具有保护性抗体效价(>1/40)的个体百分数;和
图5图解了在使用安慰剂、2mg/天TH9507、0.5mg/天TH9507和1mg/天TH9507时间内平均IGF-1水平的差异。
图6图解了患者倾向关于实施例6中描述的研究的流程图。
图7图解了如实施例6中所述,如通过DEXA测量的,TH9507对A)IGF-I和B)躯干脂肪的剂量反应的结果。7A:“ng/ml”代表如所测量的ng/ml IGF-1。7B:“kg”代表躯干脂肪的改变,负值表示躯干脂肪的减少。7A和7B:“安慰剂”、“1mg”和“2mg”分别对应于施用安慰剂、1mg Th9507和2mg Th9507。结果为平均值(SD)。*=通过ANOVA,相对于安慰剂P<0.01。
发明详述
在本文描述的研究中,在12周内在HIV感染的男人和女人中评估了(己烯酰反式-3)hGRF(1-44)NH2(也在本文中称作TH9507)的效果,(己烯酰反式-3)hGRF(1-44)NH2是一种生长激素释放因子(GRF)类似物,证明了脂肪再分布和增加的躯干肥胖。本文的数据表明TH9507增加瘦体重和减少躯干脂肪和内脏脂肪和提高脂类参数、节制肢体和皮下脂肪的显著效果(实施例6)。用GH分泌的生理增加实现了这些效果并且对血糖水平没有不利影响。
本文描述的研究进一步阐明对骨标记的有益效果。
本文描述的研究还阐明了Th9507对白天警觉和认知功能(实施例2)、免疫应答(实施例3)、消瘦/分解代谢状况(实施例4)和非HDL胆固醇(实施例5)的有益效果。
因此,在第一方面,本发明提供了改变受试者中脂类参数的方法,所述方法包括对所述受试者施用选自:(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质;在一个实施方案中,该方法不导致或基本不导致所述受试者中血糖水平升高。
在另一方面,本发明提供了包装,其包含选自:(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质;以及改变受试者中脂类参数的使用说明书。在一个实施方案中,上述脂类参数的改变不导致或基本不导致所述受试者中血糖水平升高。
在另一方面,本发明提供了选自:(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质的用途,用于改变受试者中脂类参数。在一个实施方案中,上述脂类参数的改变不导致或基本不导致所述受试者中血糖水平升高。
在另一方面,本发明提供了生长激素(GH)促分泌素用于制备改变受试者中脂类参数的药物的用途。在一个实施方案中,上述脂类参数的改变不导致或基本不导致所述受试者中血糖水平升高。
在一个实施方案中,上述脂类参数的改变选自:(a)胆固醇的降低;(b)非HDL胆固醇的降低;(c)甘油三酯的降低;(d)总胆固醇:HDL胆固醇的比例的降低;和(e)(a)到(d)的任一组合。
在一个实施方案中,上述脂类参数与选自脂肪营养不良、脂肪增生、肥胖症、血脂异常、高甘油三酯血症和综合征X的状况有关。
在另一方面,本发明提供了改变受试者中第一种身体组成参数的方法,该方法包括对所述受试者施用选自:(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质。在一个实施方案中,该方法不导致或基本不导致受试者的第二种身体组成参数的减少,其中第二种身体组成参数选自:(i)四肢脂肪;(ii)皮下脂肪;(iii)皮下腹部组织(SAT);和(iv)(i)到(iii)的任一组合。
在另一方面,本发明提供了包装,其包含选自:(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质;以及关于改变受试者的第一种身体组成参数的使用说明书。在一个实施方案中,上述第一种身体组成参数的改变不导致或者基本不导致受试者的第二种身体组成参数的减少,其中第二种身体组成参数选自:(i)四肢脂肪;(ii)皮下脂肪;(iii)皮下腹部组织(SAT);和(iv)(i)到(iii)的任一组合。
在另一方面,本发明提供了选自:(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质的用途,用于改变受试者中第一种身体组成参数。在一个实施方案中,上述第一种身体组成参数的改变不导致或者基本不导致受试者的第二种身体组成参数的减少,其中第二种身体组成参数选自:(i)四肢脂肪;(ii)皮下脂肪;(iii)皮下腹部组织(SAT);和(iv)(i)到(iii)的任一组合。
在另一方面,本发明提供了生长激素(GH)促分泌素用于制备改变受试者的第一种身体组成参数的药物的用途。在一个实施方案中,上述第一种身体组成参数的改变不导致或者基本不导致受试者的第二种身体组成参数的减少,其中第二种身体组成参数选自:(i)四肢脂肪;(ii)皮下脂肪;(iii)皮下腹部组织(SAT);和(iv)(i)到(iii)的任一组合。
在一个实施方案中,上述第一种身体组成参数的改变选自:(a)瘦体重增加;(b)躯干脂肪减少;(c)内脏脂肪减少;(d)腹围减小;(e)内脏腹部组织(VAT)的减少;(f)VAT:SAT比率的减小;和(g)(a)到(f)的任一组合。
在一个实施方案中,第一种身体组成参数与选自脂肪营养不良、脂肪增生、肥胖症、血脂异常、高甘油三酯血症和综合征X的状况有关。
在一个实施方案中,上述第一种身体组成参数的改变导致受试者的生活质量的提高。
在另一方面,本发明提供了治疗受试者中特征是不足或者减少的骨形成或者治疗骨功能异常或缺陷的方法,所述方法包括对所述受试者施用选自:(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质。
在另一方面,本发明提供了包装,其包含选自:(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质;以及治疗受试者中特征是不足或者减少的骨形成的状况的使用说明书。
在另一方面,本发明提供了选自:(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质的用途,用于治疗受试者中特征是不足或者减少的骨形成的状况。
在另一方面,本发明提供了生长激素(GH)促分泌素用于制备治疗受试者中特征是不足或者减少的骨形成的状况的药物的用途。
在一个实施方案中,上述特征是不足或者减少的骨形成的状况选自骨质减少和骨质疏松症。
在其他方面,本发明涉及GH促分泌素(例如,GFR和其类似物)或包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的用途,用于(1)例如在与衰老或者轻度认知功能损害的状况中刺激白天警觉和/或认知功能,(2)改善与脂肪积累和/或高胆固醇血症相关的代谢状况(例如,包括肥胖症、HIV相关的脂肪营养不良、代谢综合征或者综合征X的代谢状况),(3)改善分解代谢/消瘦状况(如在慢性肾衰竭、充血性心力衰竭、艾滋病、髋骨折后、创伤、或者大外科,尤其老年受试者中观察到的状况)中的合成代谢,和/或(4)改善免疫功能或者重构免疫缺陷状态,如与衰老、HIV或者高剂量化疗和/或放射疗法后的状态
在其他方面,本发明类似地涉及包装,其包含选自(a)生长激素(GH)促分泌素;和(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质;以及关于(1)刺激白天警觉和/或认知功能,(2)改善与脂肪积累和/或高胆固醇血症相关的代谢状况,(3)改善分解代谢/消瘦状况的合成代谢,和/或(4)改善免疫功能或者重构免疫缺陷状态的使用说明书。
在其他方面,本发明类似地涉及GH促分泌素的用途,用于制备(1)刺激白天警觉和/或认知功能,(2)改善与脂肪积累和/或高胆固醇血症相关的代谢状况,(3)改善分解代谢/消瘦状况中的合成代谢,和/或(4)改善免疫功能或者重构免疫缺陷状态的药物。
在一个实施方案中,上述脂肪营养不良是HIV相关的脂肪营养不良。
在一个实施方案中,上述受试者是HIV阳性的。
在一个实施方案中,上述受试者接受抗病毒治疗。
在一个实施方案中,上述受试者患有选自糖尿病、葡萄糖耐受不良和胰岛素耐受性的状况。
在一个实施方案中,上述GH促分泌素以约0.0001到约4mg的剂量施用,在另一实施方案中,约0.0001到约2mg,在另一实施方案中,约1mg到约2mg,在另一实施方案中,约1mg,在另一实施方案中,约2mg。
在一个实施方案中,所述物质以选自静脉内、经口、经皮、皮下、粘膜、肌内、鼻内、肺内、肠胃外、直肠内和局部的途径施用。在一个实施方案中,所述物质通过皮下途径施用。
在一个实施方案中,受试者是哺乳动物,在另一实施方案中,受试者是人。
对于本发明,在下文定义下面的术语。
术语“类似物”意在指不同结构的分子,但是该结构具有与GRF或者其生物功能片段的结构相似的生物学功能,其可以包括肽模拟物。使用本领域公知的方法,通过直接化学合成可以方便地制备肽模拟物。
术语“受试者”意在指任何哺乳动物,包括但不限于,人、狗、猫、马、山羊、牛、猪和绵羊。
术语“认知功能”意在指包括但不限于思考、推理、记忆和问题解决的功能。
术语“分解代谢/消瘦状况”意在指包括但不限于脆性骨(frail bone)、低肌肉质量和肌肉消瘦。
在本申请中,鉴定为TH9507的化合物是[己烯酰-反式-3-Tyr1]hGRF(1-44)NH2。
在多个方面,本文描述的方法和对应的用途和包装包含对受试者施用生长激素(GH)促分泌素。“GH促分泌素”在本文用于指直接或者间接导致GH分泌和/或GH分泌增加的任何天然或合成的化合物或分子。
在实施方案中,GH促分泌素是生长激素释放因子(GRF;也称作生长激素释放激素[GHRH])或者GRF类似物。
在一个实施方案中,GRF是人GRF(hGRF)。
人生长激素释放因子(hGRF)是具有C-末端NH2修饰的44个氨基酸的肽,在本文中称作hGRF(1-44)NH2,并且具有下面的结构:
Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2(SEQID NO:2)
因此,刚提到的44个氨基酸形式的氨基酸序列如下:
Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu(SEQID NO:3)
最小活性核心包含上面序列的前29个氨基酸,其在本文中称作hGRF(1-29)NH2,并且具有下面的结构:
Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-NH2(SEQID NO:4)
因此,刚提到的29个氨基酸形式的氨基酸序列如下:
Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg(SEQID NO:5)
1-44和1-29形式的差别在于1-44形式含有下面的额外氨基酸,其对应于1-44形式的30-44位:
Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu(SEQID NO:6)
在一个实施方案中,上述GRF类似物是式A的GRF类似物:
X-GRF肽 (A)
其中:
GRF肽是式B的肽:
A1-A2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-A8-Ser-Tyr-Arg-Lys-Al3-Leu-A15-Gln-Leu-A18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-A24-A25-Ile-A27-A28-Arg-A30-R0(B)(SEQID NO:1)
其中,
A1是Tyr或His;
A2是Val或者Ala;
A8是Asn或Ser;
A13是Val或者Ile;
A15是Ala或Gly;
A18是Ser或Tyr;
A24是Gln或者His;
A25是Asp或Glu;
A27是Met、Ile或者Nle;
A28是Ser或者Asn;
A30是键或者1到15个残基的氨基酸序列;并且
R0是NH2或NH-(CH2)n-CONH2,n=1到12;
X是通过酰胺键锚定到肽的N-末端的疏水尾部,并且该疏水尾部定义5到7个原子的主链;
其中主链可以被C1-6烷基、C3-6环烷基或者C6-12芳基取代并且主链包含连接到该主链的至少两个原子的至少一个刚性部分;
所述部分选自双键、三键、饱和或未饱和的C3-9环烷基和C6-12芳基。
在实施方案中,上面提到的X选自:
1(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式
2(R=H或CH3或CH2CH3)
3(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
4(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
