CN101077365A - 用于改善睡眠持续时间和质量的白芍提取物 - Google Patents
用于改善睡眠持续时间和质量的白芍提取物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及治疗失眠症或不眠症的组合物。本发明的组合物包含白芍根提取物并且特别的包含芍药苷,其单独或与枣提取物,远志提取物和西番莲中的至少一种组合。本发明的组合物与GABA受体结合并且协同起作用通过减少睡眠中的觉醒和增加睡眠的持续时间来缩短入睡需要的时间和提高睡眠质量。
Description
本申请要求优先权,并且是2005年3月7日提交的美国专利申请11/075,010的部分继续申请。
背景技术
[0002]失眠或不眠症是很常见的情况,一般是由精神和/或身体的过度的刺激所引起。例如紧张,不良的饮食习惯,缺乏身体活动,和心理上的影响是引起失眠的主要因素。失眠也通常反映出缺少中枢抑制的过程。例如,γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统(CNS)的主要抑制性神经递质。一些研究已经表明GABA受体的激活,通过与GABA结合,有助于睡眠。另外,在紧张和焦虑时,身体产生较少的GABA,由于通过与GABA受体结合对GABA的抑制作用的减少,使得身体更加难以平静下来。结果经常是失眠。不能睡眠是一个很重要的问题因为睡眠是生存和健康所必须的。
[0003]一个人睡多长时间和在清醒时人如何休息会受多种因素影响,包括情绪上的刺激或痛苦。药物也会起一部分作用;一些药物使人困倦而另一些药物使人难以入睡。甚至一些食品成分或添加剂,例如咖啡因,浓调味品和谷氨酸钠(MSG)可能会影响睡眠。
[0004]当睡眠紊乱妨碍到人的正常活动和安宁的感觉,间歇性使用睡眠药物例如镇静剂或安眠药,或许会有用。镇静药会减少活动,缓和刺激,并且使受者平静,而安眠药会产生睡意并且促进开始和持续一种类似自然睡眠的睡眠状态。
[0005]非苯并二氮杂是普遍应用的镇静药的范例,相对抑制CNS,非选择性,剂量依赖性。非苯并二氮杂产生日益增多的平静作用或倦睡(镇静)的感觉直至睡着。但是,服用非苯并二氮杂的个体会产生对此药镇静作用的耐药性。这是危险的,因为当服用大的剂量,非苯并二氮杂可以引起神志丧失,昏迷,外科麻醉或呼吸和心血管调节的致命衰退。
[0006]安眠药,包括弱安定药和抗焦虑药,是用于治疗睡眠紊乱或达到一个好的夜晚睡眠的最常用的药物之一。大部分是非常安全的,但是一旦人体产生了对它们的耐药性就都会失去它们的效力。而且,当不连续用药时安眠药会伴随有脱瘾症状。甚至,不连续使用安眠药不超过几天就会使最初的睡眠问题恶化并且加重焦虑感。此外,大部分安眠药需要医生的配方因为他们会形成习惯或使人成瘾,并且可能超过剂量。安眠药对老年人和有呼吸问题的人特别危险,因为他们抑制控制呼吸的脑部区域。他们也可以降低对白天的敏感性,使得驾驶或操作机械危险。当安眠药与酒精,其他安眠药,镇静剂,抗组胺剂和抗-抑制药合用时尤其危险。所有这些药物都能引起倦睡并且抑制呼吸,产生的综合作用会更加危险。
[0007]因为睡眠对健康的生活方式是至关重要的,所以用于治疗失眠或不眠症的组合物和方法而非使用镇静药或安眠药是重要的和有益的。
发明概述
[0008]本发明包含白芍(Paeonia lactiflora)提取物,尤其是芍药苷(或peoniflorin)提取物,在治疗或预防失眠或不眠症的组合物和方法中的应用。
[0009]特别是,本发明包括芍药苷的用途,一种用于众多白芍根提取物的化学标记物,是治疗或预防失眠的活性成分。因此,在一个实施例中,本发明是包含芍药苷的组合物,其中此组合物特定的与GABA受体结合。
[0010]在另一个实施例中,本发明的方法包含将白芍(Paeonia lactiflora)的提取物(例如芍药苷)和下列一种或多种提取物联合给药:野生枣,远志,和西番莲。在组合中,这些提取物协同起作用通过减少睡眠过程中的觉醒次数和增加睡眠的持续时间来缩短入睡需要的时间并且提高睡眠质量。这样,本发明提供一种安全和自然的提高睡眠质量的方法,无须使用激素或镇静药或安眠药。
[0011]因此,在一个实施例中,本发明提供一种组合物,所述组合物包含芍药苷提取物,可接受的载体和下列的一种或多种:枣提取物或它的任意衍生物,远志提取物或它的任意衍生物,或西番莲提取物或它的任意衍生物,其中此组合物对治疗失眠或不眠症是有效的。
[0012]在另一个实施例中,本发明是组合物,所述组合物包含芍药苷提取物,可接受的载体和下列的一种或多种:枣提取物或它的任意衍生物,或西番莲提取物或它的任意衍生物,其中此组合物与GABA受体结合。
[0013]在进一步的实施例中,本发明是治疗失眠或不眠症的方法,所述方法包括给以个体组合物,所述组合物包括芍药苷提取物,可接受的载体和下列的一种或多种:枣提取物或它的任意衍生物、远志提取物或它的任意衍生物和西番莲提取物或它的任意衍生物。
[0014]在另一个实施例中,本发明是治疗失眠或不眠症的方法,包括给以个体一种与GABA受体结合的组合物,其中此组合物包含芍药苷提取物,可接受的载体和下列的一种或多种:枣提取物或它的任意衍生物或西番莲提取物或它的任意衍生物。
[0015]在更进一步的实施例中,本发明是一种使白芍提取物的诱导睡眠或提高睡眠作用最大化的方法,包括标准化白芍根提取物中至少大约5%为芍药苷。在另一个实施例中,标准化白芍根提取物中大约5-100%为芍药苷,例如10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、92%、95%、98%或100%为芍药苷。
[0016]附图的简要说明
[0017]图1是阐明白芍2和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0018]图2是阐明白芍4%和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/m时特异性结合的百分比的图。
