CN101076326A - 在痤疮维持治疗中使用阿达帕林的方法 - Google Patents

在痤疮维持治疗中使用阿达帕林的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101076326A
CN101076326A CNA2005800427010A CN200580042701A CN101076326A CN 101076326 A CN101076326 A CN 101076326A CN A2005800427010 A CNA2005800427010 A CN A2005800427010A CN 200580042701 A CN200580042701 A CN 200580042701A CN 101076326 A CN101076326 A CN 101076326A
Authority
CN
China
Prior art keywords
adapalene
patient
compositions
treatment
day
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800427010A
Other languages
English (en)
Inventor
S·阿桑诺德
P·索托
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Galderma Research and Development SNC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Research and Development SNC filed Critical Galderma Research and Development SNC
Publication of CN101076326A publication Critical patent/CN101076326A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供使用阿达帕林对寻常痤疮进行维持治疗以预防痤疮复发或减轻痤疮复发的严重性的方法。

Description

在痤疮维持治疗中使用阿达帕林的方法
                    发明背景
1.发明领域
本发明涉及作为维持治疗的治疗寻常痤疮(acne vulgaris)的方法，涉及预防痤疮复发或减轻痤疮复发的严重性。
2.相关技术的描述
寻常痤疮为非常普通、经常复发的疾病，其牵涉到多种病原学因素，包括皮肤角化过度、伴皮脂溢的皮脂腺增生、痤疮丙酸杆菌(P.acnes)增生和炎症。(参见，例如，Thiboutot D.J.Invest Dermatol.2004；123：1-12；Pawin H等.Eur J Dermatol.2004；14(1)：4-12；和Leyden JJ，J Am Acad Dermatol.2003；49(3 suppl)：S200-S210)。
痤疮的治疗可能是复杂的，经常需要积极的联合疗法和长期治疗策略。(参见，例如，Thiboutot D.Arch Family Med 2000；9：179-187；Gollnick H等，J Am Acad Dermatol.2003；49(1 suppl)：S1-S37)。近期的临床研究，调查了在严重的痤疮患者中伴随使用口服多西环素和阿达帕林(adapalene)的功效和安全性，显示阿达帕林-多西环素联合优于抗生素的单一疗法，证实了之前阿达帕林-抗生素联合用药的研究结果。(参见Thiboutot D.等，0.1％阿达帕林凝胶和多西环素用于严重寻常痤疮的联合治疗：多中心、研究者单盲、随机、对照研究。Submitted；Wolf JE Jr等，J Am Acad Dermatol.2003；49(3 suppl)：S211-S217；Cunliffe WJ等，J Am Acad Dermatol.2003；49(3 suppl)：S218-S226)。对于许多痤疮患者，如在停止成功的治疗方案后痤疮损害已经恢复显现出来的患者而言，维持治疗是必需的。(参见Gollnick H等，J Am Acad Dermatol.2003；49(1 suppl)：S1-S37；Thielitz A等，Br JDermatol.2001；145：19-27)。尽管有多种药物用于治疗急性痤疮，但是对于预防效应，几乎没有严格的对照研究提供证据。
有效的维持治疗应该通过针对粉刺产生(comedogenesis)的早期阶段和成熟痤疮损害的先兆，微小粉刺(microcomedo)预防痤疮复发。(参见Gollnick H等，J Am Acad Dermatol.2003；49(1 suppl)：S1-S37；WoIfJE.SKINmed.2004；3：23-26)。当前，最有效的治疗粉刺的药物是口服的异维A酸和局部用的视黄醛衍生物(retinoids)。(参见Cunliffe WJ，等，Br J Dermatol.2000；142：1084-1091)。口服的异维A酸对于长期疗法是不合实际的选择，因为其具有潜在的毒性和致畸性。局部用抗-痤疮药物诸如视黄醛衍生物，可与提高的皮肤刺激性相关，因此对于可能的维持治疗的耐受性必须作出仔细考虑。皮肤的副作用可降低治疗依从性的可能，特别是当治疗无症状的病情时尤其如此。(参见Koo J，SKINmed.2003；2：229-33；和Haider A等，JAMA.2004；292：726-735)。
近期公布的指南推荐局部用视黄醛衍生物与或不与过氧苯甲酰一起维持以下的初期的与抗菌剂的联合治疗。(参见Gollnick H等，JAm Acad Dermatol.2003；49(1 suppl)：S1-S37)。当用作单一疗法时，已证明阿达帕林比其它局部用视黄醛衍生物具有良好的耐受性特征。(参见Dosik JS等，与0.05％和0.1％他佐罗汀(tazarotene)乳膏剂比较，0.1％阿达帕林乳膏剂和凝胶剂的累积的潜在刺激性。Cutis.印刷中；Dosik JS等，与0.04％维A酸微球(micro)和0.1％维A酸微球比较，0.1％阿达帕林乳膏剂和凝胶剂的累积的潜在刺激性。Cutis.印刷中；Greenspan A等，Cutis.2003；72：76-81；Haider A等，JAMA.2004；292：726-735；Dunlap FE等，Br J Dermatol.1998；139：17-22；Caron D等，J Am Acad Dermatol.1997；36；S110-S112；Egan N等，Cutis.2001；68(suppl 4)：20-24；Brand B等，J Am Acad Dermatol.2003 Sep；49(3Suppl)：S227-S232；Caron D等，J Am Acad Dermatol.1997；36：S113-S115)。