5(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)
6(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
7(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
8(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
9(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
10(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)
11(R=H或CH3或CH2CH3)
12(R=H或CH3或CH2CH3)
13(R=H或CH3或CH2CH3)
在实施方案中,上述A30选自:
(a)键;
(b)对应于天然GRF肽的位置30-44的氨基酸序列;和
(c)(b)的具有从其C-末端的1-14个氨基酸缺失的所述氨基酸序列。
在实施方案中,上述GRF肽选自:
(a)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的多肽;
(b)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的多肽;和
(c)(a)的具有从其C-末端1到14个氨基酸缺失的多肽。
在一个实施方案中,上述GRF类似物是(己烯酰反式-3)hGRF(1-44)NH2。
制备上述GRF类似物的方法在美国专利号5,861,379(Ibea等人,1999年1月19日);6,020,311(Brazeau等人,2000年2月1日),6,458,764(Gravel等人,2002年10月1日)和公布的美国申请号2004/0171534 A1(Gravel等人,2004年9月2日公布)中描述。
如上面提到的,在多种实施方案中,上述GH促分泌素可以治疗性用于制剂或药物中来实现上述改变和预防或治疗上述状况。本发明提供了对应的医疗方法,其中对需要其的患者或受试者施用药学上可接受制剂中的治疗剂量的GH促分泌素。因此,本发明还提供了包含GH促分泌素和可药用的赋形剂或载体的治疗组合物。在一个实施方案中,此类组合物包括治疗或预防有效量的GH促分泌素,其足以实现上述改变和治疗上述状况。治疗组合物在生理学可接受的pH下的水溶液中可以是可溶的。
“治疗有效量”指在必需的剂量和时间期限内有效实现所希望的治疗结果,如实现上述改变和减小上述状况的进展的量。GH促分泌素的治疗有效量可以根据诸如个体疾病状态、年龄、性别和体重,和化合物在个体中引起所希望的应答的能力等因素而变。可以调节剂量方案以提供最佳的治疗应答。治疗有效量还是其中化合物的任何毒性或者有害作用被治疗有益效果超过的量。“预防有效量”指在必需的剂量和时间期限内有效实现所希望的预防结果,如预防或抑制上述状况的发生率或者进展的量。可以如上关于治疗有效量描述的确定预防有效量。对于任何具体受试者,可以根据个体需要和施用组合物或者监督组合物施用的人的专业判断随时间调节特定剂量方案。
本文使用的“可药用载体”或者“赋形剂”包括生理上相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂,等等。在一个实施方案中,载体适于肠胃外施用。备选地,载体可以适于静脉内、腹膜内、肌内、皮下、舌下或者经口施用。可药用载体包括无菌水溶液或者分散体和用于临时制备无菌注射液或者分散体的无菌粉剂。此类介质和试剂用于药学活性物质的用途是本领域公知的。除了与活性化合物不相容的常规介质或者试剂外,预期其用于本发明的药物组合物。还可以将补充的活性化合物掺入组合物中。
治疗组合物通常必须在生产和保存条件下是无菌和稳定的。可以将组合物配制为溶液、微乳剂、脂质体或者其他适于高药物浓度的有序结构。载体可以是溶剂或者分散介质,其含有例如水、乙醇、多元醇(例如,甘油、丙二醇和液态聚乙二醇,等等),和其合适的混合物。例如,通过使用包衣,如卵磷脂,对于分散体的情况通过保持所需的颗粒大小和通过使用表面活性剂可以保持合适的流动性。在许多情况中,将优选在组合物中包括等渗剂,例如糖、多元醇,如甘露醇、山梨醇或者氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的物质,如单硬脂酸盐或者明胶,可以引起可注射组合物的延长吸收。此外,GH促分泌素可以以定时释放制剂,例如以包括缓释聚合物的组合物施用。活性化合物可以用将保护该化合物免于快速释放的载体配制,如控制制剂,包括植入物和微囊化的递送系统。可以使用生物可降解的生物相容的聚合物,如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯、聚乳酸和聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLG)。许多用于制备此类制剂的方法已经申请专利并且是本领域技术人员公知的。
通过将活性化合物(例如,GH促分泌素)与上述列举的一种或几种成分的组合(如果需要)一起以所需的量掺入合适的溶剂中,然后过滤除菌,可以制备无菌注射液。通常,将活性化合物掺入含有基本分散介质和来自上述的那些所需的其他成分的无菌载体中来制备分散体。对于用于制备无菌注射液的无菌粉剂,优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥,其产生活性成分加上来自其以前的无菌过滤的溶液的额外目的成分的粉末。根据本发明的备选方面,GH促分泌素可以用增强其溶解度的一种或多种额外化合物配制。
根据本发明的另一方面,包含GH促分泌素的本发明的治疗组合物可以在容器、药盒或者包装(例如,商业包装)中提供,该容器、药盒或者包装还包含它用于实现上述改变和预防或治疗上述状况的使用说明书。
因此,本发明还提供了包装,其包含GH促分泌素或者上述组合物以及实现上述改变和预防或治疗上述状况的使用说明书。本发明还提供了GH促分泌素用于实现上述改变和预防或治疗上述状况的用途。
本发明还提供了GH促分泌素用于制备用于实现上述改变和预防或治疗上述状况的药物的用途。
尽管本文公开了本发明的多个实施方案,但是可以根据本领域技术人的公知常识在本发明的范围内做出许多改变和修饰。此类修饰包括用已知的等同物替代本发明的任一方面以便以基本上相同的方式实现相同结果。数字范围包括定义该范围的数字。在权利要求书中,单词“包含”用作开放型术语,基本上等同于短语“包括,但不限于”。下面的实施例阐明本发明的多个方面,并且不限制如本文公开的本发明的宽泛的方面。
在本申请中,引用多种参考文献来更完整地描述本发明所属领域状态。将这些参考文献的公开引入本公开作为参考。
实施例
实施例1:研究药物
用于下面研究中的化合物是(己烯酰反式-3)hGRF(1-44)NH2(本文中也称作TH9507),其是合成的人生长激素释放因子类似物,其包含人生长激素释放因子(hGRF)的44个氨基酸序列,其上已经在N末端的Tyr 1上锚定了C6侧链:己烯酰部分,(己烯酰反式-3)hGRF(1-44)NH2或者Th9507具有下面的结构:
(trans)CH3-CH2-CH=CH-CH2-CO-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH2(SEQ ID NO:7)
(己烯酰反式-3)hGRF(1-44)NH2通过US 5,861,379(Ibea等人;1999年1月19日)中给出的方法合成。
Th9507的体外半寿期为3-8小时,相比hGRF的为0.56小时。已经表明1和2mg的日剂量增加将IGF-1增加到在更年轻的成年人中看到的生理范围(14)。TH9507的安全谱通常是良好的。Th9507已经在II型DM患者中研究并且当以高达2mg的日剂量施用时没有显示出恶化总体血糖控制(15)。
实施例2:施用TH9507用于改善睡眠维持失眠(sleep maintenanceinsomnia)的受试者中白天警觉
本实施例显示了14天施用2剂TH9507(0.1mg和1mg)对35到50岁的显示出睡眠维持失眠的受试者中警觉参数的影响。
材料和方法
该研究包括82名显示出睡眠维持失眠的患者(20名女性,62名男性,平均年龄43.2±5.4岁)。基于Pittsburgh睡眠质量指数(Pittsburgh SleepQuality Index)(得分≥5)、睡眠维持失眠的Walters标准(Walters Criteria forSleep Maintenance Insomnia)和Beck问卷(Beck Questionnaire)(得分≤17)选择患者。主要排除标准是其他主要睡眠障碍和在进入研究前30天内使用任何影响睡眠或警觉的制品。
研究是就寝时皮下注射每日施用两剂TH9507(0.1mg和1mg),持续连续14天的随机、双盲、安慰剂对照的平行组和多中心评估。为了评估早晨的警觉性和表现,患者经历一组认知测试,包括基线和治疗期结束时的连续作业测验(Continuous Performance Test(CPT))。
CPT已经在文献中描述为随时间响应的连贯性和维持注意力的能力的测量(Aleman A,等人,J Clin Endocrinol Metab 1999 84(2):471-475)。该测试需要受试者每次在字母“A”后跟着“X”时敲击空格键。分析省略和敲击错误和正确反应的平均反应时间。
结果
在下表中展示了治疗组的人口统计特征:
表1
治疗组的人口统计(筛选)数据
安慰剂N=29 | 0.1mg N=26 | 1mg N=27 | P值 | |
年龄(平均值±SD)(范围) | 44.0±5.8(35-56) | 43.2±5.8(34-60) | 42.3±4.5(34-50) | 0.53(F检验) |
性别男 | 21 | 19 | 22 | 0.68 |
女 | 8 | 7 | 5 | (卡方检验) |
体重(kg)(平均值±SD) | 78.0±14.3 | 78.2±12.4 | 79.3±15.3 | 0.94(F检验) |
如图1中所示,当与安慰剂比较时,在0.1mg组中,CPT的平均反应时间显著缩短。从基线到第9天的缩短为45.85ms(如通过ANOVA模型分析,当与安慰剂比较时P=0.023)。在1mg组中没有观察到显著效果。当与安慰剂比较时,在1mg组中在第二周时循环IGF-1和IGFBP-3水平显著提高(P<0.0001,ANOVA检验从基线的改变)。如预期的,0.1mg不影响这些参数(对于IGF-1和IGF-BP3,分别为P=0.07和P=0.99,ANOVA模型用以检验从基线的改变)。
在以前研究中得到的TH9507对警觉性的额外数据在图2中给出。在该研究中,在交叉设计中,每天施用TH9507,共7天。该研究涉及年龄为50到65岁的12名健康受试者,他们显示出年龄相关的睡眠受损(Pittsburgh睡眠质量指数得分为3到7)。在治疗期结束时,当与安慰剂比较时,接受1mg TH9507的受试者中白天警觉显著提高,如通过P300(一种事件相关电位测试)评估。在安慰剂和1mg组中观察到的诱发相关电位(P300)的Pz振幅从基线到第9天的改变如下:安慰剂,-15%;1mg,+55%,P=0.0114,如通过ANOVA模型分析。
在两个研究中,TH9507的安全谱与安慰剂的相当,只是在失眠症研究中1mg下观察到注射部位反应的发生率更高。
总之,这些研究证明TH9507改善了受试者中睡眠维持失眠的白天警觉性并且将支持TH9507的直接作用机制,而不是IGF-1介导的机制。数据得到Vitiello等人(Vitiello M.V.,等人,Gerontologist 2002 40(SpecialIssue 1):39-N/A.using hGRF in cognitive tests involving psychomotor andperceptual processing speed(Deijin JB等人,Psychoneuroendocrinology1998 23(l):45-55)的那些数据的支持并且可以支持具有受损的认知功能的受试者的其他临床研究。
实施例3:TH9507对老年受试者中对流感接种的免疫应答的影响
下面的实施例描述了在老年受试者中流感接种刺激后的免疫发现。
材料和方法
在双盲、随机化、安慰剂对照的研究中包括平均年龄75岁的87名受试者。通过皮下注射8周以1或2mg的日剂量施用TH9507或安慰剂。治疗期结束后进行12周的追踪评估。在第4周,在治疗期中间,受试者接受商业加拿大流感疫苗((Vaccine FluviralS/F,Shire,Montreal,Canada),其含有15μg每种A/New Caledonia/20/99、A/Panama/2007/99、B/Victoria/504/2000抗原。