[0019]图3是阐明枣果实6∶1和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0020]图4是阐明野生枣2%提取物和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0021]图5是阐明远志和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0022]图6是阐明西番莲和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0023]图7是阐明缬草提取物和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0024]图8是阐明配方1(434mg白芍和200mg西番莲)和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0025]图9是阐明配方2(375mg白芍和134mg西番莲)和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0026]图10是阐明配方3(650mg白芍和200mg西番莲)和GABA-A受体在浓度0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0027]图11是阐明配方4(400mg白芍和200mg西番莲)和GABA-A受体在浓度0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0028]图12是阐明配方5(525mg白芍和200mg西番莲)和GABA-A受体在浓度0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0029]图13是阐明配方6(250mg白芍、500mg野生枣)和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0030]图14是阐明配方7(650mg白芍、200mg野生枣)和GABA-A受体在浓度0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0031]图15是阐明配方8(700mg野生枣和134mg西番莲)和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0032]图16是阐明配方9(500mg野生枣和134mg西番莲)和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0033]图17是阐明配方10(375mg白芍、500mg野生枣、和134mg西番莲)和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0034]图18是阐明配方11(650mg白芍、200mg野生枣、和200mg西番莲)和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0035]图19是阐明对照的白芍根和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0036]图20是阐明不含有芍药苷的白芍根提取物和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0037]图21是阐明不含有芍药苷的白芍根提取物和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0038]图22是阐明不含有芍药苷的白芍根提取物和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0039]图23是阐明含有>90%芍药苷的白芍根提取物的成分和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
[0040]图24是阐明含有>90%芍药苷的白芍根的成分和GABA-A受体在浓度0.01、0.03、0.1、0.3、1、3和10μg/ml时特异性结合的百分比的图。
详细描述
[0041]可以理解本发明并不局限于此处描述的特定的方法和流程。进一步,除非另有说明,这里使用的所有技术和科技术语与本发明所属领域的普通技术人员所理解的有相同含义。同样可以理解这里使用的技术仅仅是为了描述特定的细节,并不能限定本发明的范围,只有权利要求限定本发明的范围。
[0042]本发明涉及治疗失眠或不眠症的新的组合物和方法。这里使用的,除非另有说明,“治疗失眠”或“治疗不眠症”包括,但不局限于,预防或减少入睡时的打扰,增加保持睡眠的能力,减少睡眠中的觉醒,增加睡眠的持续时间和质量,并且预防或减少不正常的睡眠行为。
[0043]本发明的方法和组合物是基于惊奇的发现,枣提取物,白芍提取物,远志提取物和西番莲提取物的独特组合,在下面有更详细的论述,通过减少睡眠中的觉醒次数和增加睡眠的持续时间,协同起作用来缩短入睡需要的时间和提高睡眠质量。本发明的优点包含自然的,植物来源的成分,这些成分没有成瘾性,并且不连续使用也不会引起断瘾。
[0044]一种用于本发明组合物的提取物,枣,来源于枣树的叶子,它起源于中国但是现在在美国东南部和加利福尼亚都很常见。另一种可能用于本发明的枣提取物来源于枣的种子。枣是Jujuba植物属的一员。此属的其他成员包括Semen zizphi spinosuiae,Zizphi spinosuiae Hu,Zizyphus jujube Mill var.spinosa Hu;Zizyphus jujube Mill var.spinasa Bunge;Zizyphus jujube spinosa(Bunge)Hu;Rhamnus jujube;Rhamnus zizyphus;Zizyphus mauritiana;Zizyphus spinosa;Zizyphus vulgaris var.Sponosa;Zizyphus jujube;Zizyphus lotos;Zizyphus saiva;Zizyphus vulgaris;Zizyphus zizyphus.美国专利申请公开号2002/009506。