据称，除了功效外，阿达帕林满足维持治疗的三个重要的需求，即为使改变的小囊角质化模式正常化和使新的痤疮损害形成降至最低；更加有利的皮肤的刺激性特性和方便使用。
令人惊讶地是，已证明作为维持治疗的阿达帕林有效预防痤疮复发或减轻痤疮复发的严重性，特别是在寻常痤疮相关的临床病症已经缓解的患者中尤其如此。事实上，本领域技术人员无法预知用阿达帕林作为维持治疗的持续治疗将延缓痤疮损害的自然复发，并且在4个月之后可获得持续的益处；特别是在其中寻常痤疮相关的临床病症经缓解的患者中尤其如此。
                    发明简述
本发明提供长期治疗寻常痤疮以预防痤疮复发或控制痤疮复发的有效方法。本发明涉及寻常痤疮的维持治疗。就维持治疗而言，发明人的意思是指：持续的治疗，长期治疗，预防性治疗。维持治疗的目的是减少再发，降低再发的严重程度，减轻痤疮突发的严重性。
一般地，本发明提供用于在患者中预防寻常痤疮的方法，所述方法包括首先给予阿达帕林和抗菌剂(诸如抗生素)至少12周；然后给予减少痤疮的成分的阿达帕林而不给抗菌剂，诸如抗生素。
此前，寻常痤疮也可经过本领域已经知晓的任何方法减轻。本发明提供在寻常痤疮相关的临床病症已经缓解的患者中预防寻常痤疮复发的方法。该方法包括在患者的皮肤上应用含有效治疗量的阿达帕林而不含抗菌剂(诸如抗生素)的局部用组合物。
在本发明的上下文中，术语寻常痤疮也包括普通痤疮、黑头粉刺、多形性痤疮、节结囊肿性痤疮、聚会性痤疮、继发性痤疮诸如阳光晒的、药物相关的或职业性痤疮。
更具体地，本发明提供维持治疗的方法，所述方法包括在有需要的患者皮肤上定期施用有效治疗量的水凝胶剂、乳膏剂或洗剂形式的皮肤科用组合物(dermatologicai composition)，所述组合物含有效治疗量的阿达帕林，但不给予所述患者抗菌剂，诸如抗生素。
本发明还提供治疗已经通过任何途径治疗痤疮的患者的方法，所述方法包括在受累皮肤部位定期施用有效治疗量的水凝胶剂、乳膏剂或洗剂形式的皮肤科用组合物，所述组合物含有效治疗量的阿达帕林，但不给予所述患者抗菌剂，诸如抗生素。
可每天给予所述皮肤科用组合物，特别是，可每天或每隔一天使用。所述皮肤科用组合物优选使用至少16周。
所述皮肤科用制剂可含0.001-2％重量的阿达帕林，优选，0.1％重量或0.3％重量的阿达帕林。
已知阿达帕林是6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧苯基]-2-萘甲酸并且制备阿达帕林的方法已见于文献(参见EP0199636)。
在具体的实施方案中，本发明提供预防寻常痤疮或治疗罹患寻常痤疮的患者的方法，所述方法包括首先口服给予患者有效量的抗菌剂诸如抗生素，以及在患者的受累皮肤部位定期局部使用有效治疗量的第一种皮肤科用组合物至少12周，该组合物含有效治疗量的阿达帕林；然后，在受累皮肤部位，定期施用有效治疗量的为水凝胶剂、洗剂或乳膏剂组合物形式的第二种皮肤科用组合物，该组合物含有效治疗量的阿达帕林，但不给予患者抗生素。
优选地，每天口服给予抗生素，并且每天施用第一种制剂一段时期。再有，优选第一种制剂使用至少12周。可与阿达帕林联合使用的抗菌剂可为诸如多西环素、克林霉素、琥乙红霉素、四环素、米诺环素、甲氧苄氨嘧啶(trimethroprim)、复方新诺明(cotrimoxasole)、石灰环化素(limecycline)或过氧苯甲酰的抗生素。
含阿达帕林而不含抗生素的第二种制剂，优选每天或每隔一天使用。再有，优选第二种制剂使用至少16周。优选第二种制剂含0.001-2％重量的阿达帕林，更优选含0.1％重量或0.3％重量的阿达帕林。
本发明还提供在其中寻常痤疮相关的临床病症已经缓解的患者中预防寻常痤疮复发的方法，所述方法包括在所述患者的皮肤上使用含有效治疗量的阿达帕林的局部用组合物，但不给予抗菌剂。
可每天或每隔一天使用局部用组合物。优选地，局部用组合物使用至少16周。
再有，优选局部用组合物含0.001-2％重量的阿达帕林，优选0.1％重量或0.3％重量的阿达帕林。
本发明的另一个实施方案是，阿达帕林在制备用于治疗或预防寻常痤疮的复发和/或再发(relapse)和/或再现(resurgence)的皮肤科用组合物中的应用。应该理解，所述组合物不含任何抗菌剂或在给药时不给予抗菌剂。
在备选的实施方案中，在包括口服给予抗菌剂和局部给予阿达帕林的治疗后，立即使用所述组合物。可每天或每隔一天使用皮肤科用组合物。优选地，所述组合物使用至少16周。
优选地，皮肤科用组合物为0.1％阿达帕林凝胶(GaldermaLaboratories，LP，Ft.Worth，TX)，其含有在媒介物中的0.1％(1mg)的阿达帕林，所述媒介物由卡波姆940、依地酸二钠、对羟基苯甲酸甲脂、泊咯沙姆182、丙二醇、纯净水和氢氧化钠；或具有下列组分的水性凝胶剂：
阿达帕林                                  3mg
卡波姆940(BF Goodrich Carbapol 980)       11mg
依地酸二钠                                1mg
对羟基苯甲酸甲脂                          2mg
泊咯沙姆124                               2mg
丙二醇                                    40mg
氢氧化钠：达到pH 5.0+/-0.3所需的量
纯净水                                    q.s.1g
组合物也可为含有下列组分的乳膏剂：
阿达帕林                                   3mg