对疫苗中所含的3种株系的每一种评估流感特异性增殖T细胞应答和抗体效价。使用氚标记的胸苷(3H)掺入通过促分裂原测定评估增殖性T细胞应答,并且在分析前将结果进行10为底的对数转换。通过标准血细胞凝集抑制测定法测定抗体效价并在分析前将结果进行2为底的对数转换。
按照方案用81名受试者完成研究。在下表显示了受试者人口统计状况:
表2
受试者人口统计状况
安慰剂 | 1mgTH9507 | 2mgTH9507 | 所有 | P-值 | |
年龄(岁) | 75.9±6.5 | 74.9±6.1 | 73.2±4.4 | 74.6±5.8 | 0.21 |
总的N | 29 | 29 | 29 | 187 | 0.96 |
女性 | 13 | 13 | 14 | 40 | |
男性 | 16 | 16 | 15 | 47 | |
BMI(kg/m2) | 27.4±5.8 | 26.9±4.2 | 29.2±6.0 | 27.8±5.4 | 0.26 |
年龄和BMI数据以平均值±SD给出。通过ANOVA(年龄、BMI)或者泊松卡方检验(Pearson′s chi-square test)(性别)检验治疗组之间的基线可比性。
结果
如图3中所示,对包括治疗期和追踪期(第0周到第20周)的整个研究期计算的平均AUC当与安慰剂比较时在2mg组中显著更高(Panama,P=0.03;New Caledonia,P=0.001;Victoria,P=0.02(逐对比较治疗组中的差异并用ANCOVA分析总的治疗显著性)。
如图4中图解,与安慰剂比较时,施用TH9507增加了实现Victoria抗原的保护性抗体水平的患者的比例。该观察在2mg剂量下达到统计学显著性并且在治疗和追踪期都观察到(第6周:P=0.02;第8周:P=0.01;第12周:P=0.02;第16周:P=0.004;第20周:P=0.01,逐对比较用于治疗组中的差异,泊松卡方检验用于总体治疗差异),表明停止治疗后长达16周的维持效果。在Panama和New Caledonia株系中没有观察到受试者百分比的统计学差异。
当与基线比较时,在两个Th9507组中整个治疗期期间观察到平均IGF-1值的剂量相关的增加。停止治疗后,值返回到基线。
除了注射部位反应发生率的剂量相关的趋势外,在治疗组之间没有观察到不利事件发生率的显著差异。
总之,在该研究中观察到的发现强烈表明TH9507在免疫适应症中的治疗潜力。具体地,接种后它对T淋巴细胞增殖应答的影响使得它有吸引力用于细胞介导的免疫系统受到抑制的临床状况中,所述状况为诸如老年人中的病毒感染和HIV感染后的免疫缺损状况、高剂量化学治疗或者放射疗法。
实施例4:消瘦/分解代谢状况中的ThGRF益处
下面的实施例显示了TH9507的7天施用对健康中年男人中循环IGF-1水平的影响。
材料和方法
该研究使用随机、双盲、安慰剂对照的设计并且在年龄为50到60岁的健康男性中进行。受试者(每组8名)用安慰剂、0.5、1或者2mg TH9507皮下注射,每天一次,持续7天。在第1到7天测量循环IGF-1水平。在第1和7天测定12小时GH应答和TH9507 PK图。
结果
如图5中所示,IGF-1从基线增加8%(安慰剂)、37%(0.5mg)、89%(1mg)和106%(2mg);这些增加对于所有3种剂量的TH9507都是统计学显著的。1mg和2mg剂量同样有效并且诱导IGF-1水平倍增到对年轻成年人预期的水平(分别为286±25和284±55ng/ml),没有受试者显示出大于400ng/ml的水平。对于1mg和2mg剂量,分别在第4和6天达到平高线。
对TH9507的GH应答在第1和2天快速增加。该增加在0.5和1mg剂量之间是依赖剂量的(P<0.01),并且在1mg和2mg剂量下是相似的。用TH9507进行单次或者重复治疗没有观察到催乳素、ACTH、氢化可的松、TSH、LH或者FSH中的显著改变。
PK分析表明Cmax和AUC参数随着施用的剂量增加。TH9507的半寿期为2到5小时。
这些结果清楚地表明TH9507对于GH分泌高度特异并且是有效的IGF-1诱导剂,提示在消瘦/分解代谢状况中的潜在的临床益处。
实施例5:GRF对2型糖尿病患者中非HDL胆固醇的影响
本实施例阐明了TH9507对糖尿病群体中非HDL胆固醇水平的有益效果。
材料和方法
在处于稳定的抗糖尿病药疗法(26%用胰岛素)的53名II型糖尿病患者(年龄=61±7[SD];34%女性)中进行双盲安慰剂对照的研究。将患者随机化成平行组,接受每天分别皮下施用安慰剂、1mg或者2mg TH9507。
结果
在3个治疗组之间在第12周观察到平均总体胆固醇从基线的改变的统计学显著差异(P=0.04)。值在2mg组中降低(-11.1±21.9mg/dl;-6%),相比安慰剂(+9.7±22.6mg/dl;+5%)和1mg组(+6.1±16.2mg/dl;+3%)中增加。通过2mg组中平均非HDL胆固醇值降低(-10.1±19.0mg/dl;-7%)和安慰剂(+6.8±17.8mg/dl;+5%)和1mg组(+3.8±15.5mg/dl;+3%)中的增加完成该效果。
关于对于口服葡萄糖耐量试验的胰岛素相对应答,在治疗期期间在三个组之间没有观察到统计学显著差异。在第12周,糖基化血红蛋白(HbAlc)水平显示出在安慰剂组中降低、在1mg组中降低和在2mg组中无改变的趋势。抗糖尿病药疗法中临床上相关的改变在三个治疗组中以相似发生率发生。
在治疗期结束时观察到IGF-1水平的剂量相关的提高。
总之,该研究表明重复施用TH9507 12周降低了糖尿病受试者中总的和非HDL胆固醇级分并且可以安全的施用于该群体而不损害葡萄糖控制。对血脂观察到的效果和GH的已知的脂解性质为TH9507用于治疗与内脏脂肪积累有关的综合征的研究提供了保证。
实施例6:GRF类似物对HIV感染的患者中脂类谱、身体组成和生活质量的影响
该研究研究了TH9507对与HIV脂肪营养不良有关的腹部脂肪积累的影响。
设计:随机化的、安慰剂对照的多中心剂量范围(安慰剂,1mg或者2mg SC QD),平行组,12周研究
患者:61名HIV感染的患者(BMI 28±3[SD] kg/m2,28%糖尿病或者葡萄糖不耐受),具有增加的腰围(102cm±8[SD])和腰/臀(1.0±0.1[SD])。
测量:通过DXA和腹部CT扫描评估身体组成;IGF1、胰岛素、葡萄糖、脂类、骨更新、免疫学和安全性参数。
结果:用TH9507治疗导致血清IGF-1水平在生理范围内[对于安慰剂、1mg、2mg分别为18(32)ng/mL、87(67)ng/mL、123(79)ng/mL平均值(SD),在每个活性组对比安慰剂中的改变P<0.01]的剂量相关的增加。与安慰剂相比,在两个治疗组中瘦体重显著增加[安慰剂、1mg、2mg分别为-0.5(1.6)kg、0.7(2.0)kg和1.7(2.3)kg;对于2mg剂量对比安慰剂,P<0.01;对于1mg组对比安慰剂,P<0.05]。与安慰剂相比,2mg组中躯干脂肪降低(安慰剂、1mg、2mg分别为0.8%、-4.6%和-9.2%,对于2mg对比安慰剂,P=0.01),在四肢脂肪中没有显著改变。内脏脂肪在2mg组中降低最多(安慰剂、1mg、2mg分别为-5.4%、-3.6%和-15.7%;在2mg组内改变为P=0.03,但是P=NSvs.安慰剂),而在组间或者组内,皮下脂肪保留并且没有改变。与安慰剂相比,两个治疗组中VAT∶SAT的比率显著提高(-0.01(0.10)、-0.23(0.47)和-0.14(0.18),对于2mg组对比安慰剂为P<0.01,对于1mg组对比安慰剂为P<0.05)。与安慰剂相比,在2mg治疗组中,甘油三酯和胆固醇与HDL比率显著降低。治疗通常是良好耐受的,在禁食葡萄糖或者2小时OGTT中没有改变。
结论:TH9507通过优先减少内脏脂肪而保留HIV脂肪营养不良患者中的皮下脂肪有效改善了身体组成。TH9507不提高葡萄糖水平,即使在具有葡萄糖耐量降低或者基线处的糖尿病的患者中也是如此,并且改善了脂类谱。这些数据提示GRF类似物TH9507可以是HIV脂肪营养不良的有益的治疗策略。
方法
受试者
在2003年5月和2003年11月筛选89名受试者。61名受试者登记。认为具有内脏脂肪积累的18-65岁的HIV感染的男性和>18岁的未绝经女性是HIV脂肪营养不良综合征的部分,登记的男性腰围≥95cm,女性>94cm,男性腰臀比>0.94,女性≥0.88。我们排除了如下受试者:BMI≤20kg/m2,CD4细胞数≤100个细胞/mm3,病毒负荷≥10,000拷贝/mL,机会感染史或者在3个月研究内HIV相关疾病、在男性受试者中前列腺癌史或者PSA>5ng/ml、在女性受试者中乳腺癌史或者6个月研究内异常乳房造影(对于在该时帧内没有乳房X线照片的这些患者,一名作为该研究的部分进行)、已知脑下垂体机能减退或者垂体手术史、放射或者严重头部创伤、未治疗的甲状腺功能减退、I型糖尿病(DM)的先前史、在6个月研究内以前使用过实验或者上市的GH或者GH相关产品、在60天研究内全身类固醇施用或者醋酸甲地孕酮、禁食葡萄糖>150mg/dL,SGOT或SGPT>3x正常水平上限,肌酸酐>1.5x正常水平上限,或者血红蛋白<9g/dL。在先前6个月内接受睾酮或者雌激素的受试者、具有已知的药物或者酒精依赖性或者已经在30天内已经参加了研究物质的另一临床试验的受试者排除在该研究之外。所有受试者都需要在登记前8周处于稳定的抗逆转录病毒方案。接受脂类降低药疗法的受试者需要在登记前3个月处于稳定的方案。不允许受试者开始抗糖尿病药疗法,使用全身皮质激素>10天,或者在研究中开始雌激素或者睾酮制剂。
研究步骤
受试者经历筛选就诊以确定合适性。给予所有受试者给予参加该研究的书面知情同意书,并且研究得到每个参加地点的机构审查委员会(Institutional Review Board)的批准。进行BMI、人体测量、TSH和催乳素。如果在研究的8周内以前没有进行,那么进行病毒负荷和CD4计数。在男性受试者中进行PSA并在女性受试者中进行妊娠试验。如果在研究的6周内以前没有进行,那么在女性受试者中进行乳房造影法。
在基线就诊时,得到人体测量。通过DEXA评估全身瘦质量和脂肪质量以及躯干和四肢中的局部脂肪量。通过在L4-L5时的横端层面CT测定腹部皮下和内脏脂肪面积和VAT与SAT的比率。在禁食状态测定生物化学参数,包括胰岛素样生长因子-I、葡萄糖、胰岛素、脂类谱(胆固醇、HDL、LDL、甘油三酯、非HDL和胆固醇:HDL比率)、游离脂肪酸、HbA1C、IGFBP-3、和骨标记(血清骨钙蛋白和NTX-I)、CD4、病毒负荷和女性受试者的妊娠试验。此外,评估对75克标准葡萄糖刺激的胰岛素和葡萄糖反应并进行生活质量问卷。
基线评估完成后,将受试者对三个组:安慰剂、1mg TH9507或2mgTH9507之一均等地随机化。使用permuted block算法,通过独立的咨询公司进行随机化,block大小等于3并且在Theratechnologies QualityAssurance Department中保密直到公开。受试者在治疗分配时根据性别分组。治疗分配对于研究人员和患者是不知情的。活性药物和安慰剂(甘露醇)作为冻干的粉剂在相同外观的瓶中提供,每瓶含有1.1mg物质。每个瓶在注射前用无菌水重构。在每天上午约9:00指示患者注射。
受试者在第一周返回进行安全性就诊以评估不利事件和依从性。受试者在2周返回以评估体重、人体测量、脂类谱、游离脂肪酸、IGFB-1、IGFBP-3、葡萄糖、不利事件和依从性。受试者在第6周返回以进行与基线时相同的就诊并在第9周返回以评估依从性和不利事件。受试者在第12周返回进行最后的研究就诊或者-可能时,在早结束时-与基线就诊相同。
研究药物
如上面提到的,该研究中使用TH9507。
方法
生化指数
由中心实验室进行临床实验室测试。酸-乙醇提取后,用Esoterix RIA试剂盒(Esoterix Inc.,Calabasas Hill,CA)测量血清IGF-1,灵敏度为10ng/mL。测定内和测定间的变异系数分别为4.6-20%和9-10%。使用Esoterix RIA试剂盒(Esoterix Inc.,Calabasas Hill,CA)测量血清IGFBP-3,灵敏度为0.3mg/mL。测定内和测定间变异系数分别为5.1-13%和5.5-17%。通过酶促比色测定法测定HDL、LDL、总胆固醇、甘油三酯和FFA。通过enzymatric测试(Gluco-quant,Roche diagnostics,Indianapolis,IN)测量葡萄糖。通过层析测定HbA1c。使用HybritechPSA测试(Beckman Coulter,Mississauga,Canada)测定PSA。通过微粒酶免疫测定(AxSYM hTSH II,Abbott Laboratories,Abbott Park,IL)测量TSH。通过ELISA,使用商购试剂盒(OsteomarkTM,Ostex International Inc.,Seattle,WA)测量NTX(I型胶原的N-末端端肽;骨再吸收标记)。使用商购酶促免疫测定试剂盒(MetraTM骨钙蛋白,Quidel Corporation,San Diego,CA)测量骨钙蛋白。通过常规方法,由各地方实验室进行CD4和病毒负荷测定。