[0045]枣提取物可能包含蔗糖,粘液,苹果酸,酒石酸,皂苷,黄酮类,和其他成分。枣提取物已知有恢复疲乏,预防刺激神经而使精神稳定,缓解药物作用,美国专利申请公开号2004/0185118。参见美国专利申请公开号2002/0188025。因此,枣被用于提高大脑功能,增加机敏性,加强记忆力和减少疲倦的组合物中,美国专利申请公开号2002/0009506。它也是环氧酶-2抑制剂的有机来源,因此可以被用来调节炎症或治疗炎症相关的疾病,美国专利申请公开号2002/0136784。根据本发明,枣提取物可能也可以用于减少睡眠中觉醒的频率,诱导睡眠,缩短入睡所需要的时间和增加睡眠的持续时间。
[0046]白芍苷是用于本发明组合物的另一成分。芍药苷可以,例如,从白芍根中提取。白芍苷是存在于芍药根中的特有的苷类,它可以缩短入睡所需要的时间,减少睡眠中觉醒的频率,和增加睡眠的持续时间。在一个实施例中,芍药苷可以从下面任何一种中提取:Paeonia albiflora Pall.(P.Lactiflora Pall.)的根,P.Suffruticosa Andr.(P.moutan Sims)的根,或P.Delavayi Franch的根。芍药根提取物可能包含碳水化合物,原花色素,类黄铜,β-谷甾醇,苷类,苯羧酸,鞣酸,多糖,和挥发油,美国专利申请公开号2003/0232102。白芍苷和白芍提取物在动物研究中都显示出可以增强智力的功能。Ohta H,Ni JW,Matsumoto K等,“Paeony and its major constituent,paeoniflorin,improve radial mazeperformance impaired by scopolamine in rats.”Pharmacol Biochem.Behav.1993.45:719-23。
[0047]虽然白芍根提取物,可以镇静,缓解痛苦,和抗—炎症,已经被用作治疗关节炎(参见美国专利申请公开号2003/0232102和美国专利申请公开号2003/0224073),并且虽然已知白芍根提取物与其他中草药联合使用来治疗焦虑引起的失眠,但是使用芍药苷,白芍根中存在的特有化合物,可以与GABA受体结合并且因此可以缩短入睡所需要的时间,减少睡眠过程中觉醒的次数,或增加睡眠的持续时间是未知的。甚至,白芍根中还没有鉴别出可以诱导和改善睡眠或与GABA受体结合的特定成分。
[0048]在中药中,白芍根典型的是以水煎煮给药。煎煮液浓缩成茶。代表性地,特定药草一天的剂量,例如白芍根,或草药组合物一天的剂量,例如白芍根,枣的种子,远志,和西番莲,都合并在一个茶袋中。袋中包含药草或药草组合物,在水中煮大约30-60分钟,并且将得到的煎煮液一天服用几次。在此方法中,中药中的白芍根的典型剂量是大约6-15g/天。
[0049]远志提取物或远志,基于它缩短入睡所需要的时间,减少睡眠过程中觉醒的次数,和增加睡眠的持续时间的能力,也可以被用在本发明的组合物中。远志在中国和朝鲜传统上被用作镇静剂,抗炎剂,和抗菌剂。已知它也可以促进精神的稳定性。另外,已经表明远志可以预防N-甲基-D-门冬氨酸盐超过浓度范围0.05至5μg/ml诱导的体外神经元细胞的损伤和死亡。Lee HJ,BanJY,Koh SB,Seong NS,Song KS,Bae KW,和Seong YH,“Polygalae radixextract protects cultured rat granule cells against damage induced by NMDA,”Am.J.Chin.Med.2004,32(4):599-610。
[0050]西番莲提取物,已知有促进睡眠的作用,也可以被用在本发明的组合物中。西番莲提取物包含黄酮类,甾醇,牛磺胆酸,挥发油,和微量生物碱,包括哈尔明碱,哈而满,哈尔酚,哈梅灵,哈梅洛尔,和西番莲苷。西番莲提取物已知有抗—焦虑作用和对减少不安宁和神经过敏有作用,美国专利公开号2004/0185014。甚至,当与Rhodiola crenulata结合使用时,西番莲促进睡眠的作用会增强,美国专利公开号2002/0127285。
[0051]除去受任何特别理论的限制,相信白芍根提取物包含芍药苷的功能,至少是一部分,通过与CNS中的GABA受体结合。与GABA受体的结合是给CNS发出放松的信号。参见Mohier,H.,等.,2001.“GABA-receptorsubtypes:a new pharmacology.″Curr.Opin.in Pharmacology.1:22-25。当然,很多治疗失眠,焦虑,不眠症,抑郁症和精神分裂症的药物,通过与递质—门控通道结合发挥他们在化学突触的作用和许多功能。例如,巴比妥酸盐和镇定剂,如地西泮和利眠宁,都可以与GABA受体结合,通过允许低浓度的神经递质打开CL通道而增强GABA的抑制活性,从而抑制神经元的发出。同样相信枣和远志提取物,可以用于本发明的组合物和方法中,功能,至少一部分,也是通过与CNS中的GABA受体结合。
[0052]值得注意地,本发明的组合物中使用的提取物,只有西番莲提取物已知作用于GABA受体。特别是,西番莲提取物的麦芽糖醇和γ-吡喃酮衍生物已知可以激活GABA受体。Dhawan K,Kumar S,Sharma A.“Anti-anxietystudies on extracts of passiflora incarnate linneaus.”J.Ethnopharmacol 200178:165-70。然而,正如被下面实施例论述证明的,白芍根提取物,特别是,芍药苷,枣种子和/或叶子提取物,和远志提取物是通过这样的结合与GABA受体结合和发挥放松和诱导睡眠作用。
[0053]本发明的组合物
[0054]因此,在一个具体实施方案中,本发明的组合物包含大约10mg-1000mg的芍药苷成分和可接受的载体。在另一个实施例中,本发明可能包含大约10mg-520mg,300mg-1000mg,400mg-850mg或500mg-850mg的芍药苷成分,和可接受的载体,其中芍药苷通过与GABA受体结合对治疗失眠或不眠症是有效的。
[0055]在另一个具体实施方案中,本发明的组合物包含下列量的下列活性成分:
10mg-520mg的芍药苷成分和下列的一种或多种:
300mg-1000mg的枣提取物或它的任意衍生物,或100mg-800mg的西番莲提取物或它的任意衍生物,其中组合物对治疗失眠或不眠症是有效的。