卡波姆940(BF Goodrich Carbopol 974)        4.5mg
依地酸二钠                                 1mg
PEG 20甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯             35mg
甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯                   35mg
丙三醇                                     30mg
对羟基苯甲酸甲脂                           2mg
环甲硅油                                   130mg
全氢化角鲨烯                               60mg
苯氧基乙醇                                 5mg
对羟基苯甲酸丙酯                           1mg
氢氧化钠：达到pH 6.5+/-0.3所需的量
纯净水                                     q.s.1g
或含有下列组分的洗剂：
阿达帕林                                   3mg
PEG 400                                    700mg
乙醇                                       q.s.1g
当然，依据预期的比例并且选择将要加至那些组合物中的任选化合物，本领域技术人员将注意合适的阿达帕林的量，如此则固有地附属于本发明的有利特性不会受到或基本不会受到不利的影响。
为本发明特征的新颖性的多种特性由本公开所附的并且形成其一部分的权利要求书中的特殊性指明。为了更好地理解本发明、其操作优点和由其应用所达到的特别的目的，将必须参考图示以及举例说明的和描述了本发明优选实施方案的描述性内容。
                    图的简述
在图中：
图1是此前接受了阿达帕林-多西环素联合疗法和之后接受了或者阿达帕林或者媒介物每天一次计16周的患者处置示意性流程图。
图2是使用0.1％阿达帕林凝胶的患者与使用凝胶媒介物的患者在16周期末总的、炎性和非炎性损害计数的维持率的比较图示概要。
图3是使用0.1％阿达帕林凝胶的患者与使用凝胶媒介物的患者在第4、8、12、16周和期末的中度损害计数的比较图示概要。图3(a)显示总损害数，图3(b)显示炎性损害数，和图3(c)显示非炎性损害数。
图4显示患者对治疗的耐受性。多个数据显示阿达帕林相对于凝胶媒介物对在第4、8、12、16周的皮肤耐受变量的平均评分以及研究中最差评分的作用：(a)红斑，(b)脱屑(scaling)，(c)干燥和(d)刺痛感/烧灼感。依据下列级别记分，评估皮肤耐受性变量：无＝0，轻度＝1，中度＝2和严重＝3。图中包含每一基线后(postbaseline)随访的平均评分和最差评分(在基线后期间记录到的患者的最差观察资料)。
图5概括了患者对于有关治疗的反应的调查。
                优选实施方案的详述
本发明通过开始用阿达帕林-多西环素联合疗法，接着使用0.1％阿达帕林凝胶提供寻常痤疮的维持治疗。下面详细的研究资料清楚地证明，持续使用0.1％阿达帕林凝胶作为痤疮的维持治疗的临床好处。
总数为253名患者，之前接受了阿达帕林-多西环素联合疗法，之后接受了或者阿达帕林或者媒介物每天一次计16周。有效性和安全性标准包括维持率(之前研究中维持至少50％的改善)、损害数、皮肤耐受性和不良事件。与媒介物比较，阿达帕林维持治疗导致显著较高的维持率(对于总损害：75％对54％；P＜.001)和显著较低的损害数(总的[P＝.005]，炎性[P＝.01]和非炎性[P＝.02])。在此研究中，阿达帕林是安全的和良好耐受的。
实施例I
研究设计和研究对象
于2003年11月13日至2004年5月25日，在美国的34个中心，对作为维持治疗的0.1％阿达帕林凝胶(Galderma Laboratories，LP，Ft.Worth，TX)的有效性和安全性，与凝胶媒介物进行比较，进行随机、多中心、媒介物-对照的、研究者单盲的、平行分组的研究。该研究为取得成功设置了高的门槛。男性和女性痤疮患者，12-30岁，在之前12-周的研究中(Thiboutot D等，0.1％阿达帕林凝胶和多西环素用于严重寻常痤疮的联合治疗：多中心、研究者单盲、随机、对照研究。AAD Feb.2005)，用或者阿达帕林加多西环素或者多西环素加凝胶媒介物治疗后显示基于基线的至少中度改善(评分≤3，遵循从0[清除]到6[最差]的评分范围)的患者被纳入到研究中。将这些患者再随机持续地以1∶1的比率，在晚上每天一次接受或者0.1％阿达帕林凝胶或者阿达帕林凝胶媒介物另外16周。采用交互语音响应系统(interactive voice responsive system)，按在先前研究中所接受的治疗安排将患者分组。对于涉及到的研究的临床管理人员，保证他们不知道随机表格内容。通过将局部用药物包装在同样的试管中和要求不是研究者/评估者的第三方分发药物的方法，以确保盲法(blinding)的完整性。
排除标准禁止患有痤疮需要异维A酸疗法的或其它需要干扰治疗的皮肤病患者加入。排除妊娠、哺乳或计划怀孕的妇女，面部毛发将会干扰评估的男人。每天提供给患者Cetaphil面部保湿剂SPF 15(Galderma Laboratories，LP.，Ft Worth，TX)，以便在需要时使用以使皮肤干燥或刺激性症状减轻。
在基线和在第4、8、12和16周时对该研究进行评价。以之前12-周联合研究的末次随访作为用于16-周维持研究的基线随访。
有效性和安全性变量
主要的(primary)有效性变量为第16周时的失败率，其定义为不能维持由之前12-周的联合疗法研究(例如，在联合研究中丢失40个损害后纳入维持阶段的患者，如果在维持研究结束时损害数增加多于20个损害的，被认为失败)的50％的总损害数改善的患者百分率。本文将得自该评估的数据用图表示为维持率，即简单地为100％减去失败率。次要的(secondary)有效性变量包括损害数(总的、炎性和非炎性的)、炎性和非-炎性损害的失败率，以及该疾病的整体严重程度和整体改善。在末次随访时，经由5-个问题的问卷调查(5-questionsurvey)评估患者的满意度。