HOMA如下计算:
身体组成
在各研究地点基于以前建立的方案进行全身和局部DEXA(双能量X射线吸光光度法)和横断面腹部CT扫描并在地点间标准化。数字图像送到St.Lukes Roosevelt Hospital的中心读数中心,用于对治疗分配不知情的独立的专家进行分析。给予每个地点操作手册,按照该手册得到身体组成数据并且以合适的技术检验。对于CT扫描,如下标准化参数:管电压=120kV,管电流=250mA,暴露=375mAs,矩阵512 x 512。设置DFOV以将整个切片包括在视野中。对于DEXA扫描,进行全身扫描,分析瘦体重、总脂肪量,和躯干和四肢中的局部脂肪量,如前述(16)。分析后,将数据转移到数据处理中心并整合到研究数据库。
统计
身体组成终点包括通过DEXA和VAT测量的躯干脂肪和躯干与四肢脂肪比,和通过CT扫描得到的VAT:SAT。其他终点包括IGF-1、脂类参数、葡萄糖和胰岛素、CD4、病毒负荷、骨标记和生活质量。计划20名患者/组的样本大小以评估在组内分析中10%或者以上的统计学显著性改变。计划的退出率为25%并且因此60名患者参加该研究。对于连续变量,通过基于ANOVA的F-检验比较组之间的基线数据,对于分类变量,使用卡方检验。通过ANOVA或卡方检验比较组间随时间的改变。合适时,在分析前将数据进行秩转换。通过t检验确定每组内的改变。ITT(意图治疗)群体定义为所有接受至少一剂研究治疗的受试者。对ITT群体进行描述统计和所有功效分析和安全性分析。在第12周研究结束时,数据用于计算身体组成的改变。对于生化指数,可得到的最后观察数据用于计算改变。不进行漏失数据的设算。对于身体组成,研究结束数据用于计算改变。不进行中间分析。除非另外指出,结果是平均值(SD)。用0.05误差水平的双边I型进行所有统计学检验。
结果
将61名受试者随机化,21名随机化到安慰剂组,19名到TH9507 1mg组,21名到TH9507 2mg组。安慰剂组中5名受试者中断,1mg组中2名,2mg组中6名受试者中断,完成率为79%。关于患者倾向和流程图见图6。
在表3中显示了三个研究组的基线人口统计。在基线,没有在组之间观察到显著差异,除了包括使用抗逆转录病毒治疗。在组间具有糖尿病(禁食葡萄糖≥7.0mmol/L或2h葡萄糖≥11.1mmol/L)和葡萄糖耐量降低(6.1mmol/L<禁食葡萄糖≤6.9mmol/L或7.8mmol/L≤2h-葡萄糖<11.1mmol/L)的患者百分数没有不同。在整个研究组中,23%的受试者在基线显示出IGT,5%显示出糖尿病。
表3:基线特征
安慰剂 | 1mg | 2mg | P | |
年龄 | 46.1(7.4) | 46.5(6.4) | 44.6(7.1) | 0.64 |
性别男性/女性 | 18/3 | 18/1 | 18/3 | NA |
种族来源白种人/其他 | 18/3 | 15/4 | 17/4 | 0.84 |
BMI | 28.9(2.7) | 28.0(3.2) | 27.3(4.1) | 0.30 |
WHR | 1.0(0.1) | 1.0(0.0) | 1.0(0.1) | 0.65 |
WC | 103.4(8.0) | 100.3(6.1) | 100.7(9.1) | 0.40 |
IGT-糖尿病 | 7 | 4 | 6 | NA |
数据为平均值(SD)。BMI,体重指数;WHR,腰/臀比;WC,腰围
身体组成
与安慰剂比较,两个治疗组中的瘦体重增加[安慰剂、1mg、2mg组分别为-0.5(1.6)kg、0.7(2.0)kg和1.7(2.3)kg平均值(SD),对于2mg组与安慰剂相比的改变,P<0.01,对于1mg组与安慰剂相比的改变,P<0.05,表3]。与安慰剂相比,2mg组中总脂肪降低[安慰剂、1mg、2mg组分别为0.3(1.7)kg、-0.4(1.8)kg和-1.4(2.0)kg,对于2mg组与安慰剂相比,P=0.01]。与安慰剂相比,2mg组中躯干脂肪降低(安慰剂、1mg、2mg组分别为0.8%、-4.6%和-9.2%,对于2mg组与安慰剂相比,P=0.01)(图2)。在2mg组中VAT倾向于降低更多(安慰剂、1mg、2mg组分别为-5.4%、-3.6%和-15.7%),(对于2mg组与安慰剂相比,P=NS,对于2mg组内的改变,P=0.03)。SAT在组之间没有显著改变,与安慰剂相比,VAT:SAT在治疗组中降低更多[0.01(0.10)、-0.23(0.47)、-0.14(0.18)](表II)(对于2mg组与安慰剂相比,P<0.01,对于1mg组与安慰剂相比,P=0.04)。
生化指数
与安慰剂比较,使用1和mg剂量显著增加了IGF-1[安慰剂、1mg、2mg组分别为18(32)ng/mL、87(67)ng/mL、123(79)ng/mL,对于每个活性组与安慰剂相比,P<0.01](图3)。与安慰剂相比,在2mg组中甘油三酯水平降低(安慰剂、1mg、2mg组的最后观察值分别为-0.2(1.3)、-0.9(4.2)、-0.9(1.2),P<0.05)并且与安慰剂相比,在两个治疗组中胆固醇与HDL比率提高(安慰剂、1mg、2mg组的最后观察值分别为0.3(1.1)、-0.3(0.7)、-0.3(0.6),P<0.05)。
在治疗组之间或者之内,禁食和120分钟葡萄糖改变不是显著的。
骨标记物
2mg组内骨钙蛋白显著升高,而使用NTX没有看到改变(表4)。
表4:身体组成生物化学和免疫学参数从基线的改变
安慰剂 | 1mg | 2mg | 周12 | |||||
P值2mg vs.P | P值1mg vs.P | |||||||
基线 | Δ | 基线 | Δ | 基线 | Δ | |||
身体组成 | ||||||||
瘦体量(kg)脂肪量(kg)躯干脂肪(kg)四肢脂肪(kg)VAT(cm2)SAT(cm2)VAT:SAT | 63.9(9.8)22.1(6.0)14.6(3.4)6.6(2.8)190.5(75.7)237.9(85.2)0.89(0.50) | -0.5(1.6)0.3(1.7)0.1(1.1)0.1(0.7)-12.0(32.5)-10.5(31.6)-0.01(0.10) | 64.4(10.0)19.0(5.7)13.1(3.4)5.1(2.6)157.8(56.6)188.8(89.0)1.17(1.25) | 0.7(2.0)-0.4(1.8)-0.5(1.4)0.1(0.5)-11.9(28.7)6.8(21.2)-0.23(0.47)* | 65.2(6.9)18.1(7.6)12.2(4.6)5.1(3.0)160.2(53.5)189.8(124.3)1.12(0.74) | 1.7(2.3)*-1.4(2.0)*-1.1(1.3)*-0.3(0.8)-21.5(27.9)*4.4(19.8)-0.14(0.18)* | 0.00210.01250.01440.15760.64280.69190.0084 | 0.04670.29620.17821.00001.00000.33900.0434 |
生物化学指数 | ||||||||
C H参数 | ||||||||
IGF-1(ng/mL)IGFBP-3(Mg/L) | 132.4(42.4)2.7(0.7)0.0022 | 18.3(31.7)0.1(0.4) | 165.3(62.3) | 87.5(66.9)*2.9(0.9) | 157.0(41.4)0.6(0.7)* | 122.6(79.1)*2.9(0.4) | 0.00020.6(0.5)* | 0.00420.0007 |
脂类参数 | ||||||||
非NHDL胆固醇(mmol/L)总胆固醇(mmol/L)LDL(mmol/L)HDL(mmol/L)甘油三酯(mEq/L)Chol:HDL | 4.2(1.0)5.3(1.0)3.2(0.8)1.1(0.3)3.1(2.5)4.9(1.4) | 0.3(0.8)0.4(0.8)0.5(0.8)*0.0(0.1)-0.2(1.6)0.2(0.8) | 4.8(2.1)5.9(2.3)3.4(0.9)1.1(0.3)3.9(4.6)5.5(1.3) | -0.4(1.5)-0.4(1.7)0.1(0.8)0.0(0.2)-1.1(4.4)-0.3(0.6) | 4.0(1.0)5.2(1.2)3.1(1.0)1.2(0.3)2.8(1.8)4.3(0.7) | -0.1(0.7)-0.1(0.8)0.2(0.7)0.1(0.1)*-0.9(1.3)*-0.3(0.7) | 0.07700.18220.95331.00000.01310.0128 | 0.30670.3170.3691.0000.6140.050 |
葡萄糖参数 | ||||||||
禁食葡萄糖(mmol/L)HBA1c(%) | 5.3(0.6)5.1(0.5) | 0.2(0.8)-0.3(0.5)* | 5.3(0.8)5.2(0.4) | 0.1(0.5)0.2(0.4)* | 5.4(0.6)5.2(0.6) | 0.1(0.7)-0.0(0.5)未作对比 | 1.0000总的p=0.008) | 1.000总的 |
两小时葡萄糖(mmol/L)禁食胰岛素(mUI/L)HOMA-R | 6.4(2.9)15.2(18.0)3.7(4.6) | 0.6(1.8)5.1(15.8)2.1(5.5) | 6.4(2.4)22.7(30.7)5.5(7.6) | 0.1(2.1)-2.8(27.6)0.8(7.0) | 6.4(2.1)12.1(12.5)3.0(3.5) | 0.7(1.7)7.4(6.2)2.0(1.6) | 1.00001.00001.0000 | 1.00000.67990.8698 |
骨更新标记 | ||||||||
骨钙蛋白(ng/mL)NTX(nMBCE/mM) | 9.2(4.4)36.3(17.7) | 0.5(3.9)-0.8(20.8) | 8.0(3.9)37.1(13.4) | 1.5(4.8)4.5(24.9) | 8.3(3.8)37.2(23.1) | 3.0(2.8)*-0.5(27.7) | 0.31101.0000 | 1.00001.0000 |
免疫学参数 | ||||||||
CD4(细胞/mm3)p=0.1259 | 540.9(252.9) | 36.9(107.6) | 525.4(309.1) | 24.4(147,41) | 577.0(327.20) | -23.2(70.7)未作对比ND(总的p=0.3242) | ||
病毒负荷 | 由于不可检测的值,无统计数据 |
对于GH和脂类参数,所给出的p值从最后观察数据得到结果为SI单位表示的平均值(SD)
生活质量
由随机化以每天接受皮下安慰剂或者1或2mg TH9507的61名患者自己施用健康相关的生活质量问卷(PLC,Quality of Life Profile for theChronocally I11)。PLC问卷包括一般的非特异部分,其评估总体健康的6个方面,以及疾病特异性部分,其收集扩大的腹围的影响、腹部气胀、紧张和疼痛,以及腹泻、可见的面部改变、身体外观的可见的改变、和认识到为HIV阳性个体的感觉。
研究群体包括54名男性和7名女性。基线平均年龄为46±7[SD]、BMI28±3[SD]kg/m2、WC 102cm±8[SD]和WHR 1.0±0.1[SD]。对于PLC主要部分的次要方面(subscale)没有观察到组间显著差异。在治疗组内观察到积极情绪和社会健康得分的稍微改变,但是认为该改变不是临床上显著的。在扩大的腹围(安慰剂:-0.13;1mg:-0.93,P=0.06 vs基线;2mg:-1.19,P<0.05 vs基线,NS vs安慰剂)和气胀得分(基线:0.56;1mg:-0.50;2mg:-0.69,P<0.05 vs.基线)中观察到临床上显著提高。仅在1mg下观察到腹部疼痛的改善(P<0.05vs基线,NS vs安慰剂)以及紧张改善的趋势(P=0.07vs基线,NS vs安慰剂)。在其他疾病特异性项目中没有观察到显著改变。
这些数据提示在具有腹部脂肪积累的HIV患者中施用GRF类似物TH9507在扩大的腹围和相关项目方面改善了QOL,与该群体中观察到的躯干和内脏脂肪减少相一致。
AE’s和中断