[0056]在进一步的具体实施方案中,本发明组合物包含至少一种芍药苷,或枣提取物或它的任意衍生物的一种,其中组合物与GABA受体强烈结合。
[0057]在另一个具体实施方案中,本发明组合物包含下列量的下列活性成分:
100mg-800mg的西番莲提取物或它的任意衍生物和下列的一种或多种:
10mg-520mg的芍药苷或它的任意衍生物,或300mg-1000mg的枣提取物或它的任意衍生物,其中组合物与GABA受体强烈结合。
[0058]在进一步的具体实施方案中,本发明治疗失眠或不眠症的方法包含给个体服用包含下列重量的下列活性成分的组合物:
10mg-520mg的的芍药苷或它的任意衍生物或下列中的一种或多种:
300mg-1000mg的枣提取物或它的任意衍生物,
300mg-2000mg的远志提取物或它的任意衍生物,或
100mg-800mg的西番莲提取物或它的任意衍生物。
[0059]在另一个具体实施方案中,本发明治疗失眠或不眠症的方法包含给个体服用能够与GABA受体强烈结合的组合物,其中此组合物包含下列量的下列活性成分:
10mg-520mg的芍药苷或它的任意衍生物和下列中的一种或多种:
350mg-1000mg的枣提取物或它的任意衍生物,或100mg-800mg的西番莲提取物或它的任意衍生物。
[0060]本发明组合物中使用的提取物可以从任意的可利用的商业来源中获得。例如,枣提取物在商业上来自Plum Flower Brand Corp.,白芍提取物在商业上来自Organic Herb,Inc.,远志提取物商业上来自Botanlcum,和西番莲商业上来自Hammer Pharma.。
[0061]或者,本发明组合物中使用的提取物可以从任意已知的提取方法中获得:例如,枣提取物可以通过用有机溶剂提取枣的叶子,果实,树皮,根或种子等制得。制备本发明中使用的枣提取物所应用的有机溶剂的例子包括己烷,乙酸乙酯,乙醇和水—乙醇。
[0062]在另一个实施例中,溶剂连续分馏可以用来制得枣、白芍、远志或西番莲的提取物。例如,使用这种方法,枣的叶子,果实,树皮,根,种子等依次用己烷、乙酸乙酯、乙醇和水—乙醇提取。在连续提取的每步后得到的提取物(馏分)将包含与用于提取它们的溶剂相类似的呈现极性递增次序的化学物质。馏分蒸发掉溶剂干燥,得到枣提取物。本领域技术人员知道很多其他溶剂可以在溶剂连续分馏提取本发明使用的任意提取物中使用。
[0063]水—乙醇提取方法也可以用来得到本发明组合物中使用的提取物。通常,它被认为是一种对目标原料的块—总计提取,例如块—总计提取枣树叶子。在此过程中得到的提取物将包含存在于提取原料中的广泛种类的植物化学成分,包括脂溶性的和水溶性的。然后收集提取物,蒸发掉溶剂,得到本发明组合物中使用的提取物。
[0064]乙醇提取也可以被用在本发明中。此方法也使用植物原料得到目标提取物,但是乙醇,不是水—乙醇,是溶剂。此提取方法产生的提取物包括脂溶性的和/或亲脂性的化合物,不包括水溶性化合物。
[0065]用来得到本发明组合物中使用的提取物所应用的提取方法的另一个实施例是超临界液态二氧化碳提取法(SFE)。在此提取过程中,包含目标提取物的植物原料不接触任何有机溶剂。确切地,提取溶剂是二氧化碳,用或不用改性剂,超临界条件(>31.3℃和>73.8巴)。本领域技术人员知道温度和压力条件可以改变以获得提取物的最好产量。此方法产生的提取物是脂溶性和/或亲脂性的化合物,与上面描述的总己烷和乙酸乙酯提取方法相类似。
[0066]本领域技术人员知道很多其他的方法,本领域公知的和在各种专利和出版物中描述的方法都可以用来得到本发明使用的提取物。例如,下面文献描述的提取方法,通过参考文献合并在这里:Wang等,“Extraction andChromarography-Mass Spectromic Analysis of the Active Principles from SelectedChinese Herbs and Other Medicinal Plants.”2003.Am.J.Chin.Med.31(6):927-44;Murga等,“Extraction of natural complex phenols and tannins from grape seeds byusing supercritical mixtures of carbon dioxide and alcohol.”J.Agic Food Chem.2000Aug:48(8):3408-12;Hong等,“Microwave-assisted extracton of phenoliccompounds from grape seed.″Nat Prod Lett.2001;15(3):197-204;Ashraf-Khorassanl等,“Sequential fractionation of grape seeds into oils,polyphenols,andprocyanidins via a single system employing CO2-based fluids.”J.Agric Food Chem.,2004 May5;52(9):2440-4。
[0067]本发明的组合物还可以包含各种已知的和惯用的辅助剂,只要它们对组合物促进睡眠的作用不产生不利的作用。例如本发明的组合物可以进一步包含一种或多种添加剂或其他本领域熟知的可选择的成分,它们包括但不限于填充剂(例如,固体,半—固体,液体,等);载体;稀释剂;增稠剂;胶凝剂;维生素;类维生素A,和维生素A(例如,维生素B3,维生素A等);色素;芳香剂;抗—氧化剂和自由基捕获剂;有机羟酸;防腐剂;抗菌剂;氨基酸例如脯氨酸,吡咯烷酮羧酸,它的衍生物和盐,糖类异构物,泛酰醇,碱缓冲剂例如三乙醇胺或氢氧化钠;蜡,例如蜂蜡,地蜡,石蜡;植物提取物,例如芦荟,矢车菊,金缕梅或黄瓜和它们的混合物。其他适当的添加剂和/或附加剂在美国专利申请No.6,184,247中有描述,它的整体内容被这里的参考文献合并在一起。