通过评价面部局部的耐受性和不良事件评估安全性和耐受性。每次随访时，研究者根据0(无)到3(严重)的评分范围，对红斑、脱屑、干燥和刺痛感/烧灼感进行定量评分。记录在每次基线随访后的平均分数和最差分数(对于在基线期后期间的患者，记录到的最差的观察资料)。每次随访时，也评价不良事件。
统计学分析
按照事先制定的分析计划，对所有数据进行分析。相信每组样本规模为113个患者是必需的，以检测具有统计学显著意义上的处理组间的失败率的差异，检测是基于采用α＝0.5和有效率(可信度(power))为90％的双尾(2-tailed)检验；假设2个处理组间的有效性差异为15％；和中途退出率为10％。
分析了三组研究人群。安全性人群定义为所有随机的和至少治疗一次的患者。意向治疗(intent-to-treat)(ITT)人群包括所有被配发研究用药物的随机患者。符合方案(per protocol，PP)人群包括所有没有任何主要方案偏离(major protocol deviations)的随机患者。
本研究的目的是，用阿达帕林凝胶的维持治疗显示比凝胶媒介物较高的有效性。在第16周对ITT人群和PP人群的数据，进行有效性分析。采用先前进行的最后一次观察结果(Last observation carriedforward(LOCF))的方法，解决ITT人群分析(损害数)的数据缺失问题。另外，所有在第16周数据缺失的患者对于失败率分析(最差病例)而言被认为是失败的。在基线用方差分析(ANOVA)模型对年龄与治疗、中心和其作为因素的相互关系进行检验。通过使用Cochran-Mantel-Haenzsel(CMH)检验，对照“分析中心”和对于ITT和PP两组人群之前的治疗，分析所有其它变量。所以检验为双侧的(2-sided)并使用0.05水平表明显著性。不对多重性(multiplicity)进行调整。
结果
患者处置和基线特征
总共253个患者纳入本研究中，并且再-随机分配接受或者0.1％阿达帕林凝胶(126者患者)或者凝胶媒介物(127者患者；图1)。两个处理组间的患者处置相似。符合方案的人群由总共215个患者(85％)组成并且219个患者(87％)完成了研究。与阿达帕林组(11.1％)相比，媒介物组中止率较高(15.8％)。在两组中最常见的中止理由是患者要求退出(对于阿达帕林和媒介物组分别为6.4％和7.9％)。
ITT人群的基线患者特征在表1中概述。可比较2个处理组间的人口统计学特征和基线皮肤病评分。
有效性评价
终点时(第16周，ITT人群，最差病例)的总的、炎性和非炎性损害数维持率示于图2中。这些率反映维持此前联合研究的至少50％改善的患者的百分率；缺失的数据以失败处理。与用媒介物治疗相比，用0.1％阿达帕林凝胶持续治疗导致在总的(75％对54％；P＜.001)、炎性(74％对57％；P＝.003)和非炎性(71％对55％；P＝.007)损害数上具有显著较高的维持率(图2)。
与用媒介物治疗相比，对于接受用0.1％阿达帕林凝胶维持治疗的患者，在研究终点时(第16周，ITT，LOCF；图3)观察到显著较低的总的(P＝.005)、炎性(P＝.01)和非炎性(P＝.02)损害数。在研究过程中，媒介物组的损害数逐渐从基线值升高，而阿达帕林组的损害数保持稳定或下降。早在第4周开始，阿达帕林和媒介物组的总损害数在数字上的差异明显，到第16周观察到具有统计学显著意义的差异(P＝.001；图3)。类似的趋势也见于炎性(第16周，P＝.004)和非炎性(第16周，P＝.009)损害数。
通过对全面的(full-scale)整体严重程度分析进行评估，在2个处理组间观察到对阿达帕林组有利的在严重程度评分的分布的显著差异(P＝.005)，与用媒介物治疗相比，阿达帕林组更多的患者“清除”或“几乎清除”(27％对16％)。
在PP人群分析中也观察到类似的有效性结果。
安全性评价
红斑、脱屑、干燥和刺痛感/烧灼感的严重程度评分用图示概述于图4中。如所期望的，研究治疗的两组局部皮肤的耐受性都很好。所有研究随访的红斑、脱屑、干燥和刺痛感/烧灼感的平均耐受性评分小于1(轻度)。本研究过程中的任何时候的这些耐受性参数的最差评分也都小于1(轻度)。两组中大多数患者体验到轻度刺激性或没有体验到刺激性。
两个处理组中体验不良事件的患者数量相似，据报告阿达帕林和媒介物组分别为25％和23％。在研究过程中，阿达帕林组患者发生与治疗相关的不良事件3起(2.4％)而媒介物组患者为1起(0.8％)。最常见的与治疗相关的不良事件为瘙痒(2个患者，可能相关)。1个患者体验到严重的不良事件(有抑郁症病史的患者的自杀企图)，相信此不良事件与研究治疗不相关。没有导致研究中断的不良事件，并且所有与治疗相关的不良事件在严重程度上都是轻度的。
患者调查
来自5个问题的问卷调查结果以图5说明。两个处理组中的大多数患者并不为副作用所烦扰(90％阿达帕林，90％媒介物，P＝.94)。与媒介物组的患者相比，阿达帕林组的更多患者在研究后自我感觉更好，然而此差异未达统计学的显著性(66％对73％；P＝.41)。阿达帕林组的更多患者比媒介物组的患者对治疗有效性(75％对58％；P＝.003)和对整个维持治疗(76％对65％；P＝.01)显著地“非常满意”或“满意”。类似地，当患者被问及他们如何看待由联合疗法开始的整个治疗方案时，与接受媒介物的患者相比，有显著意义的大百分比的接受阿达帕林维持治疗的患者“非常满意”或“满意”(84％对73％；P＝.02)。
讨论
谈及痤疮的慢性性质，对于抑制亚临床微小黑头粉刺的发展和预防该疾病复发的疗法，维持治疗被认为是必要的(Gollnick H等，J AmAcad Dermatol.2003；49(1 suppl)：S1-S37.Wolf JE，SKINmed.2004；3：23-26)。几乎没有评价维持治疗临床利益的严格对照的研究，可用于基于证据决策的指导对此病进行长期治疗。已在努力增强本发明人对当前维持治疗效能的理解，在之前12-周阿达帕林-多西环素联合疗法研究中已显示使其严重痤疮至少中度改善的患者中，此16-周研究对作为维持治疗的0.1％阿达帕林凝胶进行了评价。本研究的设计通过使用平行对照组、LOCF/最差病例统计学方法和在之前的12-周研究后再随机抽取患者的方法，为获得成功设置了高门槛。