在组之间的中断率无差异(安慰剂、1mg和2mg分别为24%、11%、29%)。安慰剂组中一名受试者(关节炎)、1mg组中无受试者和2mg组中3名受试者(疹、关节痛、感觉异常)经历AE,导致治疗中断。在安慰剂组中6%、1mg组中13%和2mg组中10%患者报告了严重AE’s。在安慰剂、1mg和2mg组中分别24%、26%和29%的受试者中注意到肌肉骨骼AE’s,例如,疼痛和关节痛。没有注意到患者的腕管症状。仅在2mg组中的1名患者中注意到水肿和/或外周肿胀。在安慰剂、1mg和2mg组的中19%、32%和52%的受试者中注意到头痛和/或感觉异常。在组间或组内血压和心率没有改变。安慰剂组中1名患者、2mg组中3名患者由于不利事件退出研究。安全性实验值,包括血红蛋白、WBC、LFT、肌酸酐在组间没有不同(数据未显示)。与安慰剂(19%)相比,1mg(47%)和2mg治疗的受试者(38%)中CPK增加的百分数更大,但是这些改变很小并且不导致组间异常CPK值的更大比例。在任一患者中12周后没有检测到抗-TH9507抗体。CD4计数和病毒负荷没有改变。
在该研究中,使用GRF类似物的一些结果与在具有HIV脂肪营养不良的男性中的最近公布的研究中对GHRH 1-29的反应相当,所述研究中躯干脂肪但不是四肢或者皮下脂肪应答GH的生理增加而降低(13)。本研究使用新的1-44个氨基酸的GRF类似物的分级剂量(其每天给药一次而不是一天两次),在更大组的患者(包括男性和女性)中延伸了Koutkia等人的发现。尽管2种剂量越低,IGF-1增加越显著,但是该剂量不导致躯干脂肪的显著减少,提示在减少躯干脂肪必需的IGF-1中存在阈值增加。在2mg组内3个月内,内脏脂肪也显著减少15%以上。值得注意的是,基于百分比的该改变幅度等价于使用GH的药学剂量所看到的(9),提示该策略因为一般缺少与GH的生理增加有关的副作用而是高度有效和潜在非常有用的。
除了减少躯干脂肪,2mg GRF剂量还显著提高甘油三酯水平和胆固醇与HDL的比率。这是GRF类似物的显著优点,对于HIV脂肪营养不良用其他治疗策略没有看到该优点(17,18)。在Kotler等人报导的研究中,用较低的隔日但不是更高剂量的GH看到对甘油三酯的类似的有益效果。已经表明生长激素降低GH缺陷患者和由于腹部肥胖而选择的健康男性中的胆固醇和甘油三酯水平(19,20)。总之,我们的数据提示用TH9507治疗导致具有HIV脂肪营养不良的脂类异常、腹部肥胖患者中改善的脂类谱。
关于HIV脂肪营养不良中GH的使用的一个重要问题或者相关策略是葡萄糖控制。具有HIV脂肪营养不良的患者通常是胰岛素耐受性的,并且重要的百分比(超过1/3)的患者具有葡萄糖耐量降低(3)。在该研究中,即使使用高于2mg的剂量,在响应标准GTT时,禁食葡萄糖或者2小时葡萄糖中也没有显著差异,并且HbAIc没有增加。
TH9507还与该研究中的其他益处有关。在2mg组中骨形成的一种标记物骨钙蛋白增加,而骨再吸收的标记物NTX没有增加,提示对骨更新的净阳性效果。在具有HIV疾病的患者和具有脂肪营养不良的患者中已经描述了降低的骨密度,与内脏和躯干肥胖反相关(25,26)。公知生长激素刺激骨形成(27)。因此,GH分泌的相对减小促进一些脂肪营养不良患者中的减小的骨密度和对骨形成的阳性效果,GH的生理增加是TH9507的额外益处。
尽管本发明已经结合其特定实施方案进行了描述,但是将理解可以进行进一步修饰并且本申请不意在覆盖按照本发明的原理进行的任何改变、使用或修改,并且包括本公开的此类偏离,这些偏离是本发明所述领域公知或者惯用的并且可以应用于上文的基本特征,并且在所附权利要求的范围内给出。
参考文献
1.Miller KD,Jones E,Yanovski JA,Shankar R,Feuerstein I,Falloon J.Visceral abdominal-fat accumulationassociated with use of indinavir. Lancet 1998;351(9106):871-5.
2.Carr A,Samaras K,Burton S,et al.A syndrome ofperipheral lipodystrophy,hyperlipidaemia and insulinresistance in patients receiving HIV protease inhibitors.AIDS 1998;12(7):F51-8.
3.Hadigan C,Meigs JB,Corcoran C,et al.MetabolicAbnormalities and Cardiovascular Disease Risk Factors inAdults with Human Immunodeficiency Virus Infection andLipodystrophy. Clin Infect Dis 2001;32(1):130-9.
4.Friis-Moller N,Sabin CA,Weber R,et al.Combination antiretroviral therapy and the risk ofmyocardial infarction. N Engl J Med 2003;349(21):1993-2003.
5.Pouliot MC,Despres JP,Nadeau A.Visceral Obesityin Men:Associations with Glucose Tolerance,Plasma Insulinand Lipoprotein Levels. Diabetes 1992;41:826-34.
6.Meininger G,Hadigan C,Rietschel P,Grinspoon S.Body-composition measurements as predictors of glucose andinsulin abnormalities in HIV-positive men. Am J Clin Nutr2002;76(2):460-5.
7.Rietschel P,Hadigan C,Corcoran C,et al.Assessment of Growth Hormone Dynamics in HumanImmunodeficiency Virus- Related Lipodystrophy.J ClinEndocrinol Metab 2001;86(2):504-10.
8.Koutkia P,Meininger G,Canavan B,Breu J,Grinspoon S.Metabolic regulation of growth hormone by freefatty acids,somatostatin,and ghrelin in HIV-lipodystrophy.Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;286(2):E296-303.
9.Kotler DP,Muurahainen N,Grunfeld C,et al.Effects of growth hormone on abnormal visceral adiposetissue accumulation and dyslipidemia in HIV-infectedpatients.J Acquir Immune Def Syndr 2004;35:239-52.
10.Engelson ES,Glesby MJ,Mendez D,et al. Effect ofrecombinant human growth hormone in the treatment ofvisceral fat accumulation in HIV infection. J Acquir ImmuneDefic Syndr 2002;30(4):379-91.
11.Wanke C,Gerrior J,Kantaros J,Coakley E,Albrecht M. Recombinant human growth hormone improves thefat redistribution syndrome (lipodystrophy) in patients withHIV. AIDS 1999;13(15):2099-103.
12.Lo JC,Mulligan K,Noor MA,et al. The effects ofrecombinant human growth hormone on body composition andglucose metabolism in HIV-infected patients with fataccumulation. J Clin Endocrinol Metab 2001;86(8):3480-7.
13.Koutkia P,Canavan B,Breu J,Toriani M,Kissko J,Grinspoon S.Growth Hormone-releasing Hormone in HIV-infected Men with Lipodystrophy:A Randomized,ControlledTrial. JAMA 2004;292:210-8.
14.Abribat T,Gravel D,Brazeau P.TH9507 A newGrowth Hormone-Releasing Factor (GRF) analogue is a powerfulInsulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) inducer in 50-60 yearsold healthy subjects:A 7-Day,Randomizeed Multidose Study.In:The Endocrine Society′s 84 rd Annual Meeting;2001;Denver;2001.p.P2-292.
15.Clemmons D,Miller S,De Villers A,et al. Safetyassessment and metabolic effects of TH9507,a Growth HormoneReleasing Factor analog(GRF) in patients with Type 2diabetes mellitus. In:The Endocrine Society′s 86 AnnualMeeting;2003;Philadelphia;2003.p.P2-354.
16.Park YW,Heymsfield SB,Gallagher D.Are dual-energy X-ray absorptiometry regional estimates associatedwith visceral adipose tissue mass?International Journal ofObesity & Related Metabolic Disorders:Journal of theInternational Association for the Study of Obesity2002;26(7):978-83.
17.Hadigan C,Yawetz S,.Thomas A,Havers F,Sax PE,Grinspoon S. Metabolic effects of rosiglitazone in HIVlipodystrophy:A randomized controlled trial. Annals ofInternal Medicine 2004;140(10):786-94.
18.Hadigan C,Corcoran C,Basgoz N,Davis B,Sax P,Grinspoon S.Metformin in the treatment of HIV lipodystrophysyndrome:A randomized controlled trial.JAMA2000;284(4):472-7.
19.Johannsson G,Marin P,Lonn L,et al.Growthhormone treatment of abdominally obese men reduces abdominalfat mass,improves glucose and lipoprotein metabolism,andreduces diastolic blood pressure.J Clin Endocrinol Metab1997;82(3):727-34.
20.Colao A,di Somma C,Cuocolo A,et al.Improvedcardiovascular risk factors and cardiac performance after 12months of growth hormone (GH) replacement in young adultpatients with GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab2001;86(5):1874-81.