[0068]本发明的组合物可以包括另外的非活性成分,包括,但是不局限于表面活性剂,助溶剂,和赋形剂。特殊的表面活性剂根据配方和配方中计划生产的全部成分可以被应用。有用的表面活性剂包括聚乙氧基化(“PEG”)脂肪酸,PEG-脂肪酸二酯,PEG-脂肪酸单酯和二酯混合物,聚乙二醇甘油脂肪酸酯,醇—油酯交换反应产物,聚甘油化脂肪酸,丙二醇脂肪酸酯,丙二醇酯—甘油酯的混合物,单和二甘油酯,甾醇和甾醇衍生物,聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯,聚乙二醇烷基醚,聚糖酯,聚乙二醇烷基苯酚,聚氧乙烯—聚氧丙烯嵌段共聚物,脱水山梨醇脂肪酸酯,低级醇脂肪酸酯,离子型表面活性剂,和它们的混合物。
[0069]本发明的组合物也可以包括助溶剂例如乙醇和多元醇化合物,聚乙二醇酯,酰胺,酯,其他合适的助溶剂,和它们的混合物。组合物也可以包括赋形剂或添加剂例如增甜剂、矫味剂、着色剂、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力剂、增香剂、遮光剂、悬浮剂、粘合剂和它们的混合物。
[0070]服用方法
[0071]本发明的组合物可以在可接受的载体中配置并且可以被制备,包装和标签,用于治疗,预防,或控制失眠,不眠症或相关症状。
[0072]如果本发明的组合物是水溶性的,它会在缓冲剂中被配制,例如磷酸盐缓冲剂,或其他的生理相容性溶液。作为选择的,如果本发明的组合物在含水溶剂中有较差的溶解性,它会在非离子表面活性剂中配制例如吐温或聚乙二醇。因此,本发明的组合物和它们的可接受的载体可以被配制成口服使用的丸剂,片剂,粉剂,棒形,食品,饮料,锭剂等形式。本发明的组合物也可以不经肠道给药或经吸入或喷入给药(口或鼻)。
[0073]本发明的组合物以液体形式可以口服给药,例如溶液,糖浆,饮料,或悬浮液。另外,本发明的组合物也可以被制成干燥的或粉末形式的产品,使用前用水或其他合适的溶媒溶解。液体的制备可以与药学上可接受的载体通过惯用的方法来制备例如悬浮剂(如,山梨糖醇糖浆,纤维素衍生物或氢化脂肪酸);乳化剂(如,卵磷酯或阿拉伯胶);无水赋形剂(如杏仁油,油酯或分馏的植物油);和防腐剂(如,甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或山梨酸)。
[0074]当以饮料形式给药,本发明的组合物可以是基于水的,基于奶的,基于茶的,基于果汁的,或它们的混合物。
[0075]本发明的组合物也可以与药学上可接受的赋形剂用惯用方法制备的固体形式口服给药,赋形剂例如粘合剂(如预胶凝化玉米淀粉,聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填充剂(如,乳糖,微晶纤维素或磷酸氢钙盐);润滑剂(如,硬脂酸镁,滑石或二氧化硅);崩解剂(如,马铃薯淀粉或羟乙酸淀粉钠);或润湿剂(如,十二烷基硫酸钠)。固体可以用本领域熟知的方法包衣。在一个优选的具体实施方案中,此药物组合物以胶囊或粉剂形式溶解于液体中口服给药。口服给药以适宜的配制方法制备可以使活性成分控制释放。
[0076]本发明口服给药形式的组合物可以进一步包含增稠剂,包括黄原脂,羧甲基纤维素,羧乙基纤维素,羟丙基纤维素,甲基纤维素,微晶纤维素,淀粉,糊精,发酵乳清,豆腐,麦芽糖糊精,多元醇,,包括糖醇(如,山梨糖醇和甘露醇),糖类(如,乳糖),丙二醇藻酸盐,吉兰糖胶,瓜尔,果胶,黄薯胶,阿拉伯胶,槐树豆胶,阿拉伯树胶,凝胶,和这些增稠剂的混合物。这些典型的增稠剂都包含在本发明的配制方中大约0.1%,取决于有关的特定增稠剂和期待的增稠作用。
[0077]本发明口服给药形式的组合物可以,并且典型地包含有效量的一种或多种增甜剂,包括糖类增甜剂和自然的和/或人造的无/低卡路里的增甜剂。在本发明的配制中使用的增甜剂的量是变化的,但是典型地取决于使用的增甜剂种类和期望的甜味程度。
[0078]除了以前描述的配方外,此组合物可以配制成持续和/或定时释放的形式。组合物必须维持在最小治疗剂量以上才会有效。一般的定时和/或控制释放分散系统包括,但是不局限于,淀粉,渗透泵,或凝胶微胶囊。
[0079]此组合物,如果需要,可以置于包含本发明组合物的一个或多个单位剂量的包装或分配器中。例如此包装可以包含金属或塑料薄片,如发泡包装。包装或分配器应与给药规则相一致。
[0080]其他有用的剂量形式本领域技术人员可以通过熟知的方法和技术来制备并且在制备片剂,胶囊或液体剂量形式时可以包括使用另外的成分。剂量,给药频率,将根据年龄,体重,服用或患者个体的条件和反应,和应用中本发明的特殊的组合物而改变。
[0081]前面的详细描述是用作说明而不是限制。本发明由下列试验研究和实施例进一步说明,应该是解释而不是限制。所有本发明中引用的参考文献,专利和公开的申请的内容据此被这里的参考文献合并在一起。
实施例
[0082]实施例1:缬草提取物与GABA受体强烈结合的能力
[0083]缬草,一种产生抗焦虑和镇静作用的医用药草,已知可与GABA受体结合并且因此可以加强麻醉剂和其他作用于GABA受体的药物的镇静作用。参见Yuan,Chun-Su等,2004.“The Gamma-Aminobutryic Acidergic Effectsof Valerian and Valerenic Acid on Rat Brainstem Neuronal Activity.”Anesth.Analg.98:353-8。
[0084]本领域普通技术人员知道有很多方法可以测定物质与GABA受体结合的能力。这种方法的一个例子在下面有阐述并且在Yuan,Chun-Su等,2004.“The Gamma-Aminobutryic Acidergic Effects of Valerian and Valerenic Acid on RatBrainstem Neuronal Activity.”Anesth.AnaIg.98:353-8中有描述,它的全部内容被这里的参考文献合并在一起。Yuan等确认缬草的抗焦虑和镇静作用是由于缬草与GABA受体结合。
[0085]特别是,在354页,Yuan等解释Sprague-Dawley 1至3天的新生小鼠用氟烷深度麻醉。然后,进行颅骨切开术,并且前脑在脑桥尾侧边缘被切除。脑干尾部和颈脊髓在Krebs循环溶液中被分离,溶液包含(mM)NaCL 128.0,KCL 3.0,NaH2PO4O.5,CaCL21.5,MgSO41.0,NaHCO321,甘露醇1.0,葡萄糖30.0,和HEPES10.0。连接食道的胃,迷走神经将它与脑干连接,保留,并且其他所有的内脏都去除。在记录室中把处理后的小鼠的背部皮肤钉在Sylgard树脂层上(Dow Coming)。用Krebs溶液在23℃±1℃时淹没处理后的小鼠。浴液中连续充入95%氧气和5%CO2的混合气体并且调节pH 7.35-7.45。