总之，本研究的结果证明持续使用阿达帕林作为痤疮的维持治疗具有显著临床益处，并且强调治疗依从性对于长期维持治疗成功的重要性。与凝胶媒介物相比，对于所有的包括总的(P＝.005)、炎性(P＝.01)和非炎性损害数(P＝.02)以及维持率(总损害：P＜.001)的有效性评估，阿达帕林提供了显著优越的结果。类似地，对于整体严重程度评估(P＝.005)和改善的整体评估(P＝.01)，观察到阿达帕林的显著优势。有趣的是，虽然数字上的差异早在第4周就已经看到，但阿达帕林和媒介物间的统计学上的显著差异在4个月时被首次观察到。此观察资料可反映黑头粉刺的自然生命周期，在经过没有治疗的几个月逐渐再生回到可见的痤疮。另外，使用此前研究的局部用视黄醛衍生物和抗生素的联合疗法，在中断将延缓痤疮损害的自然复发的治疗后(Thielitz A等，Br J Dermatol.2001；145：19-27.Thiboutot D，等，0.1％阿达帕林凝胶和多西环素用于严重寻常痤疮的联合治疗：多中心、研究者单盲、随机、对照研究)，可提供持久的效应。阿达帕林和媒介物组之间损害数差异拉开的趋势，提示在4个月后可获得持续的利益；无论如何，将需要更加长时期的额外研究，以证实本观察。
如从先前研究中所期望的，阿达帕林是安全和耐受良好的。仅3个(2.4％)接受阿达帕林的患者体验到与治疗相关的不良事件，并且对于每个局部皮肤耐受性变量的平均最差评分，大多数阿达帕林患者为无或轻度。另外，来自患者满意度问卷调查的结果支持医师的评估，因为患者指出副作用并不烦扰他们，并且整体来说，他们对于阿达帕林维持治疗具有显著比较高的满意度(P＝01)。
这是评价局部用视黄醛衍生物作为痤疮维持治疗的首次严格的对照研究。尽管没有证明其它的局部用视黄醛衍生物维持研究的文献可用于比较，其结果与阿达帕林的已知消除粉刺(comedolytic)的特性以及已经得到证实的安全性特性一致(Haider A等，JAMA.2004；292：726-735.Cunliffe WJ等，Br J Dermatol.1998；139：48-56.WaughJ等，Drugs.2004；64：1465-1478)。除了有效性之外，阿达帕林还达成维持治疗的3项重要的需求(Wolf JE SKINmed 2004；3：23-26)。首先，局部用视黄醛衍生物针对粉刺产生、使改变的小囊角质化模式正常化和使新的痤疮损害形成降至最低(Gollnick H等，J Am AcadDermatol.2003；49(1 suppl)：S1-S37)。阿达帕林的亲脂性使得其直接渗透至的微小粉刺的形成部位，富含脂肪毛囊腺皮脂腺单位(Shroot B等，J Am Acad Dermatol.1997；36(2 suppl)：S96-S103.Allec J等，J AmAcad Dermatol.1997；36(2 suppl)：S119-S125)。其次，阿达帕林被认为是耐受最好的局部用视黄醛衍生物，(Haider A等，JAMA.2004；292：726-735)始终如一地证明它比包括所有他佐罗汀(tazarotene)的其它局部用视黄醛衍生物具有更有利的皮肤刺激性特性(Dosik JS等，与0.05％和0.1％他佐罗汀乳膏剂比较，0.1％阿达帕林乳膏剂和凝胶剂的累积潜在刺激性。Cutis.印刷中。Greenspan A等，Cutis.2003；72：76-81以及维A酸制剂。Dosik JS等，与0.04％维A酸微球和0.1％维A酸微球比较，0.1％阿达帕林乳膏剂和凝胶剂的累积潜在刺激性。Cutts.印刷中。Greenspan A，等，Cutis.2003；72：76-81.Dunlap FE等，Br J Dermatol.1998；139：17-22.Caron D等，J Am Acad Dermatol.1997；36：S110-S112.Egan N等，Cutis.2001；68(suppl 4)：20-24)。耐受性对于成功的维持治疗而言是重要特征，因为对于皮肤刺激性的低潜在性改善了治疗依从的可能性(Koo J.SKINmed.2003；2：229-33)。最后，便利性对于确保患者对治疗的依从也是关键的。阿达帕林凝胶可在洗浴后立即使用，每天一次，因此能够易于成为患者日常生活的一部分(Dunlap FE，等，Br J Dermatol.1998；139(suppl 52)：23-25)。
综合来看，本维持研究和前述的12-周阿达帕林-多西环素联合疗法研究的累积结果，支持推荐最近公布的对于痤疮的一致指导意见(Gollnick H，等，痤疮的治疗.J Am Acad Dermatol.2003；49(1 suppl)：S1-S37)。该报告陈述对于中度至重度痤疮有效策略是，在治疗的开始即采用局部用视黄醛衍生物和抗生素(口服或局部)两者的联合疗法，直至出现合理的清除(clearing)。然后，应该停止抗生素疗法以降低发展为抗性的可能性，并且继续使用局部用视黄醛衍生物以预防复发。此2个研究对于此为期总共7个月的应用推荐(practicerecommendation)提供有益的例证。
概要地说，本研究清楚地证明在与抗菌剂联合治疗后，用0.1％阿达帕林凝胶作为维持疗法持续治疗的临床益处。因此，阿达帕林也应该用于该病的长期治疗以确保消除痤疮损害。
因此，当显示和描述以及指出作为应用于其优选实施方案的本发明的新的基本特点时，应该理解，所说明装置的形式上和细节上的以及在其操作中的不同省略和替代以及变化，可由本领域技术人员在不背离本发明的精神下作出。例如，明显打算将以实质上同样的途径进行实质上相同的功能，以达到同样结果的那些原理和/或方法步骤的所有组合包括在本发明范围内。此外，应该承认，作为设计选择的通用方式，与本发明任何公开形式或实施方案有关的所示和/或描述的结构和/或原理和/或方法步骤，可以任何其它的公开或描述或建议的形式或实施方案进行整合。因此，本文意欲仅受本文所附权利要求的范围指定的限制。

Claims (28)

1.一种应用于有需要的患者的维持治疗的方法，所述方法包括在皮肤上定期施用有效治疗量的水凝胶剂、乳膏剂或洗剂形式的皮肤科用组合物，所述组合物包含有效治疗量的阿达帕林，但不给予所述患者抗菌剂。
2.一种治疗已经通过任何途径治疗痤疮的患者的方法，所述方法包括在受累皮肤部位定期施用有效治疗量的水凝胶剂、乳膏剂或洗剂形式的皮肤科用组合物，所述组合物包含有效治疗量的阿达帕林，但不给予所述患者抗菌剂。