Claims (157)
1.改变受试者中脂类参数的方法,其中所述方法不导致或基本不导致所述受试者中血糖水平的升高,所述方法包括对所述受试者施用选自:
(a)生长激素(GH)促分泌素;和
(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质。
2.权利要求1的方法,其中所述GH促分泌素选自GH释放因子(GRF)和GRF类似物。
3.权利要求2的方法,其中所述GRF类似物是式A的GRF类似物:X-GRF肽(A)
其中:
GRF肽是式B的肽:
A1-A2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-A8-Ser-Tyr-Arg-Lys-A13-Leu-A15-Gln-Leu-A18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-A24-A25-Ile-A27-A28-Arg-A30-R0(B)
其中,
A1是Tyr或His;
A2是Val或者Ala;
A8是Asn或Ser;
A13是Val或者Ile;
A15是Ala或Gly;
A18是Ser或Tyr;
A24是Gln或者His;
A25是Asp或Glu;
A27是Met、Ile或者Nle;
A28是Ser或者Asn;
A30是键或者1到15个残基的氨基酸序列;并且
R0是NH2或NH-(CH2)n-CONH2,n=1到12;
X是通过酰胺键锚定到肽的N-末端的疏水尾部,并且该疏水尾部定义5到7个原子的主链;
其中主链可以被C1-6烷基、C3-6环烷基或者C6-12芳基取代并且主链包含连接到该主链的至少两个原子的至少一个刚性部分;
所述部分选自双键、三键、饱和或未饱和的C3-9环烷基和C6-12芳基。
4.权利要求3的方法,其中X选自:
1(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式
2(R=H或CH3或CH2CH3)
3(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
4(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
5(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)
6(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
7(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
8(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
9(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
10(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)
11(R=H或CH3或CH2CH3)
12(R=H或CH3或CH2CH3)
13(R=H或CH3或CH2CH3)
5.权利要求3的方法,其中A30选自:
(a)键;
(b)对应于天然GRF肽的位置30-44的氨基酸序列;和
(c)(b)的具有从其C-末端的1-14个氨基酸缺失的所述氨基酸序列。
6.权利要求3的方法,其中所述GRF肽选自:
(a)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的多肽;
(b)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的多肽;和
(c)(a)的具有从其C-末端1到14个氨基酸缺失的多肽。
7.权利要求3的方法,其中所述GRF类似物是(己烯酰反式-3)hGRF(1-44)NH2。
8.权利要求1的方法,其中所述脂类参数的改变选自:
(a)胆固醇的降低;
(b)非HDL胆固醇的降低;
(c)甘油三酯的降低;
(d)总胆固醇:HDL胆固醇的比例的降低;和
(e)(a)到(d)的任一组合。
9.权利要求1的方法,其中所述脂类参数与选自脂肪营养不良、脂肪增生、肥胖症、血脂异常、高甘油三酯血症和综合征X的状况有关。
10.权利要求9的方法,其中所述脂肪营养不良是HIV相关的脂肪营养不良。
11.权利要求1的方法,其中所述受试者是HIV阳性的。
12.权利要求11的方法,其中所述受试者接受抗病毒治疗。
13.权利要求1的方法,其中所述受试者患有选自糖尿病、葡萄糖耐受不良和胰岛素耐受性的状况。
14.权利要求1的方法,其中所述GRF类似物以约0.0001到2mg的剂量施用。
15.权利要求14的方法,其中所述GRF类似物以选自约1mg到约2mg的剂量施用。
16.权利要求1的方法,其中所述物质通过选自静脉内、经口、经皮、皮下、粘膜、肌内、鼻内、肺内、肠胃外、直肠内和局部的途径施用。
17.权利要求16的方法,其中所述物质通过皮下途径施用。
18.改变受试者的第一种身体组成参数的方法,其中所述方法不导致或基本不导致所述受试者的第二种身体组成参数的减小,其中所述第
二种身体组成参数选自:
(i)四肢脂肪;
(ii)皮下脂肪;
(iii)皮下腹部组织(SAT);和
(iv)(i)到(iii)的任一组合;
所述方法包括对所述受试者施用选自:
(a)生长激素(GH)促分泌素;和
(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质。
19.权利要求18的方法,其中所述GH促分泌素选自GH释放因子(GRF)和GRF类似物。
20.权利要求19的方法,其中所述GRF类似物是式A的GRF类似物:
X-GRF肽 (A)
其中:
GRF肽是式B的肽:
A1-A2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-A8-Ser-Tyr-Arg-Lys-A13-Leu-A15-Gln-Leu-A18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-A24-A25-Ile-A27-A28-Arg-A30-R0(B)
其中,
A1是Tyr或His;
A2是Val或者Ala;
A8是Asn或Ser;
A13是Val或者Ile;
A15是Ala或Gly;
A18是Ser或Tyr;
A24是Gln或者His;
A25是Asp或Glu;
A27是Met、Ile或者Nle;
A28是Ser或者Asn;
A30是键或者1到15个残基的氨基酸序列;并且
R0是NH2或NH-(CH2)n-CONH2,n=1到12;
X是通过酰胺键锚定到肽的N-末端的疏水尾部,并且该疏水尾部定义5到7个原子的主链;
其中主链可以被C1-6烷基、C3-6环烷基或者C6-12芳基取代并且主链包含连接到该主链的至少两个原子的至少一个刚性部分;
所述部分选自双键、三键、饱和或未饱和的C3-9环烷基和C6-12芳基。
21.权利要求20的方法,其中X选自:
1(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式
2(R=H或CH3或CH2CH3)
3(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
4(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
5(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)
6(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
7(R=H或CH3或CH2CH
顺式或反式,(当R≠H)都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
8(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
9(R=H或CH3或CH2CH
顺式或反式,(当R≠H)都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
10(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)
11(R=H或CH3或CH2CH3)
12(R=H或CH3或CH2CH3)
13(R=H或CH3或CH2CH3)
22.权利要求20的方法,其中A30选自:
(a)键;
(b)对应于天然GRF肽的位置30-44的氨基酸序列;和
(c)(b)的具有从其C-末端的1-14个氨基酸缺失的所述氨基酸序列。
23.权利要求20的方法,其中所述GRF肽选自:
(a)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的多肽;
(b)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的多肽;和
(c)(a)的具有从其C-末端1到14个氨基酸缺失的多肽。
24.权利要求20的方法,其中所述GRF类似物是(己烯酰反式-3)hGRF(1-44)NH2。
25.权利要求18的方法,其中所述第一种身体组成参数的改变选自:
(a)瘦体重增加;
(b)躯干脂肪减少;
(c)内脏脂肪减少;
(d)腹围减小;
(e)内脏腹部组织(VAT)的减少;
(f)VAT∶SAT比率的减小;和
(g)(a)到(f)的任一组合。
26.权利要求18的方法,其中所述第一种身体组成参数与选自脂肪营养不良、脂肪增生、肥胖症、血脂异常、高甘油三酯血症和综合征X的状况有关。
27.权利要求26的方法,其中所述脂肪营养不良是HIV相关的脂肪营养不良。
28.权利要求18的方法,其中所述受试者是HIV阳性的。
29.权利要求27的方法,其中所述受试者接受抗病毒治疗。
30.权利要求18的方法,其中所述受试者患有选自糖尿病、葡萄糖耐受不良和胰岛素耐受性的状况。
31.权利要求19的方法,其中所述GRF类似物以约0.0001到2mg的剂量施用。
32.权利要求31的方法,其中所述GRF类似物以选自约1mg到约2mg的剂量施用。
33.权利要求18的方法,其中所述物质通过选自静脉内、经口、经皮、皮下、粘膜、肌内、鼻内、肺内、肠胃外、直肠内和局部的途径施用。
34.权利要求33的方法,其中所述物质通过皮下途径施用。
35.权利要求18的方法,其中所述第一种身体组成参数的改变导致所述受试者的生活质量的提高。
36.治疗受试者中特征是不足或者减少的骨形成的状况的方法,所述方法包括对所述受试者施用选自:
(a)生长激素(GH)促分泌素;和
(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质。
37.权利要求36的方法,其中所述状况选自骨质减少和骨质疏松症。
38.权利要求36的方法,其中所述受试者是HIV阳性的。
39.权利要求38的方法,其中所述受试者接受逆转录病毒治疗。
40.改善受试者中的(i)白天警觉、(ii)认知功能或者(iii)(i)和(ii)两者的方法,所述方法包括对所述受试者施用选自:
(a)生长激素(GH)促分泌素;和
(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质。
41.权利要求40的方法,其中所述认知功能选自思考、推理、问题解决和记忆。
42.改善受试者中代谢状况的方法,所述方法包括对所述受试者施用选自:
(a)生长激素(GH)促分泌素;和
(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质。
43.权利要求42的方法,其中所述代谢状况是分解代谢状况,并且其中所述方法是改善所述分解代谢状况中的合成代谢的方法。
44.权利要求43的方法,其中所述分解代谢状况是肌肉消瘦。
45.权利要求43的方法,其中所述分解代谢状况与受试者中选自慢性肾衰竭、充血性心力衰竭、艾滋病、髋骨折、创伤、或者大外科之一有关。
46.权利要求45的方法,其中所述受试者是老年受试者。
47.改善或者重构受试者中免疫功能的方法,所述方法包括对所述受试者施用选自:
(a)生长激素(GH)促分泌素;和
(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质。
48.权利要求47的方法,其中所述受试者处于免疫缺损状态。
49.权利要求48的方法,其中所述免疫缺损状态由选自衰老、HIV感染、化学疗法治疗和放射疗法治疗的状况或者治疗引起。
50.选自:
(a)生长激素(GH)促分泌素;和
(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质的用途,用于改变受试者中的脂类参数,其中所述脂类参数的改变不导致或者基本不导致所述受试者中血糖水平的升高。
51.生长激素(GH)促分泌素用于制备改变受试者中脂类参数的药物的用途,其中所述脂类参数的改变不导致或者基本不导致所述受试者中血糖水平的升高。
52.权利要求50或51的用途,其中所述脂类参数的改变选自:
(a)胆固醇的降低;
(b)非HDL胆固醇的降低;
(c)甘油三酯的降低;
(d)总胆固醇:HDL胆固醇的比例的降低;和
(e)(a)到(d)的任一组合。
53.根据权利要求50到52任一项的用途,其中所述脂类参数与选自脂肪营养不良、脂肪增生、肥胖症、血脂异常、高甘油三酯血症和综合征X的状况有关。
54.权利要求53的用途,其中所述脂肪营养不良是HIV相关的脂肪营养不良。
55.选自:
(a)生长激素(GH)促分泌素;和
(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质的用途,用于改变
受试者的第一种身体组成参数,其中所述第一种身体组成参数的改变不导致或基本不导致所述受试者第二种身体组成参数的减小,其中所述第二种身体组成参数选自:
(i)四肢脂肪;
(ii)皮下脂肪;
(iii)皮下腹部组织(SAT);和
(iv)(i)到(iii)的任一组合。
56.生长激素(GH)促分泌素用于制备改变受试者的第一种身体组成参数的药物的用途,其中所述第一种身体组成参数的改变不导致或基本不导致所述受试者第二种身体组成参数的减小,其中所述第二种身体组成参数选自:
(i)四肢脂肪;
(ii)皮下脂肪;
(iii)皮下腹部组织(SAT);和
(iv)(i)到(iii)的任一组合。
57.权利要求55或者56的用途,其中所述第一种身体组成参数的改变选自:
(a)瘦体重增加;
(b)躯干脂肪减少;
(c)内脏脂肪减少;
(d)腹围减小;
(e)内脏腹部组织(VAT)的减少;
(f)VAT∶SAT比率的减小;和
(g)(a)到(f)的任一组合。
58.权利要求55到57任一项的用途,其中所述第一种身体组成参数与选自脂肪营养不良、脂肪增生、肥胖症、血脂异常、高甘油三酯血症和综合征X的状况有关。
59.权利要求58的用途,其中所述脂肪营养不良是HIV相关的脂肪营养不良。
60.权利要求55到59任一项的用途,其中所述第一种身体组成参数的改变导致所述受试者的生活质量的提高。
61.选自:
(a)生长激素(GH)促分泌素;和
(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质的用途,用于治疗受试者中特征是不足或者减少的骨形成的状况。
62.生长激素(GH)促分泌素用于制备治疗受试者中特征是不足或者减少的骨形成的状况的药物的用途。
63.权利要求61或者62的用途,其中所述状况选自骨质减少和骨质疏松症。
64.权利要求50到63任一项的用途,其中所述受试者是HIV阳性的。
65.权利要求64的用途,其中所述受试者接受抗病毒治疗。
66.权利要求50到65任一项的用途,其中所述受试者患有选自糖尿病、葡萄糖耐受不良和胰岛素耐受性的状况。
67.选自:
(a)生长激素(GH)促分泌素;和
(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质的用途,用于改善(i)白天警觉,(ii)认知功能,或者(iii)(i)和(ii)。
68.生长激素(GH)促分泌素用于制备改善(i)白天警觉,(ii)认知功能,或者(iii)(i)和(ii)的药物的用途。
69.权利要求67或者68的用途,其中所述认知功能选自思考、推理、问题解决和记忆。
70.选自:
(a)生长激素(GH)促分泌素;和
(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质的用途,用于改善受试者中的代谢状况。
71.生长激素(GH)促分泌素用于制备改善受试者中的代谢状况的药物的用途。
72.权利要求70或者71的用途,其中所述代谢状况是分解代谢状况,并且其中所述方法是改善所述分解代谢状况中的合成代谢的方法。
73.权利要求72的用途,其中所述分解代谢状况是肌肉消瘦。
74.权利要求72或者73的用途,其中所述分解代谢状况与受试者中选自慢性肾衰竭、充血性心力衰竭、艾滋病、髋骨折、创伤、或者大外科之一有关。
75.权利要求70到74任一项的用途,其中所述受试者是老年受试者。
76.选自:
(a)生长激素(GH)促分泌素;和
(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质的用途,用于在受试者中改善或者重构免疫功能。
77.生长激素(GH)促分泌素用于制备在受试者中改善或者重构免疫功能的药物的用途。
78.权利要求76或者77的用途,其中所述受试者处于免疫缺损状态。
79.权利要求78的用途,其中所述免疫缺损状态由选自衰老、HIV感染、化学疗法治疗或者放射疗法治疗的状况或者治疗引起。
80.权利要求50-79任一项的用途,其中所述GH促分泌素选自GH释放因子(GRF)和GRF类似物。
81.权利要求80的用途,其中所述GRF类似物是式A的GRF类似物:
X-GRF肽 (A)
其中:
GRF肽是式B的肽:
A1-A2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-A8-Ser-Tyr-Arg-Lys-A13-Leu-A15-Gln-Leu-A18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-A24-A25-Ile-A27-A28-Arg-A30-R0(B)
其中,
A1是Tyr或His;
A2是Val或者Ala;
A8是Asn或Ser;
A13是Val或者Ile;
A15是Ala或Gly;
A18是Ser或Tyr;
A24是Gln或者His;
A25是Asp或Glu;
A27是Met、Ile或者Nle;
A28是Ser或者Asn;
A30是键或者1到15个残基的氨基酸序列;并且
R0是NH2或NH-(CH2)n-CONH2,n=1到12;
X是通过酰胺键锚定到肽的N-末端的疏水尾部,并且该疏水尾部定义5到7个原子的主链;