[0086]用装满3M NaCL,电阻为10-20Ω的玻璃微电极在NTS中细胞外记录(单元放电记录)单张力单元放电。每个处理后的小鼠记录1至5个神经细胞。通过刺激记录单元和膈下的迷走神经进行碰撞测试以确定顺行传导的输入,从而确保只有传入系统中的次级—或—高级NTS神经细胞在试验中被应用。为达到组织学识别,玻璃微电极在0.5M醋酸钠溶液中用2%滂胺天蓝充满。在每个单元记录后,用与微电极连接的阴极提供5μA的电流,以5秒开始和10秒结束的循环持续大约5分钟。
[0087]为独立评价脑干GABA对NTS神经细胞的作用,在处理后的小鼠胸部作一个分隔。琼脂封闭形成脑干隔室的一个记录浴腔。测试物质,特别是缬草提取物,只应用于脑干隔室,并且评价它们对NTS神经细胞活性的作用。在每个被观测后,测试物质从隔室中冲走。预处理时(对照)观察的NTS神经细胞反应与治疗后(冲走)的相比较以确认脑干神经细胞活性在冲走后恢复到对照水平。
[0088]在每个试验中,NTS单元放电被高—放大的交流电—耦合放大器增强(Axoprobe-1A;Axon instruments,Burlingame,CA),显示在日立网络体系结构数字存储示波镜中(Model VC-6525;Hitachi Denshi,Ltd.,Japan),并且记录在Vetter PCM磁带记录器中(Model 200;AR Vetter Co.,Rebersburg,PA)。
[0089]缬草提取物得自Lichtwe Pharma AG(Berlin,Germany)。厂商以0.3%缬草酸作为提取物的标准(包含缬草酸和乙酰和羟基缬草酸)。缬草酸(>98%)得自ChromaDex,Inc.(Santa Ana,CA)。
[0090]根据动作电位放电速度和测试物质浓度—相关作用分析来自NTS单元活性的数据。在给定的持续时间内动作电位的量在预处理,治疗,和处理后的条件下被测量(通常每个循环是50秒)。对照数据(预处理)标准为100%并且根据对照活性的百分比表示在处理中和处理后的NTS神经细胞活性。用3mg/ml的缬草提取物诱导的抑制作用是29.6%±5.1%。
[0091]本实验也对缬草提取物的IC50值作了测量,它是在5.0nM达到置换50%无线电标记的配体([3H]-GABA)的缬草提取物的浓度。本实验中测量的缬草提取物的IC50值是240+18.7μg/ml。
[0092]本领域技术人员知道方法Yuan等可以用来测试与GABA受体结合的其他提取物的活性如野生枣,白芍,远志,和/或西番莲,或它的任意衍生物。
[0093]实施例2:白芍根的提取
[0094]天然的白芍根,没有预处理或赋形剂,研磨成粉末并且用含水5%的甲醇在大约80-84℃回流白芍粉末3小时。
[0095]提取溶液用旋转蒸发仪浓缩。提取残渣溶解于少量的甲醇中制备成大约5mg/ml浓度的白芍根提取物。此溶液用于实施例3中描述的薄层层析分析中。
[0096]实施例3:白芍根提取物的薄层层析分析
[0097]薄层层析(TLC)板有20×20cm和1000微米的规格,涂覆预制的紫外等级254硅胶层(catalogue#08002)得自Analtech,Inc.(Newark,DE)。TLC板涂覆包含甲醇∶氯仿∶乙酸乙酯(v∶v∶v)比率为1∶2∶1的流动相。
[0098]TLC板涂覆上面描述的实施例2中的溶液并且干燥。TLC板上的不同环带可以在紫外254nm处目测检验出并且收集刮下的TLC板。用TLC重复分离直到得到纯净的部分(>92%芍药苷)。个体部分随后用HPLC分析。
[0099]实施例4:白芍根提取物与GABA受体强烈结合的能力。
[00100]GABA受体激动剂结合试验用来测试白芍根中的六个不同提取物的生物活性。这些GABA-A激动剂试验由NovaScreen Biosciences Corporation(Hanoveer,Mayland)进行并且在Falch E.等,1986.“Comparativestereostructure-activlty studies on GABA-A and GABA-B receptor sites and GABAuptake using rat brain membrane preparations.”J Neurochem.47(3):898-903和Enna S.J 等,1977.“Streospecificity and structure-activity requirements of GABAreceptor binding in rat brain.”Brain Res.124(1):185-190中有描述,他们全部被这里的参考文献合并在一起。
[00101]特别是,GABA-A激动剂结合试验使用牛的小脑膈膜作为GABA-A受体的来源。GABA-A,用氚(3H)无线电标记,被用作参照物和阳性对照。没有标记的GABA-A在高浓度10μM时被用作建立标准曲线。
[00102]牛的小脑膈膜曝露在[3H]-GABA和目标测试物质的提取物中。在这个例证中,牛的小脑膈膜曝露在:浓度为0.01,0.03,0.1,0.3,1,3,和10μg/ml的白芍根中的六个不同提取物中。GABA-A激动剂试验测量无线电标记的GABA-A与存在于牛的小脑膈膜中的GABA-A受体结合的量。
[00103]GABA-A激动剂结合试验的结果列在附图19-24中并且在下表I中以IC50μg/ml来描述。这些结果表明测试样品的浓度是在5.0nM达到置换50%无线电标记的配体([3H]-GABA)。这些结果证明白芍根提取物是通过与GABA受体结合发挥抗焦虑和镇静作用。
表I:GABA受体激动剂结合试验的结果—测试物质=白芍提取物分离的样品
样品号 | IC50μg/ml |
0(不含芍药苷) | >10 |
1(不含芍药苷) | 0.907 |
2(不含芍药苷) | 1.290 |
3(不含芍药苷) | 1.120 |
>90%芍药苷 | 0.373 |
>90%芍药苷 | 0.265 |