3.权利要求1或2的方法，其中所述组合物每天给予。
4.权利要求1或2的方法，其中所述组合物每隔一天使用。
5.权利要求1或2的方法，其中所述组合物使用至少16周。
6.权利要求1或2的方法，其中所述组合物含0.001-2％重量的阿达帕林。
7.权利要求1或2的方法，其中所述组合物含0.1％重量的阿达帕林。
8.权利要求1或2的方法，其中所述组合物含0.3％重量的阿达帕林。
9.一种治疗罹患寻常痤疮的患者的方法，所述方法包括首先口服给予患者有效量的抗菌剂和定期在患者受累皮肤部位局部使用有效治疗量的第一种皮肤科用组合物，该组合物含有效治疗量的阿达帕林；和
然后定期在受累皮肤部位使用有效治疗量的为水凝胶剂、乳膏剂或洗剂组合物形式的第二种皮肤科用组合物，其含有效治疗量的阿达帕林，但不给予所述患者抗菌剂。
10.权利要求9的方法，其中口服抗菌剂和局部用阿达帕林被每天给予。
11.权利要求9的方法，其中第一种制剂使用至少12周。
12.权利要求9的方法，其中所述抗菌剂选自多西环素、克林霉素、琥乙红霉素、四环素、米诺环素、甲氧苄氨嘧啶、复方新诺明、石灰环化素、过氧苯甲酰。
13.权利要求9的方法，其中第二种制剂每天或每隔一天使用。
14.权利要求9的方法，其中第二种制剂使用至少16周。
15.权利要求9的方法，其中第二种制剂含0.001-2％重量的阿达帕林。
16.权利要求9的方法，其中第二种制剂含0.1％重量的阿达帕林。
17.权利要求9的方法，其中第二种制剂含0.3％重量的阿达帕林。
18.一种在寻常痤疮相关的临床病症已经减轻的患者中预防寻常痤疮复发的方法，所述方法包括在所述患者的皮肤上使用包含有效治疗量的阿达帕林的局部用组合物，但不给予抗菌剂。
19.权利要求18的方法，其中所述局部用组合物每天使用。
20.权利要求18的方法，其中所述局部用组合物每隔一天使用。
21.权利要求18的方法，其中所述局部用组合物使用至少16周。
22.权利要求18的方法，其中所述局部用组合物含0.001-2％重量的阿达帕林。
23.权利要求18的方法，其中所述局部用组合物含0.1％重量的阿达帕林。
24.权利要求18的方法，其中所述局部用组合物含0.3％重量的阿达帕林。
25.阿达帕林在制备用于治疗或预防寻常痤疮的复发和/或再发和/或再现的皮肤科用组合物中的应用，所述组合物不含任何抗菌剂。
26.阿达帕林在制备依据权利要求25的皮肤科用组合物中的应用，所述组合物在包括口服给予抗菌剂和局部给予阿达帕林的治疗后立即使用。
27.阿达帕林在制备依据权利要求25的皮肤科用组合物中的应用，所述组合物使用16周。
28.阿达帕林在制备依据权利要求25的皮肤科用组合物中的应用，所述组合物每天或每隔一天使用。
CNA2005800427010A 2004-10-20 2005-10-20 在痤疮维持治疗中使用阿达帕林的方法 Pending CN101076326A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62056404P 2004-10-20 2004-10-20
US60/620,564 2004-10-20
US11/009,024 US20060128808A1 (en) 2004-10-20 2004-12-13 Method of using adapalene in acne maintenance therapy
US11/009,024 2004-12-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101076326A true CN101076326A (zh) 2007-11-21

Family

ID=35695580

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800427010A Pending CN101076326A (zh) 2004-10-20 2005-10-20 在痤疮维持治疗中使用阿达帕林的方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20060128808A1 (zh)
EP (1) EP1804783A1 (zh)
JP (1) JP2008517031A (zh)
KR (1) KR20070067198A (zh)
CN (1) CN101076326A (zh)
AU (1) AU2005298791B2 (zh)
BR (1) BRPI0516398A (zh)
CA (1) CA2583446A1 (zh)
MX (1) MX2007004586A (zh)
RU (1) RU2413509C2 (zh)
WO (1) WO2006045640A1 (zh)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7820186B2 (en) * 2001-12-21 2010-10-26 Galderma Research & Development Gel composition for once-daily treatment of common acne comprising a combination of benzoyl peroxide and adapalene and/or adapalene salt
WO2007015243A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Sol-Gel Technologies Ltd. Metal oxide coating of water insoluble ingredients
FR2894820B1 (fr) * 2005-12-15 2008-02-29 Galderma Res & Dev Compositions comprenant au moins un compose retinoide et au moins un compose anti-irritant et leurs utilisations