其中主链可以被C1-6烷基、C3-6环烷基或者C6-12芳基取代并且主链包含连接到该主链的至少两个原子的至少一个刚性部分;
所述部分选自双键、三键、饱和或未饱和的C3-9环烷基和C6-12芳基。
82.权利要求81的用途,其中X选自:
1(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式
2(R=H或CH3或CH2CH3)
3(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
4(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
5(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)
6(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
7(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
8(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
9(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
10(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)
11(R=H或CH3或CH2CH3)
12(R=H或CH3或CH2CH3)
13(R=H或CH3或CH2CH3)
83.权利要求81或82的用途,其中A30选自:
(a)键;
(b)对应于天然GRF肽的位置30-44的氨基酸序列;和
(c)(b)的具有从其C-末端的1-14个氨基酸缺失的所述氨基酸序列。
84.权利要求81或者82的用途,其中所述GRF肽选自:
(a)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的多肽;
(b)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的多肽;和
(c)(a)的具有从其C-末端1到14个氨基酸缺失的多肽。
85.权利要求80到84任一项的用途,其中所述GRF类似物是(己烯酰反式-3)hGRF(1-44)NH2。
86.权利要求80到85任一项的用途,其中所述GRF类似物适于以约0.0001到约2mg的剂量施用。
87.权利要求86的用途,其中所述GRF类似物适于以选自约1mg到约2mg的剂量施用。
88.权利要求50到87任一项的用途,其中所述物质适于通过选自静脉内、经口、经皮、皮下、粘膜、肌内、鼻内、肺内、肠胃外、直肠内和局部的途径施用。
89.权利要求88的用途,其中所述物质适于通过皮下途径施用。
90.包装,其包含选自:
(a)生长激素(GH)促分泌素;和
(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质;
以及用于改变受试者中脂类参数的使用说明书,其中所述脂类参数的改变不导致或者基本不导致所述受试者中血糖水平的升高。
91.权利要求90的包装,其中所述脂类参数的改变选自:
(a)胆固醇的降低;
(b)非HDL胆固醇的降低;
(c)甘油三酯的降低;
(d)总胆固醇:HDL胆固醇的比例的降低;和
(e)(a)到(d)的任一组合。
92.权利要求90或91的包装,其中所述脂类参数与选自脂肪营养不良、脂肪增生、肥胖症、血脂异常、高甘油三酯血症和综合征X的状况有关。
93.权利要求92的包装,其中所述脂肪营养不良是HIV相关的脂肪营养不良。
94.包装,其包含选自:
(a)生长激素(GH)促分泌素;和
(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质;
以及关于改变受试者的第一种身体组成参数的使用说明书,其中所述第一种身体组成参数的改变不导致或基本不导致所述受试者的第二种身体组成参数的减小,其中所述第二种身体组成参数选自:
(i)四肢脂肪;
(ii)皮下脂肪;
(iii)皮下腹部组织(SAT);和
(iv)(i)到(iii)的任一组合。
95.权利要求94的包装,其中所述第一种身体组成参数的改变选自:
(a)瘦体重增加;
(b)躯干脂肪减少;
(c)内脏脂肪减少;
(d)腹围减小;
(e)内脏腹部组织(VAT)的减少;
(f)VAT∶SAT比率的减小;和
(g)(a)到(f)的任一组合。
96.权利要求94或95的包装,其中所述第一种身体组成参数与选自脂肪营养不良、脂肪增生、肥胖症、血脂异常、高甘油三酯血症和综合征X的状况有关。
97.权利要求96的包装,其中所述脂肪营养不良是HIV相关的脂肪营养不良。
98.权利要求94到97任一项的包装,其中所述第一种身体组成参数的改变导致所述受试者的生活质量的提高。
99.包装,其包含选自:
(a)生长激素(GH)促分泌素;和
(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质;
以及用于治疗受试者中特征是不足或者减少的骨形成的状况的使用说明书。
100.权利要求99的包装,其中所述状况选自骨质减少和骨质疏松症。
101.权利要求99或100的包装,其中所述受试者是HIV阳性的。
102.权利要求101的包装,其中所述受试者接受抗病毒治疗。
103.权利要求99到102任一项的包装,其中所述受试者患有选自糖尿病、葡萄糖耐受不良和胰岛素耐受性的状况。
104.包装,其包含选自:
(a)生长激素(GH)促分泌素;和
(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质;
以及用于改善(i)白天警觉,(ii)认知功能,或者(iii)(i)和(ii)的使用说明书。
105.权利要求104的包装,其中所述认知功能选自思考、推理、问题解决和记忆。
106.包装,其包含选自:
(a)生长激素(GH)促分泌素;和
(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质;
以及用于改善受试者中的代谢状况的使用说明书。
107.权利要求106的包装,其中所述代谢状况是分解代谢状况,并且其中所述方法是改善所述分解代谢状况中的合成代谢的方法。
108.权利要求107的包装,其中所述分解代谢状况是肌肉消瘦。
109.权利要求107或108的包装,其中所述分解代谢状况与受试者中选自慢性肾衰竭、充血性心力衰竭、艾滋病、髋骨折、创伤、或者大外科之一有关。
110.权利要求106到109任一项的包装,其中所述受试者是老年受试者。
111.包装,其包含选自:
(a)生长激素(GH)促分泌素;和
(b)包含GH促分泌素和可药用载体的组合物的物质;
以及用于改善或者重构受试者中免疫功能的使用说明书。
112.权利要求111的包装,其中所述受试者处于免疫缺损状态。
113.权利要求112的包装,其中所述免疫缺损状态由选自衰老、HIV感染、化学疗法治疗或者放射疗法治疗的状况或者治疗引起。
114.权利要求90到113任一项的包装,其中所述GH促分泌素选自GH释放因子(GRF)和GRF类似物。
115.权利要求114的包装,其中所述GRF类似物是式A的GRF类似物:
X-GRF肽 (A)
其中:
GRF肽是式B的肽:
A1-A2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-A8-Ser-Tyr-Arg-Lys-A13-Leu-A15-Gln-Leu-A18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-A24-A25-Ile-A27-A28-Arg-A30-R0(B)
其中,
A1是Tyr或His;
A2是Val或者Ala;
A8是Asn或Ser;
A13是Val或者Ile;
A15是Ala或Gly;
A18是Ser或Tyr;
A24是Gln或者His;
A25是Asp或Glu;
A27是Met、Ile或者Nle;
A28是Ser或者Asn;
A30是键或者1到15个残基的氨基酸序列;并且
R0是NH2或NH-(CH2)n-CONH2,n=1到12;
X是通过酰胺键锚定到肽的N-末端的疏水尾部,并且该疏水尾部定义5到7个原子的主链;
其中主链可以被C1-6烷基、C3-6环烷基或者C6-12芳基取代并且主链包含连接到该主链的至少两个原子的至少一个刚性部分;
所述部分选自双键、三键、饱和或未饱和的C3-9环烷基和C6-12芳基。
116.权利要求115的包装,其中X选自:
1(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式
2(R=H或CH3或CH2CH3)
3(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
4(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
5(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)
6(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
7(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
8(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
9(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
10(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)
11(R=H或CH3或CH2CH3)
12(R=H或CH3或CH2CH3)
13(R=H或CH3或CH2CH3)
117.权利要求115或116的包装,其中A30选自:
(a)键;
(b)对应于天然GRF肽的位置30-44的氨基酸序列;和
(c)(b)的具有从其C-末端的1-14个氨基酸缺失的所述氨基酸序列。
118.权利要求115或116的包装,其中所述GRF肽选自:
(a)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的多肽;
(b)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的多肽;和
(c)(a)的具有从其C-末端1到14个氨基酸缺失的多肽。
119.权利要求114到118任一项的包装,其中所述GRF类似物是(己烯酰反式-3)hGRF(1-44)NH2。
120.权利要求114到119任一项的包装,其中所述GRF类似物适于以约0.0001到约2mg的剂量施用。
121.权利要求120的包装,其中所述GRF类似物适于以选自约1mg到约2mg的剂量施用。
122.权利要求90到121任一项的包装,其中所述物质适于通过选自静脉内、经口、经皮、皮下、粘膜、肌内、鼻内、肺内、肠胃外、直肠内和局部的途径施用。
123.权利要求122的包装,其中所述物质适于通过皮下途径施用。
124.用于改变受试者中脂类参数的组合物,其中所述脂类参数的改变不导致或者基本不导致所述受试者中血糖水平的升高,所述组合物包含GH促分泌素和可药用载体。
125.权利要求124的组合物,其中所述脂类参数的改变选自:
(a)胆固醇的降低;
(b)非HDL胆固醇的降低;
(c)甘油三酯的降低;
(d)总胆固醇:HDL胆固醇的比例的降低;和
(e)(a)到(d)的任一组合。
126.权利要求124或125的组合物,其中所述脂类参数与选自脂肪营养不良、脂肪增生、肥胖症、血脂异常、高甘油三酯血症和综合征X的状况有关。
127.权利要求126的组合物,其中所述脂肪营养不良是HIV相关的脂肪营养不良。
128.用于改变受试者的第一种身体组成参数的组合物,其中所述第一种身体组成参数的改变不导致或基本不导致所述受试者的第二种身体组成参数的减小,其中所述第二种身体组成参数选自:
(i)四肢脂肪;
(ii)皮下脂肪;
(iii)皮下腹部组织(SAT);和
(iv)(i)到(iii)的任一组合;
所述组合物包含GH促分泌素和可药用载体。
129.权利要求128的组合物,其中所述第一种身体组成参数的改变选自:
(a)瘦体重增加;
(b)躯干脂肪减少;
(c)内脏脂肪减少;
(d)腹围减小;
(e)内脏腹部组织(VAT)的减少;
(f)VAT∶SAT比率的减小;和
(g)(a)到(f)的任一组合。
130.权利要求128或129的组合物,其中所述第一种身体组成参数与选自脂肪营养不良、脂肪增生、肥胖症、血脂异常、高甘油三酯血症和综合征X的状况有关。
131.权利要求130的组合物,其中所述脂肪营养不良是HIV相关的脂肪营养不良。
132.权利要求128到131任一项的组合物,其中所述第一种身体组成参数的改变导致所述受试者的生活质量的提高。
133.用于治疗受试者中特征是不足或者减少的骨形成的状况的组合物,所述组合物包含GH促分泌素和可药用载体。
134.权利要求133的组合物,其中所述状况选自骨质减少和骨质疏松症。
135.权利要求124到134任一项的组合物,其中所述受试者是HIV阳性的。
136.权利要求135的组合物,其中所述受试者接受抗病毒治疗。
137.权利要求124到136任一项的组合物,其中所述受试者患有选自糖尿病、葡萄糖耐受不良和胰岛素耐受性的状况。
138.用于改善(i)白天警觉,(ii)认知功能,或者(iii)(i)和(ii)的组合物,所述组合物包含GH促分泌素和可药用载体。
139.权利要求138的组合物,其中所述认知功能选自思考、推理、问题解决和记忆。
140.用于改善受试者中的代谢状况的组合物,所述组合物包含GH促分泌素和可药用载体。
141.权利要求140的组合物,其中所述代谢状况是分解代谢状况,并且其中所述方法是改善所述分解代谢状况中的合成代谢的方法。
142.权利要求141的组合物,其中所述分解代谢状况是肌肉消瘦。
143.权利要求141或142的组合物,其中所述分解代谢状况与受试者中选自慢性肾衰竭、充血性心力衰竭、艾滋病、髋骨折、创伤、或者大外科之一有关。
144.权利要求140到143任一项的组合物,其中所述受试者是老年受试者。
145.用于改善或者重构受试者中免疫功能的组合物,所述组合物包含GH促分泌素和可药用载体。
146.权利要求145的组合物,其中所述受试者处于免疫缺损状态。
147.权利要求146的组合物,其中所述免疫缺损状态由选自衰老、HIV感染、化学疗法治疗和放射疗法治疗的状况或者治疗引起。
148.权利要求124到147任一项的组合物,其中所述GH促分泌素选自GH释放因子(GRF)和GRF类似物。
149.权利要求148的组合物,其中所述GRF类似物是式A的GRF类似物:
X-GRF肽 (A)
其中:
GRF肽是式B的肽:
A1-A2-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-A8-Ser-Tyr-Arg-Lys-A13-Leu-A15-Gln-Leu-A18-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-A24-A25-Ile-A27-A28-Arg-A30-R0(B)
其中,
A1是Tyr或His;
A2是Val或者Ala;
A8是Asn或Ser;
A13是Val或者Ile;
A15是Ala或Gly;
A18是Ser或Tyr;
A24是Gln或者His;
A25是Asp或Glu;
A27是Met、Ile或者Nle;
A28是Ser或者Asn;
A30是键或者1到15个残基的氨基酸序列;并且
R0是NH2或NH-(CH2)n-CONH2,n=1到12;
X是通过酰胺键锚定到肽的N-末端的疏水尾部,并且该疏水尾部定义5到7个原子的主链;
其中主链可以被C1-6烷基、C3-6环烷基或者C6-12芳基取代并且主链包含连接到该主链的至少两个原子的至少一个刚性部分;
所述部分选自双键、三键、饱和或未饱和的C3-9环烷基和C6-12芳基。
150.权利要求149的组合物,其中X选自:
1(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式
2(R=H或CH3或CH2CH3)
3(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
4(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
5(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)
6(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
7(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
8(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
9(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)都作为外消旋混合物或者纯的对映异构体对
10(R=H或CH3或CH2CH3)
顺式或反式,(当R≠H)
11(R=H或CH3或CH2CH3)
12(R=H或CH3或CH2CH3)
13(R=H或CH3或CH2CH3)
151.权利要求149或150的组合物,其中A30选自:
(a)键;
(b)对应于天然GRF肽的位置30-44的氨基酸序列;和
(c)(b)的具有从其C-末端的1-14个氨基酸缺失的所述氨基酸序列。
152.权利要求149或150的组合物,其中所述GRF肽选自:
(a)包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的多肽;
(b)包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的多肽;和
(c)(a)的具有从其C-末端1到14个氨基酸缺失的多肽。
153.权利要求148到152任一项的组合物,其中所述GRF类似物是(己烯酰反式-3)hGRF(1-44)NH2。
154.权利要求148到153任一项的组合物,其中所述GRF类似物适于以约0.0001到2mg的剂量施用。
155.权利要求154的组合物,其中所述GRF类似物适于以选自约1mg和约2mg的剂量施用。
156.权利要求124到155任一项的组合物,其中所述物质适于通过选自静脉内、经口、经皮、皮下、粘膜、肌内、鼻内、肺内、肠胃外、直肠内和局部的途径施用。
157.权利要求156的组合物,其中所述物质适于通过皮下途径施用。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/CA2003/000827 WO2004105789A1 (en) | 2003-05-29 | 2003-05-29 | Grf analog compositions and their use |