[00104]分析结果表明含有芍药苷的成分有明显的结合活性(IC50<0.4μg/ml)。当转化为摩尔浓度,芍药苷的IC50大约是625nM,此值非常接近试验中GABA的KD(370nM)。
[00105]实施例5:枣提取物,白芍提取物,远志提取物,西番莲提取物和缬草提取物与GABA受体强烈结合的能力。
[00106]用GABA受体激动剂结合试验测试白芍提取物,枣提取物,远志提取物,西番莲提取物,缬草提取物和它们的衍生物的生物活性。这些GABA受体激动剂结合试验由NovaScreen Biosciences Corporation(Hanover,Maryland)进行并且在Falch E.等,1986.“Comparative stereostructure-activlty studies onGABA-A and GABA-B receptor sites and GABA uptake using rat brain membranepreparations.”J Neurochem.47(3):898-903和Enna S.J等,1977.“Streospecificityand structure-activity requirements ofGABA receptor binding in rat brain.”Brain Res.124(1):185-190中有描述,他们全部被这里的参考文献合并在一起。
[00107]特别是,GABA-A激动剂结合试验使用牛的小脑膈膜作为GABA-A受体的来源。GABA-A,
用氚(3H)无线电标记,被用作参照物和阳性对照。牛的小脑膈膜曝露在[3H]-GABA和目标测试物的提取物中。在这个例证中,牛的小脑膈膜曝露在:浓度为0.01,0.03,0.1,0.3,1,3,和10μg/ml的野生枣或它的任意衍生物;白芍或它的任意衍生物;远志或它的任意衍生物;或西番莲或它的任意衍生物;或缬草提取物或它的任意衍生物中。GABA-A激动剂试验测量无线电标记的GABA-A与存在于牛的小脑膈膜中的GABA-A受体结合的量。
[00108]GABA-A激动剂结合试验的结果列在附图1-7中并且在下表II中以IC50单位μg/ml来描述。这些结果表明测试样品的浓度是在5.0nM达到置换50%无线电标记的配体([3H]-GABA)。这些结果证明白芍根,野生枣和西番莲提取物都与缬草提取物有类似的IC50值,如上面所讨论的,已知是通过与GABA受体结合发挥抗焦虑和镇静作用。
表II:GABA受体激动剂结合试验的结果
样品种类 | IC50单位μg/ml |
白芍2% | 3.45 |
白芍4% | 1.46 |
枣果实6∶1 | 8.24 |
野生枣提取物2% | 1.35 |
远志 | 9.31 |
西番莲 | 1.07 |
样品种类 | IC50单位μg/ml |
缬草提取物 | 0.75 |
[00109]GABA-A激动剂结合试验的进一步结果,包括每个提取物的抑制%(%I)和特异性结合%(%SB),也列在附图1-7中并且报告在下面的表III中。
表III:GABA受体激动剂结合试验的抑制和特异性结合结果
样品 | 0.01μg/ml(1.0E-2) | 0.03μg/ml(3.0E-2) | 0.1μg/ml(1.0E-1) | 0.3μg/ml(3.0E-1) | 1μg/ml(1.0E-0) | 3μg/ml(3.0E-0) | 10μg/ml(1.0E-1) | |||||||
%I | %SB | %I | %SB | %I | %SB | %I | %SB | %I | %SB | %I | %SB | %I | %SB | |
白芍2% | .73 | 99.27 | 5.35 | 94.65 | 3.25 | 96.75 | 8.06 | 91.94 | 22.34 | 77.66 | 44.57 | 55.43 | 75.71 | 24.29 |
白芍4% | 0.88 | 99.12 | -7.0 | 107.0 | 12.96 | 87.04 | 26.99 | 73.01 | 35.30 | 64.70 | 49.22 | 50.78 | 88.06 | 11.94 |
果实6:1 | 0.0 | 100.0 | 7.13 | 92.87 | 4.87 | 95.13 | 5.88 | 94.12 | 2.82 | 97.18 | 26.86 | 73.14 | 54.76 | 45.24 |
野生枣2% | 5.22 | 94.78 | 3.30 | 96.70 | 3.73 | 96.27 | 12.62 | 87.38 | 39.72 | 60.28 | 74.03 | 25.97 | 100.25 | -0.25 |
远志 | 1.71 | 98.29 | 00.00 | 100.00 | -10.47 | 110.47 | 7.91 | 92.19 | -2.46 | 102.46 | 19.66 | 80.34 | 52.27 | 47.73 |
西番莲 | -12.09 | 112.09 | -9.99 | 109.99 | -15.57 | 115.57 | 11.11 | 88.89 | 60.37 | 39.63 | 77.04 | 22.98 | 96.25 | 3.75 |
衍生物 | -3.22 | 103.22 | 1.78 | 98.22 | 9.81 | 90.19 | 23.29 | 76.71 | 57.47 | 42.53 | 87.08 | 12.92 | 102.05 | -2.05 |
[00110]实施例6:本发明的各种配方与GABA受体强烈结合的能力。
[00111]上面实施例5中描述的GABA受体激动剂结合试验重复应用于表IV中描述的配方。这些试验的结果列在附图8-18中并且报告在在下面的表IV中。这些结果,以IC50单位μg/ml描述,表明测试样品的浓度是在5.0nM达到置换50%无线电标记的配体([3H]-GABA)。表IV报告的结果表明配方1,2,6,8,9和10与缬草提取物(0.75)有类似的IC50值,如上面所讨论的,已知是通过与GABA受体结合发挥抗焦虑和镇静作用。
表IV:GABA受体激动剂结合试验的结果
样品种类 | IC50单位μg/ml |