FR2903603B1 (fr) * 2006-07-13 2009-03-20 Galderma Res & Dev S N C Snc Combinaison d'adapalene et de peroxyde de benzole dans le traitement de l'acne
US8080537B2 (en) 2006-07-13 2011-12-20 Galderma Research & Development Combinations of adapalene and benzoyl peroxide for treating acne lesions
WO2008051461A2 (en) * 2006-10-20 2008-05-02 Skinvisible Pharmaceuticals, Inc. Acne treatment composition and methods for using
ITBS20060194A1 (it) * 2006-11-08 2008-05-09 Paoli Ambrosi Gianfranco De Composizione per un trattamento farmaceutico a base di trietil citrato e adapalene
FR2910320B1 (fr) * 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
JP2011510907A (ja) * 2007-01-30 2011-04-07 ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント 尋常性ざ瘡の長期間の処置のためのアダパレンおよび過酸化ベンゾイルの使用
ES2763829T3 (es) * 2007-02-01 2020-06-01 Sol Gel Tech Ltd Método para preparar partículas que comprenden un revestimiento de óxido de metal
FR2916966B1 (fr) * 2007-06-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Compositions comprenant au moins un compose retinoide, un compose anti-irritant et du peroxyde de benzoyle, et leurs utilisations
FR2916975B1 (fr) * 2007-06-11 2009-09-04 Galderma Res & Dev Compositions comprenant au moins un compose retinoide, un compose anti-irritant et du peroxyde de benzoyle, et leurs utilisations
US8853275B2 (en) * 2008-05-16 2014-10-07 Galderma Research & Development Concurrent therapy regime/regimen for the treatment of acne related diseases
EP2280733A1 (en) * 2008-05-21 2011-02-09 Galderma Research & Development Maintenance therapy regimen for treating acne
CN102573765A (zh) * 2009-01-05 2012-07-11 溶胶凝胶技术公司 含有涂覆的活性剂的局部组合物
US9687465B2 (en) 2012-11-27 2017-06-27 Sol-Gel Technologies Ltd. Compositions for the treatment of rosacea
RU2583559C2 (ru) * 2014-04-09 2016-05-10 государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России) Средство и способ местного лечения папуло-пустулезной формы розацеа

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA04008684A (es) * 2002-03-12 2004-12-06 Galderma Res & Dev Uso de adapaleno para tratamiento de trastornos dermatologicos.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008517031A (ja) 2008-05-22
CA2583446A1 (en) 2006-05-04
AU2005298791B2 (en) 2011-04-14
MX2007004586A (es) 2007-10-05
RU2413509C2 (ru) 2011-03-10
KR20070067198A (ko) 2007-06-27
US20060128808A1 (en) 2006-06-15
AU2005298791A1 (en) 2006-05-04
BRPI0516398A (pt) 2008-09-02
WO2006045640A1 (en) 2006-05-04
EP1804783A1 (en) 2007-07-11
RU2007118663A (ru) 2008-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101076326A (zh) 在痤疮维持治疗中使用阿达帕林的方法
Thiboutot et al. Adapalene-benzoyl peroxide, a fixed-dose combination for the treatment of acne vulgaris: results of a multicenter, randomized double-blind, controlled study