US10/969,463 | 2004-10-20 | ||
CA2485472A CA2485472C (en) | 2004-10-20 | 2004-10-20 | Gh secretagogues and uses thereof |
CA2,485,472 | 2004-10-20 | ||
US10/969,463 US7316997B2 (en) | 2003-05-29 | 2004-10-20 | GH secretagogues and uses thereof |
PCT/CA2005/001611 WO2006042408A1 (en) | 2004-10-20 | 2005-10-20 | Gh secretagogues and uses thereof |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101084009A true CN101084009A (zh) | 2007-12-05 |
CN101084009B CN101084009B (zh) | 2011-09-21 |
Family
ID=33480323
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200580043640XA Active CN101084009B (zh) | 2003-05-29 | 2005-10-20 | Gh促分泌素及其用途 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US7316997B2 (zh) |
EP (2) | EP1628676A1 (zh) |
CN (1) | CN101084009B (zh) |
AU (2) | AU2003229222B2 (zh) |
CA (1) | CA2527039C (zh) |
WO (1) | WO2004105789A1 (zh) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2496687A1 (en) * | 2002-09-18 | 2004-04-01 | Centre Hospitalier De L'universite De Montreal (Chum) | Ghrh analogues |
WO2006042408A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Theratechnologies Inc. | Gh secretagogues and uses thereof |
EP1628676A1 (en) * | 2003-05-29 | 2006-03-01 | Theratechnologies Inc. | Grf analog compositions and their use |
JP4726797B2 (ja) | 2003-10-20 | 2011-07-20 | セラテクノロジーズ・インコーポレーテッド | 消耗症に罹患している患者の治療における成長ホルモン放出因子類似体の使用 |
PT2118123E (pt) | 2007-01-31 | 2016-02-10 | Harvard College | Péptidos de p53 estabilizados e suas utilizações |
EP2508531B1 (en) | 2007-03-28 | 2016-10-19 | President and Fellows of Harvard College | Stitched polypeptides |
CA2680329A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Theratechnologies Inc. | Pharmaceutical formulations of ghrh molecules |
WO2009009727A2 (en) * | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Akela Pharma Srl | Ghrh analogs and therapeutic uses thereof |
US20100267636A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-21 | Theratechnologies Inc. | Use of cytochrome p450-metabolized drugs and grf molecules in combination therapy |
US20100267635A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-21 | Theratechonolgies Inc. | Use of protease inhibitors and grf molecules in combination therapy |
PT2603600T (pt) | 2010-08-13 | 2019-02-27 | Aileron Therapeutics Inc | Macrociclos peptidomiméticos |
WO2012142706A1 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Theratechnologies Inc. | Growth hormone releasing factor (grf) analogs and uses thereof |
CA2852468A1 (en) | 2011-10-18 | 2013-04-25 | Aileron Therapeutics, Inc. | Peptidomimetic macrocyles |
RU2017145921A (ru) | 2012-02-15 | 2019-02-21 | Эйлерон Терапьютикс, Инк. | Пептидомиметические макроциклы |
CA2864120A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | Aileron Therapeutics, Inc. | Triazole-crosslinked and thioether-crosslinked peptidomimetic macrocycles |
BR112015009470A2 (pt) | 2012-11-01 | 2019-12-17 | Aileron Therapeutics Inc | aminoácidos dissubstituídos e seus métodos de preparação e uso |
US8871713B2 (en) * | 2013-03-01 | 2014-10-28 | Theratechnologies Inc. | Formulations of growth hormone releasing factor (GRF) molecules with improved stability |
SG11201702223UA (en) | 2014-09-24 | 2017-04-27 | Aileron Therapeutics Inc | Peptidomimetic macrocycles and uses thereof |
BR112017019738A2 (pt) | 2015-03-20 | 2018-05-29 | Aileron Therapeutics Inc | macrociclos peptidomiméticos e usos dos mesmos |
PT3445778T (pt) | 2016-04-19 | 2020-10-15 | Griffon Pharmaceuticals Int Sa C/O Biopole Sa | Péptidos bioativos peguilados e suas utilizações |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6020311A (en) * | 1995-05-26 | 2000-02-01 | Theratechnologies, Inc. | GRF analogs with increased biological potency |
JP3576170B2 (ja) | 1995-05-26 | 2004-10-13 | セラテクノロジーズ・インコーポレーテッド | 生物学的活性が増加したキメラ脂肪体プロgrf類似体 |
US6458764B1 (en) * | 1995-05-26 | 2002-10-01 | Theratechnologies Inc. | GRF analogs with increased biological potency |
EP0766966A3 (en) * | 1995-09-08 | 2001-02-28 | Eli Lilly And Company | Method of treating insulin resistance |
US5817627A (en) | 1996-06-14 | 1998-10-06 | Theratechnologies Inc. | Long-acting galenical formulation for GRF peptides |
CA2343214A1 (en) * | 1998-09-03 | 2000-03-16 | Chris Edward Williams | Neuroprotection |
US6696063B1 (en) * | 1998-12-30 | 2004-02-24 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of HIV-associated dysmorphia/dysmetabolic syndrome (HADDS) with or without lipodystrophy |
US6518292B1 (en) | 1999-03-12 | 2003-02-11 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues |
US6828992B1 (en) * | 1999-11-04 | 2004-12-07 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | User interface with dynamic menu option organization |
JP2002230035A (ja) * | 2001-01-05 | 2002-08-16 | Internatl Business Mach Corp <Ibm> | 情報整理方法、情報処理装置、情報処理システム、記憶媒体、およびプログラム伝送装置 |
EP1628676A1 (en) | 2003-05-29 | 2006-03-01 | Theratechnologies Inc. | Grf analog compositions and their use |
US7563748B2 (en) | 2003-06-23 | 2009-07-21 | Cognis Ip Management Gmbh | Alcohol alkoxylate carriers for pesticide active ingredients |
JP4726797B2 (ja) | 2003-10-20 | 2011-07-20 | セラテクノロジーズ・インコーポレーテッド | 消耗症に罹患している患者の治療における成長ホルモン放出因子類似体の使用 |
-
2003
- 2003-05-29 EP EP03724755A patent/EP1628676A1/en not_active Withdrawn
- 2003-05-29 CA CA2527039A patent/CA2527039C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-29 EP EP11168850A patent/EP2382984A3/en not_active Withdrawn
- 2003-05-29 WO PCT/CA2003/000827 patent/WO2004105789A1/en active Application Filing
- 2003-05-29 AU AU2003229222A patent/AU2003229222B2/en not_active Expired
-
2004
- 2004-10-20 US US10/969,463 patent/US7316997B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-10-20 CN CN200580043640XA patent/CN101084009B/zh active Active
-
2007
- 2007-10-23 US US11/877,395 patent/US8314066B2/en active Active
-
2008
- 2008-09-26 US US12/239,712 patent/US20090088383A1/en not_active Abandoned
- 2008-09-26 US US12/239,708 patent/US8435945B2/en active Active
- 2008-09-26 US US12/239,697 patent/US8481489B2/en active Active
-
2010
- 2010-01-20 AU AU2010200224A patent/AU2010200224B2/en not_active Expired
-
2011
- 2011-07-07 US US13/177,754 patent/US20120004174A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20090253623A1 (en) | 2009-10-08 |
US20100087366A1 (en) | 2010-04-08 |
US20090088383A1 (en) | 2009-04-02 |
AU2003229222A1 (en) | 2005-01-21 |
AU2010200224B2 (en) | 2012-09-20 |
US20120004174A1 (en) | 2012-01-05 |
EP2382984A2 (en) | 2011-11-02 |
AU2003229222B2 (en) | 2009-11-12 |
US20050197288A1 (en) | 2005-09-08 |
CN101084009B (zh) | 2011-09-21 |
US8314066B2 (en) | 2012-11-20 |
EP1628676A1 (en) | 2006-03-01 |
US8435945B2 (en) | 2013-05-07 |
WO2004105789A8 (en) | 2005-12-22 |
US20090011985A1 (en) | 2009-01-08 |
US7316997B2 (en) | 2008-01-08 |
EP2382984A3 (en) | 2011-11-23 |
CA2527039C (en) | 2013-07-09 |
US8481489B2 (en) | 2013-07-09 |
CA2527039A1 (en) | 2004-12-09 |
WO2004105789A1 (en) | 2004-12-09 |
AU2010200224A1 (en) | 2010-02-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101084009B (zh) | Gh促分泌素及其用途 | |
US7264314B2 (en) | Adrenocorticotropic hormone analogs and related methods | |
AU2005297366B2 (en) | GH secretagogues and uses thereof | |
JP2557779B2 (ja) | 2成分型骨粗鬆症用薬剤 | |
CA2218173A1 (en) | Analogs of growth hormone-releasing factor | |
JPH11509201A (ja) | 副甲状腺ホルモンの類似体 | |
JP2001508439A (ja) | 副甲状腺ホルモンの類似体 | |
JP6375089B2 (ja) | 強力なアゴニスト作用を有する新規なgh−rh類似体 | |
CHIHARA et al. | Effect of vasoactive intestinal polypeptide on growth hormone secretion in perifused acromegalic pituitary adenoma tissues | |
JPH05507493A (ja) | 哺乳動物の性腺刺激ホルモンレベルを調節するためのGnRH拮抗薬とGnRHによる組合せ治療 | |
Micić et al. | Growth hormone response to GHRH, GHRP‐6 and GHRH+ GHRP‐6 in patients with polycystic ovary syndrome | |
CA2485472C (en) | Gh secretagogues and uses thereof | |
CN112138148A (zh) | 一种生长激素或其类似物的口服药物组合物 | |
CN110177567A (zh) | 含有hGH融合蛋白的治疗生长激素缺乏症的药物组合物 | |
MXPA97007904A (en) | Analogues of the release factor of the hormone of growth |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1115803 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1115803 Country of ref document: HK |