配方1(434mg白芍,200mg西番莲) | 0.74 |
配方2(375mg白芍,134mg西番莲) | 1.19 |
配方3(650mg白芍,200mg西番莲) | 5.3 |
配方4(400mg白芍,200mg西番莲) | 4.04 |
配方5(525mg白芍,200mg西番莲) | 3.89 |
配方6(250mg白芍,500mg野生枣) | 1.84 |
配方7(650mg白芍,200mg枣) | 2.41 |
配方8(700mg枣,134mg西番莲) | 1.67 |
配方9(500mg枣,134mg西番莲) | 0.89 |
配方10(375mg白芍,500mg枣,134mg西番莲) | 1.92 |
配方11(650mg白芍,200mg枣,200mg西番莲) | 3.61 |
[00112]GABA-A激动剂结合试验的进一步结果,包括每个提取物的抑制%(%I)和特异性结合%(%SB),也列在附图8-18中并且报告在下面的表V中。
表V:GABA受体激动剂结合试验的抑制和特异性结合结果
样品 | 1.0E-2 | 3.0E-2 | 1.0E-1 | 3.0E-1 | 1.0E-0 | 3.0E-0 | 1.0E-1 | |||||||
%I | %SB | %I | %SB | %I | %SB | %I | %SB | %I | %SB | %I | %SB | %I | %SB | |
配方1 | 5.58 | 94.42 | 10.04 | 89.96 | 4.17 | 95.83 | 19.78 | 80.22 | 41.38 | 58.62 | 69.71 | 30.29 | 91.21 | 8.79 |
配方2 | -5.15 | 105.15 | -1.15 | 101.15 | 7.64 | 92.36 | 21.24 | 78.76 | 44.92 | 55.08 | 67.75 | 32.25 | 92.50 | 7.50 |
配方3 | n/a | n/a | n/a | n/a | 0.31 | 99.69 | -2.72 | 102.72 | 15.27 | 84.73 | 40.62 | 59.38 | 63.16 | 36.84 |
配方4 | n/a | n/a | n/a | n/a | 6.44 | 93.58 | 0.56 | 99.44 | 15.49 | 84.51 | 31.90 | 68.10 | 80.01 | 19.99 |
配方5 | n/a | n/a | n/a | n/a | 7.05 | 92.95 | 14.98 | 85.02 | 16.89 | 83.11 | 33.07 | 66.93 | 78.16 | 21.84 |
配方6 | 6.45 | 93.56 | 1.64 | 98.36 | 3.79 | 96.21 | 16.07 | 83.93 | 39.28 | 60.72 | 66.62 | 34.38 | 89.55 | 10.45 |
配方7 | n/a | n/a | n/a | n/a | -7.14 | 107.1 | -5.24 | 105.24 | 31.16 | 68.84 | 51.00 | 49.00 | 82.06 | 17.94 |
配方8 | 7.02 | 92.98 | 2.83 | 97.17 | 3.02 | 96.98 | 12.25 | 87.76 | 30.45 | 69.55 | 55.72 | 44.28 | 81.48 | 18.52 |
配方9 | 4.85 | 95.15 | 6.99 | 93.01 | 4.25 | 95.75 | 15.60 | 84.40 | 33.61 | 66.39 | 49.33 | 50.67 | 82.63 | 17.37 |
配方10 | -2.69 | 102.69 | -0.07 | 100.07 | 7.76 | 92.24 | 7.93 | 92.07 | 26.46 | 73.64 | 51.74 | 48.26 | 82.60 | 17.40 |
配方11 | n/a | n/a | n/a | n/a | -5.22 | 105.2 | -4.69 | 104.69 | 18.74 | 81.26 | 48.58 | 51.42 | 73.30 | 26.30 |
Claims (11)
1.一种与GABA受体结合的组合物,所述组合物包含芍药苷和可接受的载体。
2.权利要求1的组合物,其中组合物对治疗失眠症或不眠症是有效的。
3.权利要求2的组合物,其中芍药苷包含至少5%的白芍提取物。
4.权利要求2的组合物,所述组合物还包含下列中的一种或多种:枣树叶子提取物或它的任意衍生物;枣树种子提取物或它的任意衍生物;远志提取物或它的任意衍生物;和西番莲提取物或它的任意衍生物。
5.权利要求4的组合物,其中含有芍药苷的白芍提取物的量范围是大约10mg-1000mg;并且如果包含,其中枣树叶子提取物或它的任意衍生物的量范围是大约300mg-1000mg;枣树种子提取物或它的任意衍生物的量范围是大约300mg-1000mg;远志提取物或它的任意衍生物的量范围是大约300mg-2000mg;和西番莲提取物或它的任意衍生物的量范围是大约100mg-800mg。
6.权利要求4的组合物,其中芍药苷的量范围是大约10mg-520mg。
7.权利要求4的组合物,其中组合物的形式是丸剂、片剂、粉剂、食品、饮料或锭剂。
8.权利要求4的组合物,所述组合物还包含维生素A、C、E、B6和B12,或它们的衍生物。
9.组合物在治疗哺乳动物失眠症或不眠症中的用途,组合物包含大约10mg-1000mg芍药苷和下列中的一种或多种:大约300mg-1000mg枣树叶子提取物;大约300mg-1000mg枣树种子提取物;大约300mg-2000mg远志提取物;和大约100mg-800mg西番莲提取物,其中芍药苷与GABA受体结合。
10.根据权利要求9的用途,其中组合物以丸剂,片剂,粉剂,食品,饮料或锭剂形式口服给药。
11.根据权利要求10的用途,其中饮料是基于水的、基于奶的、基于茶的、基于果汁的或其组合。
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