JP6644817B2 (ja) 局所用ダプソンおよびダプソン／アダパレン組成物、ならびにその使用方法
US20080161273A1 (en) Method of Using Adapalene in Acne Maintenance Therapy
MX2010012385A (es) Regimen de terapia para tratar enfermedades relacionadas al acne.
US20160143876A1 (en) Maintenance therapy regime/regimen for the treatment of acne
US20210128548A1 (en) External preparation comprising pyridonecarboxylic acid derivative
Makanjuola et al. Comparison of rubber band ligation with 3% polidocanol injection sclerotherapy for the treatment of internal haemorrhoids at a Nigerian tertiary hospital
Alirezai et al. Daily treatment with adapalene gel 0.1% maintains initial improvement of acne vulgaris previously treated with oral lymecycline
WO2011135090A1 (en) Method for treating scars with adapalene 0.3%
Sittart et al. Multicenter study for efficacy and safety evaluation of a fixeddose combination gel with adapalen 0.1% and benzoyl peroxide 2.5%(Epiduo® for the treatment of acne vulgaris in Brazilian population
LaForce et al. A randomized, double-blind, parallel-group, multicenter, placebo-controlled study of the safety and efficacy of extended-release guaifenesin/pseudoephedrine hydrochloride for symptom relief as an adjunctive therapy to antibiotic treatment of acute respiratory infections
CN101534837B (zh) 用于治疗结节性痤疮的阿奇霉素
Shetti et al. A randomized, open-label, comparative study of efficacy of low-dose continuous versus low-dose intermittent oral isotretinoin therapy in moderate-to-severe acne vulgaris
Shah et al. Peppermint oil to improve visualization in screening colonoscopy: A randomized controlled clinical trial
de Arruda et al. A prospective, randomized, open and comparative study to evaluate the safety and efficacy of blue light treatment versus a topical benzoyl peroxide 5% formulation in patients with acne grade II and III
Ting CUTIS Do Not Copy
Tolino et al. An open-label study comparing oral zinc to lymecycline in the treatment of acne vulgaris
Del Rosso Clinical significance of brand versus generic formulations: focus on oral minocycline
Al-Dhubaibi Treatment of Mild to Moderate Acne with Conventional versus Two Different Intermittent Doses and Continuous Low-dose of Isotretinoin: A Randomized, Comparative Study
Ruikchuchit et al. Role of vitamin D supplement adjunct to topical benzoyl peroxide in acne: a randomized double-blinded controlled study
Montero Acne scar: Initiation, development and classification
JP2015517559A (ja) 思春期前中程度の尋常性ざ瘡の治療
Paudel et al. Efficacy of tazarotene cream plus clindamycin gel vs tretinoin cream plus clindamycin gel in treatment of mild to moderate acne vulgaris: a randomised trial
Data CUTIS Do Not Copy

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20071121